Il disegno degli esperimenti (DOE) e gli studi clinici randomizzati sono il gold standard per determinare le relazioni causali, e JMP è il gold standard per il software DOE. Sfortunatamente, molti studi con obiettivi di inferenza causale non possono essere condotti come DOE a causa dell'impossibilità di assegnare i trattamenti in modo casuale a causa di vincoli pratici o etici. Il requisito è rimuovere l'impatto delle variabili confondenti che contribuiscono alla distorsione nelle classi di dati osservazionali.
Forniamo una panoramica degli attuali promettenti metodi di inferenza causale, che includono punteggi di propensione, algoritmi di matching e altri approcci basati sulla statistica, per includere la bozza delle linee guida FDA per l'industria per dati/evidenze del mondo reale. Dimostriamo diverse procedure in JMP utilizzando un database di studi retrospettivi che supporta molteplici attività di ricerca clinica per il Programma di Chirurgia Cardiotoracica presso l'Houston VA Medical Center. Concludiamo fornendo raccomandazioni, suggerimenti e insidie che il medico deve considerare quando l'associazione causale è l'obiettivo e il DOE non è un'opzione.
Salve, Team Discovery, edizione early user. Mi chiamo Jim Wisniowski di Adsurgo e sono affiancato dalla Dott.ssa Lorraine Cornwell, chirurgo cardiotoracico presso l'Houston VA Medical Center e il Baylor College of Medicine, che si occupa anche di ricerca come PI su diversi progetti, e abbiamo anche un coautore, il Dott. Paweł Kolodziejski, che è il coordinatore della ricerca.
Oggi vorremmo parlare un po' di alcune delle ricerche che abbiamo condotto in termini di database nel mondo cardiotoracico, che non rientrano nei soliti studi clinici randomizzati controllati. Stiamo esaminando alcuni studi retrospettivi e stiamo cercando di stabilire un certo livello di causalità tra questi.
Nel mio ruolo di consulente, non è raro che mi rechi presso clienti di settori diversi, sia presente sul posto e tenga un paio di giornate di formazione sulla progettazione degli esperimenti e poi sull'analisi predittiva, dove c'è una discrepanza. Inizio dicendo che la progettazione degli esperimenti è il modo in cui stabiliamo la causalità. Poi, quando passiamo al mondo lavorativo dell'analisi predittiva, dell'intelligenza artificiale e del machine learning, devo fare un passo indietro e dire che, so di aver detto che l'idea di causalità deriva dal Dipartimento dell'Energia, ma ci sono ancora molti aspetti positivi in queste altre metodologie.
Questo è ciò che stiamo cercando di fare: cercare di stabilire come possiamo ottenere un certo livello di informazioni fruibili, basate su dati e prove che non siano basate su studi clinici randomizzati.
Ecco come procederemo. Parlerò un po' di prove e di tutto il concetto di progettazione degli esperimenti, di cui lo studio clinico randomizzato controllato è un sottoinsieme. Parlerò di alcuni dei problemi che stiamo riscontrando nel mondo degli RCT, degli studi clinici randomizzati controllati, e poi farò una dimostrazione in JMP. Dato che questa è la versione iniziale per gli utenti, vi mostrerò alcune cose che forse non avevate visto o a cui non avevate pensato in termini di progettazione degli esperimenti.
Poi parlerò di cosa succede quando non abbiamo la randomizzazione e affronteremo questi studi osservazionali. Uno dei metodi che utilizziamo per controllare il bias sarà quello che chiamiamo propensity scoring. Vi mostrerò alcuni dei concetti esposti nella dimostrazione. Poi passerò la parola alla Dott.ssa Cornwell, che illustrerà un esempio di alcuni dei lavori che stiamo svolgendo in questo momento e come questi si collegano ad alcune delle prove, di che tipo di informazioni abbiamo bisogno e quali sono i livelli di prova che portano all'azione.
Poi farò una dimostrazione di alcuni dei metodi associati a quell'esempio. Infine parlerò di altri metodi più avanzati in arrivo con JMP 19.
A titolo di introduzione, abbiamo tutti sentito dire che la correlazione non implica causalità, ovviamente. Oggi è agosto e probabilmente il giorno più caldo dell'anno in alcune parti del paese. Con questo, abbiamo familiarità con... C'è una correlazione molto forte tra morsi di cane, annegamenti e vendite di gelato. È nostro dovere mangiare meno gelato, quindi avremo meno morsi di cane e meno annegamenti.
