758464_ja-JP

liliconcom

臨床試験における有害事象の要約（2020-US-30MP-638）

ケルシー・ミクラウス、SAS、JMPライフサイエンス、アドバンストアナリティクスR&Dシニアマネージャー

患者に発生した有害事象の報告、追跡、分析は、臨床試験の安全性評価において極めて重要です。製薬会社と、新薬申請を提出する規制当局は、この評価を支援するためにJMP Clinicalを活用するケースが増えています。一般的な生体認証分析プログラミングチームは、医療モニターや審査担当者向けに、静的な表、リスト、図表を何ページにもわたって作成することがあります。しかし、特定の事象発生の医学的影響を理解している医師が有害事象サマリーを直接操作できない場合、作業効率の低下につながります。さらに、有害事象の単純な件数分布や頻度分布の作成でさえ、必ずしも容易ではありません。本プレゼンテーションでは、JMP Clinicalの主要なレポートに焦点を当て、有害事象の件数、頻度、発生率、発生までの時間などを計算します。JMP Clinicalのすぐに使用できるレポート機能により、JMPの計算式、データフィルター、カスタムスクリプトによる列スイッチャー、仮想結合された表などを駆使した複雑な計算を実行しながらも、完全に動的な有害事象分析を容易に行うことができます。

自動生成されたトランスクリプト...

スピーカー	トランスクリプト
ケルシー・J・ミクラウス	こんにちは、JMP Discovery Onlineへようこそ。今日は、有害事象サマリーの要約と臨床試験の分析についてお話します。
	私は、SAS の JMP ライフ サイエンス部門の高度分析グループのシニア マネージャーを務めており、研究でゲノム データや臨床データを使用している顧客と積極的に連携しています。
	そこで、有害事象分析での JMP の使用についてまとめと詳細を説明する前に、私たちのチームが作成した JMP Clinical ソフトウェアを紹介したいと思います。
	JMP Clinical は、現在 5 つの公式製品とアドインを含む製品ファミリーの 1 つで、JMP を拡張して、必要なだけ多くの種類の垂直アプリケーションや JMP の拡張機能を使用できるようになります。
	私の開発チームは、JMP GenomicsとJMP Clinicalをサポートしています。JMP GenomicsとJMP Clinicalは、それぞれJMPをベースにカスタマイズされ、ゲノム研究と臨床試験研究に利用される垂直統合型アプリケーションです。
	今日はJMP Clinicalでレビューと分析をどのように作成したかについてお話します。
	臨床試験の安全性と早期の有効性分析を行っている製薬業界。
	JMP Clinicalの本来の目的とこの製品の推進は、JMPのヘビーユーザーであるFDAへの支援を通じて実現しました。
	そして、医薬品評価研究センター（CDER）のグループでは、医療審査員が医薬品申請の審査にJMPをよく使用していました。
	彼らはそれをとても気に入っています。とても使いこなしています。しかし、彼らが発見したことの一つは、特に非常に標準的な臨床データにおいては、特定の反復的な操作がかなり面倒になる可能性があるということです。
	ここでの例は、実験室測定のためのシフトプロットと呼ばれるものの考え方である。
	実験室の試験平均値とベースラインを治療群と比較するものです。これを作成するには、少なくとも8～10段階の手順が必要でした。
	JMP インターフェース内でデータを開き、データを正規化し、ベースラインとトライアルにサブセット化し、それぞれのグループに対して統計を実行し、それを再びマージし、そのデータをラボ テストごとに分割して、各ラボに対してこのタイプのプロットを作成できるようにします。
	そして、これはグラフ ビルダー内でそれを構築するためのステップ数にさえ達していません。
	JMPは明らかにそれができるのですが、私たちがやりたかったのは、この非常に標準的なタイプの臨床データに対する彼らの悩みを解決することでした。
	例えば、ワンクリックでラボシフトプロットを作成できる機能などです。実際、私たちはレビュービルダーと呼んでいるインフラストラクチャで臨床レビューを作成したいと考えていました。
	臨床試験研究において医薬品の安全性と有効性を評価するために必要とされる、または期待される、非常に一般的な標準的な分析と視覚化の多くについて、ワンクリックで標準化された再現可能なレビューを提供します。
