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臨床試驗中不良事件的總結（2020-US-30MP-638）

Kelci Miclaus，SAS旗下JMP生命科學公司資深分析研發經理

在臨床試驗的安全評估中，報告、追蹤和分析患者不良事件至關重要。越來越多的製藥公司及其新藥申請的監管機構正在使用 JMP Clinical 來輔助進行這項評估。典型的生物統計分析程式設計團隊可能會為醫學監察員和審核員建立大量靜態表格、清單和圖表。當了解特定事件發生所帶來的醫學影響的醫生無法直接查閱不良事件總結時，就會造成效率低下。然而，即使是簡單的不良事件計數和頻率分佈，其創建也並非易事。本次演講將重點介紹 JMP Clinical 中用於計算不良事件計數、頻率、發生率、發生率和事件發生時間的關鍵報告。 JMP Clinical 的開箱即用報告功能使完全動態的不良事件分析變得輕鬆便捷，即使執行大量依賴 JMP 公式、資料篩選器、自訂腳本列切換器和虛擬連接表的複雜計算也是如此。

自動產生的成績單…

揚聲器	文字稿
凱爾西·J·米克勞斯	您好，歡迎來到JMP Discovery Online。今天我將討論不良事件總結和臨床試驗分析。
	我是 SAS 公司 JMP 生命科學部門高級分析組的高級經理，我們與研究中使用基因組和臨床數據的客戶密切合作。
	因此，在總結和詳細介紹如何使用 JMP 進行不良事件分析之前，我想先介紹我們團隊開發的 JMP Clinical 軟體。
	JMP Clinical 是 JMP 系列產品之一，目前包括五款官方產品以及插件，可擴展 JMP 的功能，真正讓您擁有任意數量的垂直應用或 JMP 擴充。
	我的開發團隊負責JMP Genomics和JMP Clinical的開發。 JMP Genomics和JMP Clinical分別是基於JMP客製化開發的垂直領域應用，分別用於基因組研究和臨床試驗研究。
	今天我將談談我們如何在 JMP Clinical 中創建評論和分析。
	進行臨床試驗安全性和早期療效分析的製藥公司。
	JMP Clinical 的最初目的以及這款產品的研發實際上源於其對 FDA 的協助，而 FDA 正是 JMP 的重度用戶。
	他們的CDER小組，即藥物評估與研究中心，其醫學審查人員通常使用JMP來輔助審查藥物申報資料。
	他們很喜歡這項工作，而且做得非常出色。不過，他們發現，某些重複性操作，尤其是在處理非常標準的臨床數據時，可能會相當痛苦。
	這裡舉個例子，就是所謂的偏移圖，它是用來實驗室測量的。
	其中，你需要將實驗室試驗平均值與基線值以及治療組進行比較。為了創建這個模型，至少需要八到十個步驟。
	在 JMP 介面中，打開數據，對數據進行標準化，將其細分為基線與試驗，分別對這些組進行統計，然後將其合併回去，然後按實驗室測試拆分數據，以便您可以為每個實驗室繪製這種類型的圖表。
	這還沒算上在 Graph Builder 中建立圖形所需的步驟數量。
	所以JMP顯然可以做到這一點，但我們真正想做的是解決他們在處理這類標準臨床數據時遇到的痛點。
	例如，只需單擊即可生成實驗室輪班圖。實際上，我們希望在我們的基礎設施中建立臨床審查，我們稱之為審查建構器。
	這些一鍵式標準化可重複審查功能，涵蓋臨床試驗研究中評估藥物安全性和有效性所需的許多非常常見的標準分析和視覺化。
	自從最初創建用於繪製換班圖的自訂應用程式以來，JMP Clinical 已經發展演變。