Chiaramente, non si tratta della causalità corretta. Che si tratti, in effetti, di quella terza variabile. Quello che voglio menzionare è un'introduzione al fatto che esiste una dimensione latente che spesso non osserviamo. In questo caso particolare, potremmo facilmente registrarla con le temperature. Ma in gran parte del nostro lavoro, si tratta di una dimensione latente che non conosciamo, ma che è realmente responsabile della causalità. Dobbiamo riconoscerlo.
Nel nostro mondo, ci sono davvero un paio di componenti in più. Questa correlazione è un ottimo inizio, ma dobbiamo anche avere l'idea che l'una debba verificarsi prima dell'altra affinché ciò accada. Poi, l'ultimo tassello è l'idea stessa, con la sua non-spurietà, che deve... Nel nostro caso, si tratta di una correlazione spuria, per cui non esiste un'altra spiegazione alternativa.
Ancora una volta, nella progettazione degli esperimenti ci viene detto che è così che stabiliamo la causalità: quando abbiamo fattori di input, sono quelli che causeranno una risposta al cambiamento. Il punto importante è che dobbiamo essere noi a controllarli. In questa particolare prova, controlleremo la temperatura a questo livello e la pressione a questo livello, e poi osserveremo la risposta.
JMP è da tempo il software scelto dal DOE. E di recente, nel 2017 e 2018, hanno lanciato la piattaforma DOE semplificata, che, per i primi utenti, consiglio vivamente perché offre alcune ottime opzioni per il flusso di lavoro, davvero utili, e perché hanno fatto molta strada nell'integrazione di tutte le funzionalità di JMP nella piattaforma DOE semplificata. Come potete vedere, in genere pensiamo al DOE in termini di pianificazione, progettazione, esecuzione e analisi. Ma qui si occupano di definizione, modellazione, progettazione, inserimento dati, analisi, previsione e reportistica.
Ci sono ottimi riferimenti lì. Se volete vedere un video su come farlo. Di nuovo, riconosciamo il primo gruppo di utenti qui. Ma parleremo di disegni di studio randomizzati e controllati, che sono un sottoinsieme del DOE. Il segno distintivo della medicina basata sulle prove di efficacia è proprio questa idea di RCT. E in effetti, il mondo degli RCT in termini di applicazioni mediche è nato negli anni '80 con la cardiologia, dove sono stati condotti molti studi epocali che hanno fatto davvero progredire non solo lo stato delle procedure e degli interventi cardiotoracici, ma anche la scienza di come possiamo davvero credere ad alcuni di questi risultati. E l'idea generale è che dobbiamo ridurre al minimo il bias su questa validità interna.
Come si fa? Beh, si assegna casualmente il paziente al gruppo di intervento o meno. Vale la pena ricordare che Sir Ronald Fischer, il padre della statistica, disse che in realtà tutto ciò che bisogna fare è scegliere ogni persona, randomizzarla e stabilire se saranno nel gruppo di controllo con un gruppo di trattamento. Non c'è bisogno di preoccuparsi di fare stratificazioni.
Quindi, in realtà, lui sosteneva che tutto si basa sull'ipotesi nulla. Quindi si raccolgono i dati e ci si chiede: qual è la probabilità che i gruppi di trattamento e di controllo siano equivalenti? Quindi le prove forniscono la probabilità che non lo siano. Quindi si è fermato lì.
Ma poi Jersey Naiman e Douglas Rubin hanno ampliato il concetto, inserendo l'intero errore di tipo uno e di tipo due e implementando l'approccio RCT che abbiamo oggi. Ora, vale la pena menzionare ciò che vediamo nell'angolo a destra, Sir Ronald Fischer nella sua nuvola di fumo di pipa. A quanto pare, a metà degli anni '50, il British Medical Journal pubblicò molti studi che affermavano di aver riscontrato un forte legame tra fumo e cancro, tanto che molte persone smettono di fumare per questo motivo.
Ma Fischer, a causa della sua radicata convinzione nella randomizzazione, non dava credibilità a nessuna di queste prove. Quindi scriveva lettere al direttore sostenendo che non era vero. Era, infatti, un grande amico dell'industria del tabacco. Era il re della statistica mondiale, e diceva che no, non ci sono prove sufficienti. Perché? Perché non esistevano studi clinici randomizzati. E riconosceva che ci sono alcune preoccupazioni etiche nel fatto che non si possano assegnare casualmente 3.000 persone a fumare e 3.000 a non fumare.
Ma era ancora trincerato e non era disposto a fidarsi delle prove secondo cui, sì, c'era molta correlazione. Ma poiché non si trattava di uno studio clinico randomizzato controllato, non era disposto a dargli il suo consenso.