	JMP Clinicalは、シフトプロット用のカスタムアプリケーションを作成するという最初の試み以来進化してきました。
	医療モニタリングと臨床データ サイエンス、メディカル ライティング チーム、生体測定学と生物統計学、臨床試験の収集に関連する研究データに関するデータ管理をカバーする、フルサービスの臨床試験分析ソフトウェアです。
	これは安全性と有効性の両方に当てはまりますが、臨床データの収集で見つかる可能性のある運用上の整合性や運用上の異常にも当てはまります。
	JMP Clinicalの重要な機能のいくつかは、
	JMPインターフェースをあらゆる種類の分析に使用している人にとって特に便利です
	仮想結合のようなものがあります。グローバルレビュー対象フィルターというアイデアがあります。これは有害事象のデモで紹介します。
	これにより、臨床試験の被験者に関する人口統計情報を、収集されたすべての臨床ドメインデータに統合してリンクできるようになります。
	このアーキテクチャは、行状態同期を備えたJMPインターフェース内の仮想結合によって実現され、
	臨床試験データ分析で実行する可能性のあるすべての種類の分析にわたって、データ操作をほとんどまたはまったく行わずに、瞬時にインタラクティブなレビューを行うことができます。
	ソフトウェアに追加されたもう1つの新機能は、JMPデータフィルターのパワーの一部を活用し、
	JMP指標列の作成は、臨床試験データをインタラクティブに確認しながら、
	興味深いシグナルを見つけます。この例では、臨床試験中に重篤な有害事象が発生した被験者のスクリーンショットが表示されています。これらの興味深いシグナルを見つけます。
	そしてすぐに、JMP Clinicalで研究のメタデータに保存される指標フラグを作成します。
	これは、他のあらゆるタイプの分析にも利用できます。つまり、重篤な有害事象が発生した患者と発生しなかった患者の検査結果を比較し、有害事象の重篤度に関連する可能性のある異常がないか確認したい、といったことが可能です。
	JMP Cclinicalで紹介するもう一つの機能と有害事象分析のデモは、
	JMP Clinical APIをシステムに組み込んでいます。垂直アプリケーションの提供、作成、開発において最も難しいことの一つは、
	すぐに使えるワンクリックレポート機能を備えたツールの最大のメリットは
	90% のところまで進んだところで、顧客が「ああ、もう少し調整したかった」「このように表示したかった」「データ ビューの表示方法を変更する必要がある」と言うかもしれません。
	開発チームが熱心に取り組んでいることの一つは、JMPスクリプトのJSLを使用することです。
	臨床レビューにAPIを組み込み、オブジェクト、表示、ダッシュボード、分析、さらには臨床レビューに取り込まれるデータセットまで制御できるようにします。有害事象分析でもその一部を紹介します。
	JMP Clinical の概要がわかったところで、少し戻って有害事象と臨床試験の本質について見ていきましょう。
	これについては、主に2つの考え方があります。臨床試験における安全性レビューの側面では、通常、発生する可能性のある有害事象の数と割合が評価されます。
	そして多くの医師、モニター、または審査員は、このデータを医学的異常を理解するためによく使います。つまり、特定の有害事象が現れ始めるのです。
	より一般的には、医学的な影響を与える可能性のある治療法の 1 つです。
	統計的シグナル検出、つまり異常な頻度で発生する有害事象を統計的に評価するという考え方もあります
	一方の治療群ともう一方の治療群を比較しています。例えば、臨床試験の有害事象分析に関する多くの研究や提出書類、コミュニケーションでよく見られる、従来型の静的な表です。
	基本的にはカウントパーセンテージの静的な表ですが、より統計的な場合は信頼区間やp値なども表示されます。
	オッズ比や相対リスク、率の違いなどについてです。
	これを視覚的に見る別の方法としては、表形式ではなく、シグナル検出、例えばオッズ比やリスク差を見ることです。
	この場合、グラフ ビルダーを使用して、たとえば、特定の有害事象の発生率の統計分析の結果と、それらの有害事象が治療グループ間でどのように異なるかを示すことができます。
	これらは2つの例です。実際、私たちがこれまで行ってきた仕事や、有害事象をどのように捉え、分析すべきかについてお客様と協働してきた経験から、
	JMP Clinicalシステムでは、単純な数や割合から発生率や発生頻度まで、いくつかの一般的な有害事象分析を提供しています。
