| Oratore |
Trascrizione |
| Heath Rushing |
Tutti coloro che corrono nel Mar Rosso. |
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nastri. |
| ROBYN GODFREY |
Sì. |
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Potrei essere un po' ossessionato. |
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Ciao, come va? |
| Heath Rushing |
Bene bene, perché questo è sempre. |
| ROBYN GODFREY |
bene per te, oh. |
| Heath Rushing |
sì oh sì. |
| ROBYN GODFREY |
Oh bene oh. |
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Dai un'occhiata alla mia lista di controllo qui per assicurarti che lo sto facendo nel modo giusto. |
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Allora registrerò. Okay, quindi sai che verrai registrato, giusto? |
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Io sono. |
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il tuo microfono parla un po' quindi ti sentirò. |
| Heath Rushing |
Ciao cast 123. |
| ROBYN GODFREY |
per cento. |
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ritorno. |
| ROBYN GODFREY |
Disattivate il telefono e il computer. |
| Heath Rushing |
Sì, Andrew, Andrew si unirà a noi. |
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Questa è una cosa del genere, non sono sicuro di come abbia funzionato, di sicuro l'ho fatto, ho fatto un poster da solo, quindi quest'anno, quello che faremo è che c'è un certo punto in cui lui... |
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Prendi lo schermo. |
| ROBYN GODFREY |
Va bene. |
| Heath Rushing |
Quindi andremo da lui, ma non ci alterneremo avanti e indietro, non lo farò. |
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per non confondere le cose sai cosa intendo. |
| ROBYN GODFREY |
Va bene, l'ultima volta ho dimenticato di spegnermi perché avevo iniziato a registrare, di sicuro gli piace. |
| Heath Rushing |
Florida. |
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Florida Florida vive direttamente sulla spiaggia. |
| ROBYN GODFREY |
Bello Bello. |
| Heath Rushing |
Yeah Yeah. |
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Lanta Colorado, quindi tornerò lì a settembre per andare a giocare sulla terraferma. |
| ROBYN GODFREY |
Oh, che bello. |
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Sì. |
| Heath Rushing |
Sì. |
| ROBYN GODFREY |
In questo momento mi trovavo al fresco, niente da fare, ero stufo dell'umidità e del caldo opprimente. |
| Heath Rushing |
dove vivi, vicino alla costa della Carolina del Nord, giusto? |
| ROBYN GODFREY |
A circa quattro miglia dalla costa si arriva in linea d'aria. |
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Va bene. |
| ROBYN GODFREY |
Sì, sono molto vicino al fiume Cape Fear e poi. |
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Sì. |
| ROBYN GODFREY |
Quindi c'è il fiume e poi proprio più avanti c'è il film intitolato Snow Sky, è come un passaggio dal fiume al corso d'acqua, sì. |
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sì, ora ci sono davvero tanti ragazzi lì vicino. |
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Acqua, ma non è un accesso alla spiaggia o qualcosa del genere, è semplicemente. |
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Sì, mi ricordo l'Intracoastal Waterway, ma gli oceani sono un po' più lontani. |
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Ma stamattina ho corso in spiaggia, quindi il bello di vivere qui è che posso. |
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Se alle 1 del mattino non c'è molto traffico, puoi andare in spiaggia e piove a dirotto e abbiamo visto una bellissima alba. |
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Quindi smettetela di fare piovere cose sulla retina. |
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bello. |
| Heath Rushing |
Sì, per me, vivo vicino alla parte di spiaggia in cui abito, che è la fine, quindi ci sono 10 miglia in quella direzione, ovvero la costa nazionale. |
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Niente più di 10 miglia. |
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Quindi c'è una, c'è una, c'è una bicicletta. |
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Corsia per le bici. |
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Sì, c'è una pista ciclabile per circa tre miglia e poi per sette miglia c'è una pista ciclabile, fino al bar. |
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Carino. |
| ROBYN GODFREY |
Pennsylvania, che. |
| Heath Rushing |
La spiaggia sarà spiaggia, sì. |
| ROBYN GODFREY |
Eravamo a Destin. |
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Periodo natalizio. |
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Sì. |
| ROBYN GODFREY |
Sì, come quella zona in tutto il 38. |
| Heath Rushing |
bella zona di anni fa. |
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O si. |
| ROBYN GODFREY |
Bene, allora dobbiamo aspettare Andrew. |
| Heath Rushing |