In definitiva, ha detto, forse c'è anche una dimensione latente. Forse è un gene responsabile non solo della propensione al fumo, ma anche della predisposizione al cancro ai polmoni. A quanto pare, non si è mai arreso ed è morto di cancro poco dopo.
Un'altra idea è quella del doppio cieco, in cui né il paziente né il medico sanno a cosa serve il trattamento, se lo stanno seguendo o meno, una cosa o se è bloccato o meno.
Il problema, però, con alcuni degli studi clinici randomizzati controllati che stiamo vedendo oggi è che non vengono utilizzati molto per una serie di ragioni, non ultima la percezione che siano molto onerosi. Ciò che intendiamo dire è che la Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione delle Buone Pratiche Cliniche contiene delle linee guida, e in realtà sono più orientate a seguire lo spirito del contrario alla lettera, ma stanno allontanando le persone.
E non sorprende che gli studi clinici randomizzati siano molto costosi, in genere, e si concentrino maggiormente sui risultati a breve termine, perché non li manteniamo in corso solo per via del costo. Come abbiamo detto, le preoccupazioni etiche legate al fumo e al protocollo di Fischer... Tutto si riduce all'eterogeneità dell'effetto del trattamento. Ciò significa che per essere inclusi in uno studio clinico randomizzato controllato, è necessario soddisfare determinati criteri. Per questo motivo, i risultati non si applicano necessariamente all'intera popolazione che si spera di raggiungere.
Questo è stato dimostrato più volte. Possiamo vedere che c'è uno studio del 2020 che afferma: "Abbiamo esaminato gli studi principali". Poi, quando abbiamo confrontato le prove del mondo reale con quanto affermato dagli RCT, le conclusioni sono completamente opposte. Dobbiamo stare molto attenti a estendere i nostri studi clinici randomizzati oltre la validità interna. Si randomizza in modo da poter eliminare i fattori confondenti presenti.
È fantastico che i fattori confondenti interni siano stati presi in considerazione, ma sono quelli esterni che stiamo trascurando. Se escludiamo intenzionalmente dallo studio le persone di età pari o superiore a 75 anni e quelle con un BMI più elevato e così via, finiamo per avere un rischio elevato, al punto da non poter estendere i risultati.
Esistono alcune linee guida per buoni studi clinici randomizzati controllati, e ho sottolineato che per noi, il nostro mondo, tutto si basa su molti metodi statistici. Dobbiamo assicurarci di randomizzare bene, di avere la giusta dimensione del campione e di eliminare i bias. Parleremo di un paio di modi in cui possiamo farlo. Anche le persone del mondo cardiotoracico sono molto attente, e questo risale all'anno scorso circa, ad avere questa iniziativa con cui vogliono migliorare questi studi clinici controllati e guidarli come facevano negli anni '80.
Ciò si è dimostrato particolarmente evidente in alcuni casi di COVID-19, in cui questi studi clinici randomizzati richiedevano troppo tempo e c'erano più informazioni basate su prove concrete e attuabili, che ci hanno permesso di fare buoni progressi in alcuni di questi interventi, per così dire.
Adesso, passerò a una rapida demo di JMP su cosa succederebbe se si stesse conducendo uno studio clinico randomizzato controllato. Faremo tre cose. La prima è semplicemente chiederci come lo imposteremmo sulla piattaforma DOE. La seconda è: beh, che si stia conducendo uno studio clinico randomizzato controllato o meno, spesso ci si chiede qual è la dimensione del campione corretta.
Daremo un'occhiata a questo, e poi analizzeremo alcune opzioni di analisi. Passiamo alla rivista. Questa è una rivista che avete. L'ho fornita nei materiali di questa sessione, insieme alle slide. Se mi riferisco all'introduzione, questa è la nostra storia e come potete contattarci. Quindi, ora, quando voglio progettare uno studio clinico randomizzato controllato, diciamo che vorrei fare una piccola stratificazione per BMI, età e sesso, perché in genere questi sono fattori importanti, fattori di rischio in cui osserviamo una differenza. Quindi vorremmo assicurarci di essere equamente rappresentati.
Ho salvato i miei fattori qui, così posso entrare rapidamente nel dettaglio. So che ho detto che il DOE semplice è un'ottima cosa per tutti voi, ma in questo caso particolare userò la piattaforma Design of Experience standard perché voglio mostrarvi dove, sapete, forse non voglio includere persone con un BMI molto alto e persone anziane in questo studio, perché rappresentano un rischio più elevato.