	リスク差、相対リスク、オッズ比などの統計指標に、曝露調整イベント発生までの時間分析も含めます。
	また、適合するモデルの種類をさらに複雑にし、有害事象の違いによる特定のシグナルを見つける際に、混合モデルやベイズモデルも実際に使用することもできます。
	また、私たちはこのデータを、医学文書の物語や患者のプロフィールにある医療データのみをレビューする際にも頻繁に使用します。
	それでは、一般的な分析の多くを基に構築したレビューを使用して、JMP Clinical に直接進みたいと思います。
	JMP Clinical で気付くことの 1 つは、JMP とまったく同じように見えなくても、JMP と同じであるということです。
	これは統合ソリューションであり、独自のインターフェースを構築するためのカスタムJSLスクリプトを多数備えています。例えば、スターターウィンドウには、調査、レビュー、設定などがレイアウトされています。
	そして私はすでにレビューを構築しています
	ここ
	これはニカルダピンのサンプルデータを使用しています。これは製品に同梱されているデータです。JMPのサンプルライブラリでも入手できます。
	これはくも膜下出血を対象とした実際の臨床試験で、約900人の患者が対象となりました。
	このレビューの最初のタブで見ているのは、患者の人口統計学的特徴の分布、男性と女性の数、人種の内訳などです。
	どのような治療グループが与えられたか、データが取得された場所などです。したがって、これは臨床試験の臨床データを理解するための最初のステップとして非常に一般的です。
	ここで、この構築されたレビューで使用できる残りの分析の種類を示すレポート ナビゲータがあることに気付くでしょう。
	それぞれのタブについて簡単に説明し、臨床試験データ セットで有害事象を調べるさまざまな方法を紹介します。
	現在、臨床試験でデータを収集する一般的な方法は、CDISC形式と呼ばれる国際標準です。
	これは通常、非常に積み重ねられたデータセット形式を意味します。ここでは、被験者ごとに複数のレコードがあり、時間の経過とともに発生した可能性のあるさまざまな有害事象を示しています。
	このデータは、人口統計データと組み合わせられます。人口統計データは、この人口統計データに見られるように、被験者ごとに1行ずつあります。つまり、約900人の患者がおり、この最初のレポートには、発生した様々な有害事象の記録が約5,000件から5,500件含まれています。
	したがって、これはおそらく、有害事象のシグナルを評価している多くの医療モニターや医療審査官によって最もよく使用されるレポートです。
	ここにあるのは基本的に、グラフ ビルダーのカウント プロットと付随するテーブルを組み合わせたダッシュボードです。ユーザーはこうした種類のテーブルに慣れています。
	JMPの真の価値は、そのインタラクティブ性とデータへのダイナミックリンクにあります。これにより、データの任意の場所を選択して、両方の場所でデータを見ることができます。さらに強力なのは、
	列スイッチャー。
	さて、ここで治療の分布を見ることから、性別と人種の関係を見ることに切り替えます。人種については、覚えていると思いますが、かなり多くの
	この研究では白なので、パーセントやカウントで見るとあまり良いグラフではありません。そのため、正規化して代わりにパーセントで表示したほうがよいでしょう。
	また、有害事象の全体的な総体的な数も調べることもできます。
	これを列切り替え機能として使うもう一つの利点は、どのような種類のイベントだったかを分類できることです。重篤な有害事象だったのか？重篤度はどの程度だったのか？
	回復した時の結果は、そうではなかったのでしょうか？原因は何だったのでしょうか？治験薬と関係があったのでしょうか？
	これらはすべて、有害事象の発生に関する興味深いまたは異常なシグナルを見つけるために医療レビューでよく尋ねられる質問です。
	このダッシュボードで既にお気づきかもしれませんが、列切り替え機能としてコントロールグループがあり、グラフと表の両方を制御しています。つまり、重大度に切り替えると、この表も切り替わります。
	これは、私たちの目的に合わせて多くのカスタムJSLスクリプトを使用して実行されましたが、
	秘密を教えましょう。16 では、列スイッチャーの開発者がこのタイプの柔軟性を実現し、複数のプラットフォーム オブジェクトを同じ列スイッチャーに結び付けて複雑な分析を実行できるようになります。