	成為全方位服務的臨床…臨床試驗分析軟體，涵蓋醫學監測和臨床數據科學、醫學寫作團隊、生物統計學和生物統計，以及與臨床試驗收集相關的研究數據的數據管理。
	這不僅適用於安全性和有效性，也適用於臨床資料收集過程中可能發現的操作完整性或操作異常情況。
	我們發現 JMP Clinical 的一些關鍵特性包括：
	對於那些使用 JMP 介面進行各種類型分析的使用者來說，尤其有用。
	例如虛擬連線之類的功能。所以我們有一個全局審查主題過濾器的概念，我會在不良事件演示中向你們展示。
	這樣就可以將臨床試驗受試者的人口統計資料或人口統計資料與收集到的所有臨床領域資料進行整合和關聯。
	這種架構是透過 JMP 介面中的虛擬連線和行狀態同步來實現的。
	它允許您在臨床試驗數據分析中可能進行的所有類型的分析中，真正實現即時互動審查，而無需或只需極少的數據處理。
	我們在軟體中新增的另一項新功能也利用了 JMP 資料過濾器的一些強大功能，以及
	建立 JMP 指示列的功能，是指在您互動式查看臨床試驗資料時，能夠執行以下操作：
	找出一些有趣的訊號，例如，本例中顯示的螢幕截圖代表的是臨床試驗期間發生嚴重不良事件的受試者，找到這些有趣的訊號。
	然後立即在 JMP Clinical 中創建一個指示標誌，該標誌儲存在研究的元資料中。
	這項功能也適用於您可能進行的所有其他類型的分析。因此，您可以說，我現在想查看發生嚴重不良事件的患者的實驗室結果與未發生嚴重不良事件的患者的實驗室結果，看看是否存在可能與不良事件嚴重程度相關的異常情況。
	我也會展示 JMP Cclinical 的另一個功能，以及圍繞不良事件分析的演示，那就是：
	我們已將 JMP Clinical API 整合到系統中。提供、創建和開發垂直應用最困難的事情之一就是實現它。
	具備開箱即用的單鍵報告功能的是…
	當你完成 90% 的工作時，客戶可能會說，哦，好吧，我真的很想調整一下，或者我真的很想這樣查看，或者我需要改變資料視圖的顯示方式。
	因此，我們開發團隊一直在努力的方向之一就是使用 JMP 腳本 JSL。
	為了將API整合到臨床審查流程中，以便控制臨床審查中使用的物件、顯示介面、儀表板、分析以及資料集。我將在不良事件分析中展示其中的一些內容。
	現在我們已經對 JMP Clinical 有了大致的了解，讓我們稍微回顧一下，深入探討不良事件和臨床試驗的實質內容。
	對此其實有兩種主要的思考方式。一種是臨床試驗的安全性審查方面，通常指的是可能發生的不良事件的數量和百分比。
	許多醫生、監測人員或審查人員經常使用這些數據來了解醫學異常情況，例如，當某種不良事件開始出現時。
	更常見的情況是，其中一種治療方法可能會產生醫療影響。
	此外還有統計訊號偵測，即透過統計方法評估異常高發不良事件的發生率。
	比較其中一個治療組和另一個治療組的情況。例如，這裡是一個傳統的靜態表格，您在許多類型的研究、提交資料或與臨床試驗不良事件分析相關的交流中都會看到它。
	基本上，它是一個包含計數和百分比的靜態表格；如果它更側重於統計學，你也會看到置信區間和p值等資訊。
	圍繞比值比、相對風險或比率差異等概念。
	另一種檢視方式是採用視覺化方式，而不是表格形式，例如訊號偵測，查看比值比或風險差。
	在這種情況下，可以使用圖表產生器來顯示某些不良事件發生率的統計分析結果，以及這些不良事件在不同治療組之間的差異。