Passeremo al DOE e creeremo un progetto personalizzato. Tutto quello che dobbiamo fare è caricare il fattore e siamo pronti. Qui potete vedere i miei tre livelli di BMI: basso, medio, alto, e tre livelli di età. Userò le combinazioni non consentite e inserirò sia l'IMC che l'età. Ciò che non vogliamo è un livello di età elevato e un BMI elevato contemporaneamente.
Ora creerò un design che faccia questo per me. A quanto pare, forse ci sono due medici qui o due chirurghi che faranno questo. Inserirò un gruppo di 30 e avrò un totale di 60. Questo è un blocco casuale, e se abbiamo molti, molti chirurghi, di cui ne stiamo esaminando solo due, questo avrà un effetto casuale per noi. Procedo e creo questo design. Quello che fa JMP è fornirmi un design bilanciato tra i tre fattori: BMI, età e sesso. Poi quello che dobbiamo fare è capire, beh, di queste 60 sessioni, chi riceve il trattamento e chi no. Quindi, è facile creare una nuova colonna qui.
Questo è per i nuovi utenti. Potete vedere quanto è facile. Andrò sotto "Trattamento", e poi quello che faremo è andare avanti e creare una formula qui. Questa formula sarà se. Se un valore uniforme casuale, che sarà compreso tra zero e uno, se il valore totale è maggiore di 0,5, allora quello sarà il gruppo di trattamento. Altrimenti, sarà il gruppo di controllo.
Ok, applica. Ok. Ora ho un progetto che posso inserire qui. È importante, però, che se ho qualcuno di cui vedi l'età evidenziata qui, puoi vedere che non c'è nessuno in questa sperimentazione che sia anziano e con un BMI elevato. Allo stesso modo, con un BMI elevato, ho solo l'età bassa e media perché per me rispettava quella regola.
Ora, quanti studi dovremmo condurre? A questa domanda in genere si risponde attraverso la cosiddetta analisi di potenza. DOE Sample Size Explorer, e poi passiamo alla potenza. Diciamo, ad esempio, che siamo interessati a... Sto esaminando la fibrillazione atriale postoperatoria, e sto osservando la proporzione, e sono interessato. So che in generale, si tratta di circa il 25% della popolazione.
Mi piacerebbe vedere se questo intervento contribuisce a ridurlo, diciamo, al 15%. Quello che farò è analizzare due proporzioni di campioni indipendenti. Inserisco la proporzione di 0,25. Poi quello che voglio è 0,15. Questo è praticamente significativo per noi. Se vediamo quel delta di quei 10 punti percentuali, allora vorremmo credere che sia degno di un intervento che vorremmo forse inserire nel nostro protocollo.
Se questo è il caso e ho solo 60 prove come quelle che ho appena progettato, la mia potenza è solo del 16,5%. Potremmo passare molto tempo a parlare di potenza, ma la potenza indica che se il trattamento è davvero importante, questa è la percentuale di volte in cui finirò per far sì che il mio test lo dichiari come tale, dato che vedo quel delta di 10,1. Quello che ci piace usare come regola generale è che la potenza deve essere almeno nell'intervallo dell'80%. Andiamo avanti e inseriamo forse 250 ciascuno e 250 qui. Questo mi porta a circa l'80% di potenza. Ecco come si possono progettare queste curve. Qui hai delle curve di potenza che, se inizio a scendere, vedrai che la potenza diminuisce.
Questo è un ottimo strumento per discutere seriamente e bilanciare parte del rischio. Potrebbe benissimo accadere che il coordinatore della ricerca dica: "No, non possiamo permetterci di averne 500. Possiamo farne solo 100 ciascuno". Poi, direte: "Ok, se è così, potete vedere cosa succede alla potenza". Ora, lasciatemi tornare rapidamente alla presentazione PowerPoint e analizzeremo un paio di altre idee di cui parleremo con i dati effettivi.
Se non eseguiamo uno studio clinico randomizzato controllato, cosa dovremmo fare? Beh, una ricerca recente suggerisce che forse dovremmo condurre uno studio clinico randomizzato controllato pragmatico, che tenga conto del fatto che non possiamo applicare la legge dello studio clinico randomizzato controllato alla lettera. Ma forse potremmo fare un uso maggiore della tecnologia, con sensori indossabili e follow-up virtuali, riducendo così l'onere complessivo.
Allo stesso modo, esiste questa idea di studi clinici controllati tramite registro, in cui si hanno database molto ben curati, quasi altrettanto validi, se non migliori, in alcuni casi, dei dati che si raccoglierebbero da uno studio clinico controllato randomizzato. Ma ora si potrebbe potenzialmente randomizzare tra... Potrebbe essere tra la Struttura 1 e la Struttura 2 o tra il Fornitore 1 e il Fornitore 2.