	一見シンプルに見えますが、この発生状況プロットに戻ってみましょう。こちらは、同じ被験者に特定の有害事象が複数回発生した可能性がある場合の全体的な発生状況を確認した別の例です。
	これらについては後でまた取り上げますが、単純なグラフ ビルダーと表形式の分布レポートの複雑な部分に戻る前に、残りの分析とレビューを簡単に説明します。
	このレビューの次のセクションは、有害事象インシデントスクリーニングです。ここでは、件数や頻度、あるいは発生率を見ることから、さらに発展させていきます。
	ある治療グループと別の治療グループにおける特定の有害事象の発生率の違いをテストする、より統計的な枠組みに移行します。
	ここでは、それをボルケーノプロットで表しています。ニカルジピンを投与された治療群では、プラセボを投与された群と比較して、静脈炎、低血圧、等温尿の発現率がはるかに高いことがわかります。
	これらを選択して、有害事象の一般的なビューにドリルダウンすることができます。これはセルプロットの相対リスクでもあります。
	臨床的または統計的に有意な差がある可能性のある興味深い信号のみを調べる場合、読み取りがはるかに簡単になります。
	臨床試験は長期間かかることがあります。この研究のように数週間で終わる場合もありますが、何年もかかる場合もあります。
	試験が進むにつれて、有害事象の発生率の違いを考えることは興味深いことがあります。私たちもこの能力を持っています。
	発生率スクリーンレポートでは、実際に調査日をいくつかのセクションに分割して、有害事象の発生が時間の経過とともにどのように変化するかを確認できます。
	それを証明する良い方法は、研究の進行中にこれらの信号がどのように変化するかを示す、ここでの火山の爆発のグラフを使用することです。
	これに関するもう一つの強力なアイデアは、特に臨床試験が長期化したり、より複雑な臨床試験を行う場合、
	被験者間の直接的な発生率だけを見るのではなく、イベント発生までの時間や、有害事象の発生に対する曝露調整率を考慮することができます。
	そして、それが私たちがイベント分析の時間内で提供しているもので、ここでカプランマイヤー検定を使用して火山プロットで再び示されています。
	臨床試験で発生する特定のイベントのイベント発生までの時間差。ここでの優れた点の一つは、これらのイベントを選択してJMPにドリルダウンできることです。
	治療群間でイベント発生までの時間が異なる可能性のある各有害事象の詳細をすべて取得するための生存プラットフォーム。
	イベント発生までの時間に関する別の表現は、しばしば発生密度比と呼ばれます。これは、曝露調整発生密度という概念です。基本的に、ここでの違いは、従来の比例ハザード分析やカプラン・マイヤー分析を用いるのではなく、
	薬物に実際に曝露された期間を考慮したポアソン分布です。ここでも上位のシグナルを見てみましょう。
	そして、有害事象シグナル検出を備えた特定のタイプのモデルの一般化線形モデルを使用して、JMP 内の類似のレポートにドリルダウンします。
	実際、非常に複雑なベイズ分析も提供しています。この種のデータでよくあることの一つは、有害事象です
	特定の身体系やクラス、つまり臓器クラスに存在します。そのため、これらのモデルに組み込むことができる多くの情報、つまり事前知識があります。そのため、一部のお客様では、生体認証チームが有害事象を調査する際に、非常に高度なモデルを使用することにしています。
	これまで、データの分布をかなり単純化した視点から見てきました。
	分布に分割し、有害事象のプロットを非常に複雑な統計分析にカウントします。
	ここで、単純なカウントと頻度の情報に戻り、JMP のインタラクティブ機能の威力について少し説明したいと思います。
	覚えておられると思いますが、ここでの違いの一つは、この表が各被験者の有害事象の発生をすべて記録した積み上げ表であるということです。
	人口統計表は900人の被験者がいることが分かっていますが、これは別のものです。つまり、私たちが求めていたのは静的なグラフではなく、
	ここにあるような、あるいはPDF形式の典型的なレポートのようなものですが、データをインタラクティブに探索できるようにしたいと考えていました。
	データのサブグループを見て、パーセンテージがどのように変化するかを確認します。ここで問題となるのは、パーセンテージの計算には別の表にある被験者数を使用する必要があることです。
	そこで、私たちは実際に数式を使ってこれを行いました。例えば、イベントの分類内で選択時にパーセントの再計算を動的に制御するための列数式を作成するなどです。