	以上是兩個例子。事實上，根據我們所做的工作以及我們與客戶合作的經驗，他們如何看待和分析不良事件，
	JMP Clinical系統現在提供多種常見不良事件分析，從簡單的計數和百分比到發生率或事件次數。
	轉換為統計指標，例如風險差、相對風險、比值比，包括一些暴露調整後的事件發生時間分析。
	我們還可以透過擬合更複雜的模型類型，真正深入混合模型或貝葉斯模型中，以發現不良事件差異的某些訊號。
	此外，我們在審查醫學寫作敘述或病患檔案中的醫療資料時也會大量使用這些資料。
	現在我將直接進入 JMP Clinical，並圍繞許多常見的分析方法建立一個評論。
	所以你會注意到 JMP Clinical 的一個特點是它看起來並不完全像 JMP，但它確實是 JMP。
	這是一個綜合解決方案，其中包含大量自訂 JSL 腳本，用於建立我們自己的介面類型。例如，我們這裡的起始視窗會顯示研究、評論和設定。
	我已經寫好了一篇評論。
	這裡
	這裡使用的是我們提供的尼卡達平範例資料。這些數據隨產品一起提供，也可以在 JMP 範例庫中找到。
	這是一項真正的臨床試驗，研究對象為蜘蛛網膜下腔出血，約有900名患者參與。
	因此，我們這份報告的第一頁主要關注的是這些患者的人口統計特徵分佈情況，例如男性和女性患者的數量、種族組成等。
	他們被分配到哪個治療組，數據收集地點等等。所以這很常見，這是了解臨床試驗臨床數據的第一步。
	您會注意到這裡有一個報告導航器，它顯示了我們在此內建審查中可用的其他類型的分析。
	我將快速瀏覽這些標籤頁，向大家展示我們可以使用臨床試驗資料集查看不良事件的各種不同方法。
	目前，臨床試驗中收集資料的典型方式是一種稱為CDISC格式的國際標準。
	這通常意味著我們的資料集格式非常複雜。在這裡我們可以看到，每個受試者都有多筆記錄，分別指示了隨著時間推移可能發生的不同不良事件。
	這些數據將與人口統計數據配對，人口統計數據中，每個受試者對應一行，如本人口統計所示。因此，我們有大約900名患者，您將在第一份報告中看到，我們有大約5000到5500條關於不同不良事件的記錄。
	因此，這可能是許多評估不良事件訊號的醫學監察員和醫學審查員最常用的報告。
	這裡我們看到的基本上是一個儀表板，它將 Graph Builder 計數圖與一個配套表格結合在一起，因為他們習慣看到這類表格。
	JMP 的真正價值在於其互動性，以及與資料的動態鏈接，使您可以選擇資料中的任何位置，並在兩個位置同時查看。更強大的是，您還可以透過以下方式控制視圖：
	列切換器。
	現在我們可以從考察治療分佈切換到考察性別與種族差異。你會注意到，就種族而言，如果我們還記得的話，我們有相當多的…
	本研究中白色樣本佔比較大，因此以百分比或計數來看，這張圖不太好，所以我們可能會進行標準化處理，改為顯示百分比。
	我們也可以決定查看不良事件的總總數。
	將其用作列切換器的另一個好處是，可以對這些事件進行分類。例如，是否屬於嚴重不良事件？其嚴重程度如何？
	他們康復後的結果是否就是現在？是什麼原因造成的？這與研究藥物有關嗎？
	這些都是醫學審查人員經常提出的問題，目的是在不良事件的發生過程中發現有趣或異常的訊號。
	您可能已經注意到，在這個儀表板中，我使用了一個控制組作為列切換器，它實際上同時控制我的圖表和表格。因此，當我切換到嚴重程度時，這個表格也會隨之切換。
	這是透過大量專門針對我們需求的自訂 JSL 腳本實現的，但是