La randomizzazione si esegue a un livello superiore. Ma l'idea è che questo database sia molto ben validato e verificato. Ora si ha la possibilità di condurre queste indagini molto rapidamente. Quindi, forse dovremmo considerare questi studi retrospettivi, che hanno davvero una cattiva reputazione, e forse non a ragione. Ci sono ancora alcune cose che possiamo fare con questi studi osservazionali e retrospettivi.
Una cosa che abbiamo scoperto di recente e che è molto utile è l'analisi di alcuni di questi meta-studi. O studi sistematici che, "Ehi, abbiamo visto forse nove articoli scritti su questo argomento da diverse coorti", dicono: "Ehi, abbiamo visto forse nove articoli scritti su questo argomento da diverse coorti". Poi, quando mettiamo insieme tutto questo, abbiamo un messaggio molto chiaro: tutti dicono la stessa cosa. Oppure ci sono delle differenze, quindi non possiamo fidarci.
Queste meta-analisi sono di enorme aiuto e dispongono di misure statistiche proprie, come i funnel plot e le statistiche Q e I². Abbiamo speranza. Tornando alla FDA, in particolare nel processo di approvazione dei farmaci, ora stanno spingendo molto per integrare il più possibile dati e prove del mondo reale in alcuni dei loro studi, quando iniziano a prendere decisioni di questo tipo negli studi di Fase 2 e Fase 3.
Uno dei modi migliori per evitare che uno studio osservazionale si riveli inutile è l'abbinamento. Se ho 1.000 pazienti, di cui 200 ricevono il trattamento, ce ne sono 800? Degli 800 rimasti, ce ne sono 200 che sono molto simili ai 200 che hanno ricevuto il trattamento? Procedo e analizzo le dimensioni che ho specificato. Potrei voler avere un BMI, un'età e magari altri marcatori simili.
L'idea alla base del propensity matching è che ora abbiamo abbinato i dati nel modo più pulito possibile. Questo elimina parte del bias. Ancora una volta, il nostro problema è duplice in termini di variabili. O c'è qualche dimensione latente che ci sfugge, oppure le variabili sono confuse. Non sappiamo se sia davvero l'effetto del nostro intervento o se sia dovuto semplicemente al fatto che avevamo molti più giovani nel gruppo di trattamento.
Dobbiamo procedere e fare corrispondenze, assicurandoci che tutto sia il più pulito possibile. Detto questo, passo la parola al Dott. Cornwell, che presenterà uno degli studi che stiamo conducendo e che getterà un po' di luce nel mondo dell'analisi causale.
Grazie mille, Jim. Sono Lorraine Cornwell. Sono una cardiochirurga, chirurgo cardiotoracico. Lavoro qui al Dipartimento degli Affari dei Veterani di Houston e collaboro con il Baylor College of Medicine. Volevo solo spiegare perché eravamo interessati a questo particolare studio su cui stiamo lavorando, che esamina l'aggiunta di una pericardiotomia posteriore negli interventi a cuore aperto e cerca di capire se riducesse alcune delle complicanze postoperatorie.
Giusto per dare un contesto, il motivo per cui questo è accaduto è che c'erano prove che alcune delle complicazioni postoperatorie dopo l'intervento chirurgico fossero legate al trauma cardiaco, al trauma toracico e, quindi, alla potenziale ritenzione di sangue. L'emorragia all'interno del sacco pericardico porta a infiammazione. Tale infiammazione aumenta la probabilità che il paziente sviluppi complicazioni, come fibrillazione atriale postoperatoria, ritmo cardiaco irregolare, come un ematoma trattenuto che richiede un reintervento, potenzialmente l'infiammazione prolungata che porta a maggiore dolore, la sindrome di Dressler, una sindrome da infiammazione postoperatoria, e una degenza prolungata.
Ciò che abbiamo visto in letteratura è che meglio si drena il sacco pericardico, forse migliori saranno le condizioni dei pazienti. Ho iniziato ad occuparmene negli ultimi dieci anni circa, aggiungendo una semplice incisione nella parte posteriore del pericardio per favorire un migliore drenaggio del sacco pericardico. Abbiamo deciso di analizzare retrospettivamente un set di dati osservazionali per verificare se i pazienti che necessitavano di pericardio posteriore presentassero differenze nei loro risultati rispetto a quelli che non ne avevano bisogno.