Stai bene? Sì, no, no, no, no, lo aspetteremo sicuramente. |
| ROBYN GODFREY |
Va bene, sì. |
| Heath Rushing |
Va bene, lasciami fare. |
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mandami un messaggio, aspetta. |
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Sig. |
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Se mi hai appena inviato un messaggio. |
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Quello che farò è la prima parte con le diapositive, alcune delle quali servono solo a introdurre qualcuno che si occupa di terapia genica. |
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E poi dirò: "Ehi, giocherò con gli scienziati e Andrew. Ti ho appena inviato un set di dati e ho bisogno di aiuto". Poi io e lui parleremo e poi lui si occuperà di John. |
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Ho pensato che fosse un buon modo per farlo. |
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E in realtà stiamo semplicemente cercando di capire come funziona questa interazione. |
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Lunedi |
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Sai, tipo, avevamo una cosa da fare, e poi ho pensato: ma abbiamo bisogno di un modo per interagire, cosa che stavamo cercando di fare per capirla? |
| ROBYN GODFREY |
bisogno come uomini sul giornale io e Rob e il mio collega Ted e. |
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Tutto il video è abbastanza comico. |
| Heath Rushing |
Abbiamo sempre cercato di farlo. |
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Io sono a favore dell'acqua calda, ma cerchiamo sempre di assicurarci di buttarci dentro qualcosa. |
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Che è divertente perché. |
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Stiamo giocando e parlando per un minuto, soprattutto se ci troviamo davanti a uno schermo, a destra. |
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Sì, ragazzi, potreste fare una conferenza? |
| ROBYN GODFREY |
Lo abbiamo fatto, come in uno scenario di. |
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Le persone amano lavorare in un ambiente di produzione, come in un ambiente di fabbricazione. |
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Sì, quindi abbiamo immaginato uno scenario in cui un manager decide di assumere un consulente che venga a creare un'applicazione. |
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E poi il consulente se ne va e loro cercano di far sì che i sigilli siano fabbricati correttamente, ma questi non funzionano, i consulenti se ne vanno e il codice non funziona. |
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E quindi è come quello che avrebbero potuto fare se avessero seguito la strada del JMP, e sai, abbiamo appena parlato delle quattro R: riproducibilità, robustezza, rapidità, sai, reattività. |
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Ci siamo concentrati su tre scenari diversi, e li abbiamo definiti come una scommessa sui nostri dati, quindi abbiamo affrontato il tema del gioco d'azzardo. |
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camminare e, alla fine, però, è la parte migliore perché abbiamo tipo Kenny Rogers che canta e e, tipo le riprese scartate di noi che facciamo questo video ed è... |
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Le scene tagliate sono sempre la parte più divertente, vero? E così Rob ha fatto tutte queste scene tagliate in Kenny Rogers, nello stesso film del giocatore d'azzardo alla fine, e ha questi titoli di coda che sono davvero divertenti, quindi è iniziato tutto con il live. |
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Ma è stato davvero divertente, sai, avremmo interpretato ruoli diversi, tipo, un project manager o un ingegnere, sai, come gestire scenari diversi e la nostra produzione, l'ambiente e come avrebbero potuto farlo meglio. |
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Se lo avessero fatto, sì. |
| Heath Rushing |
Yeah Yeah. |
| ROBYN GODFREY |
E poi rubare una specie di demo, sai, diverse cose che fai usando il profiler e questo è tutto quello che posso dire. |
| Heath Rushing |
Che non ci piace fare molte diapositive. |
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Ma vediamo chi si è unito a noi. |
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Guarda l'ora di unirti a noi. |
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Ciao ciao Andrew. |
| Andrew Karl |
ehi, corri. |
| Heath Rushing |
Il tuo primo così. |
| Andrew Karl |
Sì, sono in anticipo di quattro minuti. |
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Sì. |
| ROBYN GODFREY |
Quindi lui è un po' come le tue telecamere, ciao. |
| Heath Rushing |
Ciao, mi chiamo. |
| ROBYN GODFREY |
Sì, come se dovessi abbassare un po' la guardia, per vedere di più di te. |
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Sto facendo il fratello. |