	我告訴你一個秘密，在 16 版本中，列切換器的開發者將允許我們擁有這種靈活性，這樣你就可以將多個平台物件連接到同一個列切換器中，從而驅動複雜的分析。
	雖然看起來很簡單，但我稍後會再談到這個發生率圖。這裡是另一個例子，它實際上考察的是總體發生率，其中某些不良事件可能在同一受試者身上多次發生。
	我稍後會再討論這些，但在此之前，我會先快速瀏覽一下其餘的分析和評論，然後再來探討簡單圖表生成器和表格分佈報告的一些複雜之處。
	接下來，我們將進行一項關於不良事件篩檢的審查。在此，我們將不再只關注事件數量、頻率或發生率，而是進一步深入分析。
	將其納入更嚴謹的統計框架，以檢驗不同治療組中某些不良事件發生率的差異。
	這裡我們用火山圖來表示這一點。我們可以看到，與安慰劑組相比，接受尼卡地平治療的治療組患者發生靜脈炎、低血壓和等滲尿的頻率要高得多。
	因此，我們實際上可以選擇這些事件，並深入分析不良事件的一個非常常見的視圖，這也是我們單元格圖中的相對風險。
	很多時候，只專注在那些可能具有臨床或統計學意義的有趣訊號，反而更容易閱讀。
	臨床試驗有時耗時很長。有時只需要幾週，就像這項研究一樣，但有時卻要持續數年。
	因此，有時思考試驗過程中不良事件的差異會很有趣。我們也具備這種能力。
	事件篩檢報告可以將研究日分成若干部分，以便查看不良事件的發生如何隨時間變化。
	一個很好的證明方法是用火山爆發圖來展示這些訊號在研究過程中是如何變化的。
	所以，這又是一個很有力的想法，尤其是在進行時間較長或更複雜的臨床試驗時。
	與其只關注受試者的直接發生率，不如考慮他們的事件發生時間或暴露調整後的不良事件發生率。
	這就是我們在事件發生時間分析中所提供的，再次以火山圖的形式展示，這裡使用 Kaplan-Meier 檢定進行分析。
	臨床試驗中某些事件的發生時間有差異。其優點之一是您可以選擇這些事件並深入分析 JMP 資料。
	生存平台可獲取每項不良事件的完整詳細信息，這些不良事件在不同治療組之間的發生時間結果可能有所不同。
	另一種表示事件發生時間的方法通常稱為發病率密度比，其概念是暴露調整後的發生率密度。基本上，它的區別在於，它不使用一些更傳統的比例風險或Kaplan-Meier分析，而是更像…
	泊松分佈，並根據患者實際接觸藥物的時間長短進行調整。我們再次可以查看這些主要訊號。
	然後使用 JMP 中的廣義線性模型，針對特定類型的模型，深入查看類似的報告，並偵測不良事件訊號。
	我們甚至還提供一些非常複雜的貝葉斯分析。這類資料的一個典型特徵是不良事件。
	這些因素存在於特定的身體系統或類別中…例如器官類別。因此，我們可以將許多先驗知識或資訊輸入到這些模型中。所以，我們的一些客戶，他們的生物辨識團隊，在分析不良事件時，會選擇使用相當複雜的模型。
	所以，到目前為止，我們已經從我認為相當簡單的資料分佈視圖出發，逐步深入到資料分佈的演變過程中。
	將不良事件的分佈和計數圖轉換為非常複雜的統計分析。
	現在我要回到簡單的計數和頻率訊息，我想花些時間在這裡展示我們擁有的 JMP 互動功能的強大之處。
	您應該記得，這裡的區別之一是，這張表格是一個堆疊表格，其中包含了每個受試者所有不良事件的發生情況。
	我們的人口統計表（我們知道有900名受試者）是單獨列出的。因此，我們想要的不是一個靜態圖表。
	就像我們這裡看到的，或者像典型的PDF報告一樣，但我們希望能夠以互動方式探索我們的數據。
	然後查看我們資料的子組，看看這些百分比會如何變化。現在的困難在於，百分比的計算需要用到另一個表格中的樣本數。