So che Jim ci spiegherà come ha fatto con noi su JMP. Ma volevamo anche parlare di come determiniamo se il livello di evidenza che stiamo ottenendo dallo studio sarà importante, e di come possiamo pubblicarlo e anche di come cambiamo la pratica clinica grazie agli studi condotti. Quindi, Jim, forse puoi passare alla prossima diapositiva per me.
Di nuovo, a che punto ci sono informazioni sufficienti per incorporare un nuovo intervento in un protocollo, un protocollo clinico, nel modo in cui ci prendiamo cura dei pazienti? Ci sono moltissimi fattori da considerare. Ci sono rischi in questa procedura aggiuntiva? Quali sono i miglioramenti attesi? I rischi sono compensati dai miglioramenti? E poi cosa dicono gli altri studi? Quanto è forte e recente l'insieme delle prove a sostegno di questo? È generalizzabile al nostro specifico bacino di pazienti? Come ha detto Jim prima, se è rilevante solo per i pazienti giovani, e abbiamo pazienti anziani, fragili e malati, potrebbe non essere la stessa cosa.
Quindi, esiste qualche prova empirica su cui basarci? Ha senso dal punto di vista scientifico? Quali sono i costi? Si tratta di un intervento molto semplice. Pensavamo fosse abbastanza facile da studiare. Pensavamo che questi dati retrospettivi avrebbero aggiunto credibilità ad altri studi in corso e standardizzato il nostro protocollo in tal senso.
La prossima diapositiva, Jim, per favore. Riguarda come utilizziamo gli studi per definire le nostre linee guida e i nostri orientamenti. Questa mostra semplicemente come prendiamo gli studi e li integriamo nelle linee guida, e le linee guida direbbero, ad esempio, bene, questa è una raccomandazione di Classe 1, è altamente raccomandata, oppure è di Classe 2 o Classe 3?
Si passa dalla Classe 1, che è la raccomandazione più forte, in cui i rischi sono ampiamente superati dai benefici. Che l'intervento è raccomandato, dovrebbe essere eseguito. Che è indicato eseguirlo, alla Classe 2a e b, Classe 2a, il che significa che è un'opzione ragionevole. È probabile che sia utile o benefico. Probabilmente la formulazione cambia leggermente perché è solo moderatamente raccomandata fino alla Classe 2b, che è debole, come se qualcosa che potrebbe essere ragionevole fare potesse essere preso in considerazione, ma le prove non sono davvero tutte lì.
Poi, naturalmente, arrivando alla Classe 3, c'è la Classe 3 senza benefici, ovvero quella in cui è stato dimostrato che non ha alcun beneficio o che ha dimostrato di avere un forte danno. Le prove sono solide e dimostrano che in realtà c'è un danno. Quando ci riuniamo con le nostre organizzazioni per scrivere le linee guida, valutiamo in quale classe rientrerebbe ogni raccomandazione. Per farlo, possiamo anche consultare la diapositiva successiva, esaminiamo tutti gli studi condotti su questo argomento e determiniamo la qualità delle prove disponibili.
Quando diciamo che si tratta di una raccomandazione di Classe 1 con evidenza di Livello A, significa che si tratta di evidenza di alta qualità. Esistono più di uno studio randomizzato o meta-analisi di studi randomizzati di alta qualità, scendendo al Livello B, che rappresenta un'evidenza di qualità moderata, magari uno studio randomizzato o alcuni studi randomizzati o studi randomizzati di piccole dimensioni. Quindi, i Livelli B e R non sono nemmeno studi non randomizzati e ben progettati, ma nemmeno studi osservazionali randomizzati.
Questo sarebbe il livello di evidenza di cui stiamo parlando con questo studio sulla pericardiotomia che abbiamo condotto. Naturalmente, da lì in poi si scende ulteriormente, dove potrebbe trattarsi anche solo di opinioni di esperti, che, ovviamente, non rappresentano esattamente le prove che ci aspettiamo. Ma a volte ci sono aspetti in chirurgia e in medicina per i quali non disponiamo ancora di prove di alta qualità, ma gli esperti le ritengono importanti.
Ciò che abbiamo fatto con questa specifica domanda è stato analizzare i nostri dati, analizzando otto anni di follow-up e analizzando più di 700 pazienti sottoposti tutti a un intervento chirurgico a cuore aperto. Abbiamo confrontato i pazienti sottoposti a pericardiotomia con quelli non sottoposti a pericardiotomia. Inizialmente, avevamo gruppi abbastanza ben abbinati anche senza il propensity matching. Poi abbiamo effettuato anche il propensity matching. Entrambi i set di dati, quello non abbinato e quello abbinato, hanno mostrato una riduzione della fibrillazione atriale postoperatoria.