	あるいは、より強力な方法として、レビュー対象フィルターツールを使うこともできます。例えば、ここではすべての対象を治療別に表示しています。
	おそらく重篤な有害事象と重篤でない有害事象ですが、レビューの各被験者レベルのレポートに影響を与えるこのグローバルデータフィルターを使用できます。
	人口統計グループを瞬時に変更し、パーセンテージを変更します
	この種のサブグループ探索にインタラクティブにアクセスできます。ここでは、白人女性にサブグループ分けして、有害事象の割合や能力を確認できます。あるいは、より詳細に各施設のデータがどのように変化しているかを把握したい場合もあります。
	つまり、ここで実際に行われているのは、提出パッケージや臨床分析ではなく、生体認証チームが
	医療レビュー担当者に 70 種類の異なるグラフや表を渡して精査させ、何百もの異なる表や異なるサブセット、異なるグラフをすべて 1 つのインターフェイスで作成することができます。
	実際、興味深いカテゴリーに絞り込むことができます。例えば、重篤な有害事象を調べていた場合、
	そして彼らは薬物治療に関連する重篤な有害事象を非常に早く知りたいと考えていました。今、私たちは900人の患者から非常に小さなサブセットに絞り込みました。
	治療に関連していると考えられる重篤な有害事象を経験した患者が9人いました。そのため、医療審査官として、イザンはこれらの患者に関する臨床的な詳細をすべて理解したいと考えるかもしれません。
	また、レポートのアクション ボタンの 1 つを使用して、完全な患者プロファイルと呼ばれるものにドリルダウンすることもできます。
	ここでは、要約レベルではなく、時間の経過とともにこの患者に起こったすべての事柄について、被験者個人レベルですべての情報を見ることができます。
	重篤な有害事象が発生した時期や、それと同時に行われた臨床検査値やバイタルサインの測定値などが含まれます。
	JMP Clinicalシステムのもう一つの主な用途は、この医療レビュー、医療モニターと並んで、メディカルライティングチームです。視覚的にグラフや表（患者プロファイル表）で見るのではなく、別の見方として、ここにあるように表にまとめることもできます。
	自動化された物語を生成します。
	では実際に起動してみましょう
	有害事象に関するナラティブ生成に役立っています。繰り返しになりますが、JMP Clinicalの利点と価値の一つは、標準データに基づく垂直アプリケーションであることです。
	研究を紹介するだけで、すべてのデータとそのフォーマットを事前に知ることができるのです。つまり、ここでできることは、このナラティブを実際に実行することです。
	それは私たちに書くつもりだ
	発生したそれぞれの有害事象の実際のストーリー。
	これでWord文書が開きます
	そこには、対象者の詳細、人口統計、病歴、そしてそれぞれの有害事象と、それらの有害事象に関連する結果やその他の問題がすべて記載されています。
	これを一度に一人の患者に対して行うこともできますが、実際には900人の患者全員に対して行うこともできます。
	臨床検査値、バイタルサイン、ベースラインまたはそれ以前のデータなど、より複雑な詳細情報も含みます。そのため、医療レビュー担当者は、データソースを標準化し、数値表から実際の記述へのデータ転送でエラーを起こさないことが非常に重要だと考えています。
	これだけでも、分布ビューの威力がよくわかると思います。
	非常に細かいレベルのデータにドリルダウンできるカウントプロット。この機能は、サブジェクトフィルターを使用して
	臨床試験の患者集団全体、または見つかった関連サブグループ内を調べます。
	仮想結合を通じてグローバル フィルターが機能する仕組みに関する 1 つの点は、通常、人口統計に関する情報のみが表示されることです。
	このシステムにスクリプト化した他のカスタム ツールの 1 つは、重篤な有害事象が発生した被験者をすべて選択する機能です。
	そして人口分布図を導き出し、それをさらに分析に使うこともできる。
	または、その被験者のフィルター セットをグローバル フィルターに適用して、深刻な有害事象が発生した被験者だけを調べることもできます。臨床試験では、約 300 人の患者が深刻な有害事象を経験しました。
	このレポートもフィルタリングされているのがお分かりいただけると思います。2つ目のレポートは、最新バージョンで新たに追加された有害事象の分布の別の側面、つまり発生率を示しています。