	所以我們實際上是透過公式實現的…例如建立列公式，以便在選擇時動態控制百分比的重新計算，無論是在事件分類中還是在事件分類中。
	或者，更有效率地，使用我們的研究對象篩選工具。例如，這裡我們按治療方案查看所有研究對象。
	或許可以區分嚴重不良事件和非嚴重不良事件，但我們可以使用這個全域資料篩選器，它會影響我們審查中的每個受試者層級的報告。
	並立即改變我們的人口統計群體，並將我們的百分比改為
	這種類型的子群體探索具有互動性。例如，現在我們可以細分到白人女性，查看她們的不良事件發生率和天賦，或者您可能想更細緻地了解每個站點的數據變化。
	所以，我們現在看到的，並不是提交資料包或臨床分析，而是生物統計團隊進行的分析。
	它會向醫學審閱者提供 70 個不同的圖表，供其瀏覽和篩選；他們有能力在一個介面中創建數百個不同的表格、不同的子集和不同的圖形。
	事實上，你可以進一步篩選出那些有趣的類別。例如，如果他們關注的是嚴重不良事件。
	他們想盡快了解與藥物治療相關的嚴重不良事件，現在我們從900名患者中篩選出了一個非常小的子集，大約
	有九名患者出現了與治療相關的嚴重不良事件。因此，作為醫學審查人，Ithen可能需要了解這些患者的所有臨床細節。
	而且，我可以很快地使用報告中的操作按鈕，深入查看所謂的完整病患檔案。
	所以現在我們看到的是所有訊息，不是總結層面的訊息，而是這位患者一段時間內發生的所有事情的個體層面的訊息。
	包括發生嚴重不良事件時以及同時進行的實驗室或生命徵象測量。
	除了醫學審查和醫學監察之外，我們的 JMP Clinical 系統的另一個主要用途是為醫學寫作團隊提供支援。因此，除了以圖形或表格（例如患者檔案表）的形式直觀地查看之外，您還可以透過另一種方式來查看這些資訊。
	並自動產生敘述。
	所以，我們現在要正式啟動了。
	這有助於我們產生不良事件敘述。再次強調，JMP Clinical 的優勢和價值之一在於它是一個垂直應用，依賴標準數據。
	也就是說，我們只需被引導到這項研究，就能事先了解所有數據及其格式。因此，我們現在可以做的就是展開這個敘述。
	那將要寫信給我們。
	每起不利事件的真實經過。
	這將開啟一個 Word 文件。
	其中包含了該主題的所有詳細信息，包括他們的人口統計資料、病史，以及每起不良事件及其結果或其他相關問題。
	我們可以一次只對一位患者進行操作，也可以一次對所有900位患者進行操作，包括
	更複雜的細節，例如實驗室測量結果、生命徵象（基線值或先前值）。因此，醫學審查人員發現，能夠標準化地獲取資料來源，並在將資料從數位表格轉換為實際敘述的過程中避免出錯，這一點極為重要。
	所以我覺得僅憑這一點，你就能真正看到這些分佈視圖的強大之處了。
	計數圖可讓您深入分析非常細粒度的資料層級。這種使用主題篩選器的能力
	您可以查看臨床試驗中的所有患者，或查看您可能發現的相關亞群。
	現在，我們透過虛擬連接實現的全域篩選器的一個特點是，它通常只顯示人口統計資訊。
	我們為該系統編寫的另一個自訂工具是，能夠選擇所有發生嚴重不良事件的受試者。
	我們可以推導出人口標誌，然後用於進一步的分析。
	或者我們甚至可以將該受試者的篩選條件添加到我們的全局篩選條件中，這樣我們就只關注發生嚴重不良事件的受試者了，臨床試驗中大約有 300 名患者發生了嚴重不良事件。
	現在，您會發現這份報告實際上也經過了篩選。第二份報告則展示了不良事件分佈的另一個方面，即發生率，這是我們最新版本的新增內容。