| Andrew Karl |
Non lo voglio. |
| Heath Rushing |
Io non lo so, io non lo so neanche, io non lo so neanche, intendo dire, la mia faccia. |
| ROBYN GODFREY |
Proprio sotto il mento e. |
| Heath Rushing |
Ho sempre deciso di andare come, come, come, come ieri, per trovare gli appuntamenti annuali dal dermatologo dove, sai, togli anche la sporcizia dalle cose, così potresti vedere. |
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Macchie rosse su quello, sì, sì, intendo dire che è sempre come se non ci avessi nemmeno pensato, tipo, ehi, ho il giorno libero, sai come succedeva spesso e davvero. |
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Una gran parte di ciò era un modo per far sì che mi trovassi nel caso in cui avessi dovuto fare qualcosa con la presentazione e quindi, sai, andavo un po' in giardino. |
| ROBYN GODFREY |
Grandi slot machine gratis. |
| Heath Rushing |
sì, abbastanza, abbastanza. |
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Yeah Yeah. |
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Sì. |
| ROBYN GODFREY |
Ok, allora spengo la macchina fotografica. |
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e cercare, devo. |
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mi perdo qui, eccoci qui. |
| Heath Rushing |
Ehi, così così Andrew a un certo punto dice semplicemente: Ehi, farò la parte dello scienziato. Dirò la prima parte delle diapositive. |
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Ciao, interpreterò gli scienziati, quindi sai che interpreterai Andrew lo statistico e io interpreterò i dati degli scienziati. |
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E poi dirò un Andrew e dirò Ok, allora lasciami iniziare, Andrew ti ho appena inviato un set di dati, le mie due risposte o la capacità di qualcuno e il sottoprodotto. |
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L'hai capito? E poi parti da lì, okay? Quindi ogni volta che dico questo genere di cose, puoi andare avanti e iniziare a condividere lo schermo, li vedi dire. |
| Andrew Karl |
capito, sì. |
| ROBYN GODFREY |
Vuoi che Andrew sia qui? |
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Mentre parli, lui può nascondersi. |
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Finché non sarai pronto a vederlo apparire. |
| Heath Rushing |
Sì, possiamo essere nello stesso momento. |
| ROBYN GODFREY |
Ok, in questo momento è come se i due schermi fossero in rovina, da un lato e dall'altro. |
| Heath Rushing |
sì sì io. |
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intendo tipo tipo cosa cosa ogni volta ogni volta che abbiamo iniziato mi fermerò puoi vedere solo le nostre brutte facce quindi condividerò il mio schermo e poi quindi ci concentreremo sul non parlare davvero tipo cosa ne condividerò tre ora farò alcune diapositive solo per introdurre l'argomento. |
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E poi non ci vorrà molto per introdurre l'argomento e poi quello che faremo è... non so, fai un'introduzione o qualcosa del genere, o vuoi presentarti? Ho sentito che funziona. |
| ROBYN GODFREY |
Ragazzi. |
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Lo farei come se stessi facendo una piccola introduzione, sai, come faresti tu, se fossi una scoperta, giusto? |
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Okay, loro non vogliono che io faccia niente, non vogliono che io sia in entrambi, okay. |
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Quindi avete nascosto tutto sul vostro computer, tipo che sta per arrivare una nuova email o cose del genere. |
| Heath Rushing |
Sì. |
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è sbagliato, non sono quello. |
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li ha suonati. |
| ROBYN GODFREY |
Ok, allora disattivo la mia telecamera e poi vi lascio parlare, ragazzi. |
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Inizia, e ti interromperò, se hai bisogno di ricominciare da capo lasciamelo fare. |
| Heath Rushing |
So che sei abituato a dirci quando, dici semplicemente quando e andiamo avanti. Farò una presentazione, Andrew, stai facendo una presentazione. Te la farò sapere non appena avrai finito. |
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Quello che farò è iniziare a condividere il mio schermo, ok, sembra una buona idea. |
| ROBYN GODFREY |
Sembra buono, okay. |
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Dammi circa cinque secondi dopo che ti ho detto di andare perché. |
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I miei cani mi guardano. |
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Disattivate tutti l'audio e poi avviate la registrazione, quindi ora torno a me stesso e inizio a fare peggio, datemi tipo cinque secondi. |
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Va bene. |
| Heath Rushing |