	ここでの考え方は、イベントが発生した被験者の数で正規化したり割ったりして割合を計算するのではなく、現在進行中の試験、長期試験、あるいは異なる国で開始時間が異なる試験を対象とする場合です。
	有害事象の発生率を実際に確認したい場合もあるでしょう。これがその計算です。この場合、重篤な有害事象を経験した被験者のみをサブセットとして扱います。そして、発生率を見ることができます。
	例えば、この最初の症例は、プラセボ群では10患者年あたり約86件の発症率ですが、プラセボ群では71件の発症率です。
	ニカルジピンです。これは実際にはくも膜下出血の治療薬の一つですが、有効な薬剤を投与されていない場合、頭蓋内圧の上昇が起こる可能性が高くなります。
	これらの発生率も完全に動的です。繰り返しますが、これらはすべてJMPの計算式によって自動的に表に入力されます。
	このグローバルフィルターによって選択された様々な集団を尊重するデータです。例えば、米国のみを対象として、その割合とその変化を確認できます。これには、米国のみの患者に基づいて標準化された患者年数も含まれます。
	したがって、これらのレポートは非​​常にシンプルに見えますが、ダッシュボードに組み込む以上の JSL コーディングの複雑さは、基本的に私たちのチームが一日中行っている作業です。
	私たちがこれを実現しようとしているのは、非常に複雑になる可能性のある操作をすべて行わずに、データを簡単に探索できるダッシュボードを提供できるようにすることです。
	最後に紹介したいのは、このカスタムのアイデアです
	レポートまたはカスタマイズレポートです。有害事象発生率を調べているので、これも表示するのに最適な場所です。各事象ごとに確認しています。
	カウントはありますが、これを患者年ごとの発生頻度（発生率）に変更することもできます。また、別の見方としては、有害事象の発生状況を経時的に確認したい場合もあるでしょう。
	では、当社の臨床APIを使って、それを簡単にお見せしたいと思います。ここにあるデータテーブルは、すべて利用可能です。
	まず最初にやるべきことの一つは、数値の日付変数を作成することです。データテーブルにはそのための小さなウィジェットがあるので、これを数値の日付に変換します。これで、最後に新しい列が追加されていることに気づくでしょう。
	有害事象の開始日時の数値です。ここで、その強力な機能が数式から生まれていることにもお気づきでしょう。これらの数式はすべて、これらのビューを作成するために、母集団に基づいて動的に再生成されています。
	これで、このデータで数値の日付が得られたので、この分析を拡張して、新しいタイプのプロットを含めることが必要になる場合があります。
	それを実行するためのスクリプトがあります。まず最初に行うことの一つは、データセットに月と年用の列をいくつか追加することです。
	次のJSLは臨床API呼び出しです。これは、私たちが臨床API呼び出しにフックをかけるための方法であること以外、ここでは詳しく説明しません。
	臨床レビューとセクションへのアクセスを取得します。このコードを実行すると、
	臨床レビューに新しいセクションが挿入されます。そして今、臨床試験に参加した全被験者について、年ごとに発生した有害事象を月ごとに確認できる新しいビューができました。
	このカスタムビューの強みの一つは、このテーブルがメイングループに仮想的に結合されていることです。
	仮想結合グローバル件名フィルターに応答します。少しカスタムAPI JSLコードを追加するだけで、これらの標準的なすぐに使えるレポートを独自の分析でカスタマイズできます。
	JMP Clinicalの概要についてはかなり詳しくお話ししましたが、このシステムで実行できる臨床有害事象分析の種類や、製薬業界や製薬業界の臨床試験に携わる人にとって一般的なものについてもお話ししました。
	製薬業界で働いていない方でも、このセクションが有益で興味深いものになれば幸いです。
	JMP Clinical の例は、JSL の極端な拡張機能と、非常にカスタマイズされたアプリケーションを作成するためのパワーです。
	おそらく、有害事象を扱っていないとしても、JMP 内で独自の種類の分析を行うためにカスタムダッシュボードやカスタムアドインを作成するためのヒントがここにいくつかあるでしょう。
	ありがとう。

高度な統計モデリング自動化とスクリプト基本的なデータ分析とモデリング消費者・市場調査コンテンツの編成データの探索と可視化マスカスタマイゼーション予測モデリングと機械学習品質およびプロセスエンジニアリング結果の共有と伝達