	這裡，我們的想法是，不進行標準化或除法，而是用發生事件的受試者人數來計算百分比。如果您正在進行試驗、長期試驗或跨國家/地區進行的、啟動時間不同的研究性試驗，
	您可能需要查看不良事件的發生率。這就是這裡要計算的內容。在本例中，我們篩選出所有發生過嚴重不良事件的受試者，並查看其發生率。
	以患者年數計算。例如，在第一個研究中，安慰劑組每10個患者年發生約86次事件，而治療組發生約71次事件。
	尼卡地平。所以這其實是用來治療蛛網膜下腔出血的，如果不使用活性藥物治療，顱內壓可能會升高。
	這些百分比，也就是這些發病率，都是完全動態的。所以，再次強調，這些都是由 JMP 公式自動計算並匯入到表格中的。
	這種全球篩選方式尊重不同族群。因此，我們可以只查看例如美國境內的數據，以了解各項指標及其變化情況，包括基於美國患者的標準化患者年數。
	所以，儘管這些報告看起來很簡單，但除了將其建置到儀表板之外，JSL 編碼的複雜性基本上就是我們團隊每天的工作。
	我們努力這樣做，是為了讓您擁有一個儀錶板，幫助您輕鬆地探索數據，而無需進行所有可能變得非常複雜的操作。
	最後我想展示的是這個客製化方案的概念。
	報告或自訂報告。這裡也是展示它的絕佳位置，因為我們在這裡查看的是不良事件發生率。所以我們是逐一查看。
	我們有統計數據，或者您也可以將其更改為按患者年度計算的發生率。另一種檢視方式可能是想了解這些不良事件隨時間推移的發生。
	因此，我想快速地用我們的臨床 API 來示範。您可以完全存取這裡的數據表。
	首先，我需要建立一個數值日期變量，資料表中有一個小工具可以實現這個功能，我會把它轉換成數值日期類型。現在你會注意到，最後多了一列。
	不良事件的起始日期時間的數值。您還會注意到，所有這些功能都源自於公式。這些公式實際上都是根據人口統計資料動態生成的，用於建立這些視圖。
	既然我們已經有了包含此數據的數值日期，現在我們可能希望擴展此分析，以包含新的圖表類型。
	我有一個腳本可以實現這個功能。我首先要做的就是在資料集中添加兩個額外的列，分別用於儲存月份和年份。
	接下來這部分 JSL 程式碼是我們的臨床 API 呼叫。我不會贅述細節，只說它是我們連結到系統的一種方式。
	臨床審查和取得各部分的存取權限。所以當我運行這段程式碼時，
	它實際上會在我的臨床回顧中插入一個新章節。現在，我可以更全面地查看臨床試驗中所有受試者按月、按年發生的不良事件。
	因此，即使使用這種自訂視圖，其優勢之一仍然是，該表雖然仍然虛擬地連接到我們的主群組，但仍然可以完全
	響應虛擬連接全域主題過濾器。因此，只需少量自訂 API JSL 程式碼，我們就可以使用我們自己的分析類型來自訂這些非常標準的現成報告。
	我知道以上是對 JMP Clinical 的相當全面的概述，以及該系統可以進行的各種臨床不良事件分析類型，這些分析對於在製藥行業或醫藥行業從事臨床試驗的人員來說很常見。
	但我希望即使您不在製藥業工作，也能覺得這部分有價值且有趣。這是最好的之一。
	JMP Clinical 的例子只是 JSL 的一個極端擴展，它利用 JSL 的強大功能來創建高度客製化的應用程式。
	所以，也許你沒有處理不良事件，但你可以從這裡看到一些啟發，從而在 JMP 中創建自訂儀表板或自訂插件，以進行你自己的分析類型。
	謝謝。

進階統計建模自動化和腳本編寫基礎資料分析與建模消費者與市場研究內容組織數據探索與視覺化大規模客製化預測建模和機器學習品質與工藝工程分享和交流成果