Era quasi il 10%. Era statisticamente significativo. C'era anche una durata del ricovero inferiore. I pazienti sono stati dimessi dall'ospedale più velocemente e hanno avuto anche meno ricoveri. La curva di Kaplan-Meier per la sopravvivenza a lungo termine ha effettivamente deviato, quindi anche i pazienti sottoposti a pericardiotomia sembravano sopravvivere più a lungo. Riteniamo che sia un'informazione importante e che potrebbe cambiare la pratica clinica, insieme ad altri dati che stanno emergendo. Speriamo di far parte di un ampio studio multi-istituzionale randomizzato controllato su questo argomento, se riusciremo a ottenerne i finanziamenti. È sempre complicato. Ma credo che lasceremo che sia Jim a decidere come gestire questi dati.
Ottimo. Grazie, Dr. Cornwell. Credo che torneremo subito a... Stavo per parlare un po' di come funziona il concetto di propensity scoring. Ma credo che passerò subito ai risultati, dato che abbiamo un po' di tempo a disposizione. Pensavamo di essere un gruppo da 45 minuti, ma siamo solo da 30 minuti. Passerò direttamente ai risultati. Questo file in particolare non lo avete, quindi mi scuso, ma non è ancora stato rilasciato. Ma ecco, analizzeremo alcune delle analisi e il flusso di lavoro.
La prima idea è che qui ci sono 426 colonne. Come nuovi utenti, non posso sottolineare abbastanza quanto sia meraviglioso raggruppare le colonne. Qui ho raggruppato tutti i fattori di rischio, e poi anche gli esiti. L'idea è che questi fattori di rischio siano proprio qui, e ce ne sono altri, ma qui ne ho solo un sottoinsieme. Devono essere relativamente omogenei tra i due gruppi. Per farlo, posso semplicemente analizzare Fit Y per X, e queste saranno le risposte. Considereremo la pericardiotomia come intervento.
La speranza è che abbiamo approssimativamente le stesse percentuali. Poi, subito, vedo che non è così, quindi potrei effettivamente inserire qui l'etichettatura delle cellule. Posso inserire le percentuali. In realtà, lasciatemi farlo di nuovo, ma forse etichettare le cellule, etichettarle in percentuale. Ora sono tutti così. Qui possiamo vedere che c'è una differenza statisticamente significativa tra loro in termini di coloro che avevano la BPCO. L'idea alla base del propensity matching è che vogliamo renderli il più uniformi possibile. Perché in questo caso particolare, risulta che ci sono più persone con BPCO che non hanno subito la pericardiotomia.
Stiamo mettendo la bilancia a nostro favore. Che non abbiamo queste persone con l'enfisema. Quello che potremmo fare, e questa è un'ottima tecnica per JMP, è applicare un filtro dati locale. Questo per verificare se il gruppo corrisponde o meno. Ricordate, con il propensity scoring, abbiamo circa 286 pazienti che hanno subito la pericardiotomia. Ora faremo quel confronto. Ora vado avanti e confronto, e risulta che quelle percentuali ora sono molto simili, dal 35 al 32%. Questa è la filosofia, e la applichiamo in ogni fase.
Queste sono proporzioni, ma la stessa cosa funziona in termini di percentuali. Quando esaminiamo alcuni di questi lavori di laboratorio, vogliamo che le medie di laboratorio siano molto simili tra loro, una cosa del genere. La prima cosa che cerchiamo in questi studi è assicurarci che ci sia omogeneità. È positivo che sia presente all'inizio di tutti i dati, ma è meglio dopo aver eseguito il propensity match.
Ora, quando guardo l'analisi dei risultati, posso fare la stessa cosa. Procedo, analizzo e aggiungo Y a X. In questo caso particolare, i risultati saranno la risposta e la pericardiotomia sarà il fattore X. Ora, passiamo al POF. Per risparmiare tempo, possiamo vedere che c'è una differenza statisticamente significativa in quel POAF quando utilizzo tutti i dati. Procedo e inserisco di nuovo quelle percentuali. Questo è statisticamente significativo a un livello molto vicino in ogni caso. Ma poi inserisco la corrispondenza di propensione con il filtro dei dati locali e inserisco "hai abbinato?". Ecco le versioni abbinate.
Ora vedo che in realtà ho una maggiore significatività statistica. Che la differenza diventa ancora più pronunciata quando li associo correttamente. Un'altra cosa che volevo mostrarvi è che questa è la variabile categoriale. Ma poi un fattore importante per noi, in termini economici, è la durata del ricovero e certamente anche l'esito per il paziente. Vorrebbero tornare a casa il prima possibile, ed è un surrogato della velocità di recupero.
Quello che potremmo fare è analizzare un test delle medie, e vedere che c'è una differenza statisticamente significativa nelle medie. Ma il più delle volte, potrebbe essere meglio se diamo un'occhiata al nostro... Lasciate che le metta lì. Ecco le medie proprio qui. Potete vedere che la durata media del soggiorno è di otto anni e mezzo contro nove anni e mezzo. Ma vogliamo anche analizzare un test della mediana qui. Volevo solo sottolineare che è possibile eseguire un test delle mediane. Anche qui abbiamo una significatività statistica, perché quello che succede è che ci sono questi lunghi periodi di soggiorno che finiscono per rovinare i dati.
Ecco perché ci concentriamo sulle mediane. Possiamo vedere che c'è una differenza di giorni anche nella durata mediana della degenza. Queste sono alcune delle idee per l'analisi dei risultati. Il Dott. Cornwell ha detto che abbiamo anche osservato tassi di sopravvivenza molto migliori. Questo viene fatto qui, nella piattaforma di sopravvivenza, proprio qui. Quello che faremo è raggruppare la pericardiotomia, poi esamineremo il tempo, gli anni di sopravvivenza e infine otterremo un valore censurato.
Questa è un'introduzione alla censura, il che significa che quando ci siamo fermati, non tutti erano morti, quindi sono stati censurati. Andiamo avanti e diamo un'occhiata e vediamo: c'è una differenza? Possiamo vedere subito che c'è una differenza. Zero significa che non hanno subito la pericardiotomia. Potete vedere che questa è la probabilità di sopravvivenza per numero di anni. Questa differenza in queste due curve è, in effetti, statisticamente significativa. Possiamo anche dare un'occhiata a qual è la vostra sopravvivenza a quattro anni o qualunque sia la vostra età. Quattro anni è l'81%. Se non avete subito la pericardiotomia, contro uno significa che avete subito la pericardiotomia, e questo è l'88%. Potete vedere che c'è una differenza dell'8% nei tassi di sopravvivenza.
Infine, giusto per fare un esempio veloce, quando svolgiamo alcune delle nostre analisi, ci rendiamo conto che è difficile perché alcuni fattori di rischio sono così dominanti. Sappiamo che età, sesso e BMI potrebbero attenuare alcuni degli effetti che stiamo osservando. Esaminiamo vari fattori e alberi decisionali. Non posso che consigliare vivamente questi ragazzi: sono fantastici per acquisire informazioni.
Ad esempio, se volessi considerare la FA postoperatoria come... Esamineremo alcuni di questi pazienti per risparmiare tempo, e vogliamo la pericardiotomia. Quello che stiamo osservando in questo momento è solo un dato complessivo, la probabilità e il conteggio. Qui possiamo vedere che circa il 71% non presenta questa FA postoperatoria. Poi, se capiamo qual è la variabile migliore da determinare, vediamo che se sono giovani, meno di 60 anni, allora è 91, ovvero è una divisione tra l'8% e il 92%. Ci sono 122 dei nostri pazienti che erano in questo stato. Questo fornisce molte informazioni. Possiamo vedere quanto sia importante l'età.
Ma se vengo qui, alla coorte dei giovani e mi divido lì, oh, guarda. Alla fine è la pericardiotomia che ci aiuta a differenziare un po' meglio. Il tasso complessivo per i giovani è dell'8%. Tuttavia, se avete fatto la pericardiotomia, ora il tasso è sceso al 3%. Potremmo fare molto di più, ma siamo in corsa contro il tempo. Voglio concludere e farvi sapere che questo potrebbe essere quello che chiameremo l'inizio, se così possiamo dire, dell'applicazione concreta di queste idee, perché c'è molto altro in arrivo con JMP 19.
Stanno facendo un ottimo lavoro con i modelli di equazioni strutturali e le variabili strumentali. L'idea che il propensity scoring sarà automatizzato in JMP 19. Ci sono metodi diversi, oltre a quelli standard, che stiamo utilizzando. Ci sono grandi novità in arrivo. Credo che questa discussione sulla causalità stia ottenendo molta più slancio man mano che esaminiamo alcuni di questi metodi del XXI secolo e ci rendiamo conto che non si tratta solo di studi clinici randomizzati. In realtà, ci sono molte cose interessanti che possiamo imparare e ottenere risultati concreti basati su alcuni dei dati che stiamo esaminando e su alcuni dei modi innovativi in cui li stiamo esplorando.
Con questo, spero che questa presentazione vi sia stata utile e saremo lieti di rispondere alle vostre domande. Grazie mille.