Bene, buongiorno. Stamattina io e Andrew Karl parleremo di un'applicazione in ambito biofarmaceutico, che si concentra sulle terapie cellulari e geniche. È un modo davvero unico di produrre terapie. |
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Un po' sul mio background. Dirò qualche parola, poi lascio che Andrew parli del suo background. Ero nell'esercito e sono finito a fare il professore universitario, insegnando statistica applicata e DOE. Poi ho iniziato a lavorare nel settore biofarmaceutico, per una piccola azienda biotecnologica. |
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l'azienda chiamata Applied Molecular Genetics o Amgen in breve, ha lavorato nella loro produzione e poi ha lavorato nella loro ricerca e sviluppo, |
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prima di accettare un impiego come responsabile della formazione per diversi anni e poi diventare consulente per SAS. |
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E in realtà quello che facciamo è concentrarci molto sul settore farmaceutico e biofarmaceutico, sui dispositivi medici, e fare molta formazione e molta consulenza, e affrontiamo molti problemi specifici, creando valore per le aziende. Andrew, vuoi dirci qualcosa? |
| Andrew Karl |
Sì, mi chiamo Andrew Karl e ho iniziato a lavorare per Heath nel 2012, subito dopo aver lasciato l'Arizona State con un dottorato in statistica. |
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E ho fatto un sacco di cose interessanti con Heath e Jim Wisnowski lì e ultimamente, molte applicazioni farmaceutiche, |
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tutto, dallo sviluppo delle formulazioni alla caratterizzazione dei processi, e tutto ciò che sta nel mezzo, quindi sono entusiasta di essere qui oggi con Heath e parlare delle nostre applicazioni. |
| Heath Rushing |
Ok, andiamo. Condividerò subito il mio schermo. |
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E |
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Ho alcune diapositive e non mi piace...non mi piace |
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concentrarmi sulle diapositive di una presentazione JMP, ma quello che farei è, tipo, introdurvi all'argomento, in modo condensato e all'applicazione davvero unica e, cosa ancora più importante, alla sfida davvero unica di cui parleremo oggi. |
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Sai che è interessante, noi abbiamo fatto questo, probabilmente abbiamo scritto questo abstract in risposta |
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all'inizio di aprile, e poi ho visto che c'era un articolo scritto su innovate??? molto simile a questo, quindi |
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Vogliamo assicurarci che nessuno... nessuno pensi che abbiamo copiato qualche articolo. Ma in realtà quello che stiamo facendo è parlare di come modellare |
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Quando diciamo che cos'è la variabilità paziente/donatore, in cosa consiste tenere conto della variabilità donatore/donatore in un'applicazione davvero unica nel campo biofarmaceutico. |
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E parleremo di terapia genica e cellulare, ok? Quindi, per prima cosa, parleremo del perché questa sia una nuova frontiera. |
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Bene, parliamo un po' delle terapie geniche e cellulari e poi approfondiremo le differenze tra le due. |
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E il punto è, sapete, come modelliamo questa variabilità da donatore a donatore? Dobbiamo trattare l'effetto casuale come un effetto fisso? |
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E quali sono alcune applicazioni molto particolari che potrebbero interessarci, giusto? Innanzitutto, quando ho detto che questa è la nuova frontiera, è molto innovativa, molto promettente. Attualmente ce ne sono meno di, cavolo, meno di 10 |
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Questo tipo di terapie, geniche e cellulari, sono già sul mercato. Tuttavia, ce ne sono... ce ne sono più di 1.000 attualmente in fase di sviluppo, ok? |
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E quello che vedrete è che con queste terapie geniche e cellulari ci sono delle sfide davvero uniche, ok, è un modo molto innovativo di trattare |
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malattie, soprattutto quelle rare, e ci sono sfide davvero uniche. Una, ovviamente, è come... come possiamo assicurarci che funzioni, che sia efficace? E come possiamo assicurarci che sia sicuro? |
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Bene, l'altro è proprio quello di cui ci occuperemo, cioè, come affrontiamo la variabilità da donatore a donatore? |
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Semplicemente perché mi riferisco alla variabilità da paziente a paziente, ma vogliamo concentrarci sulla variabilità da donatore a donatore, giusto? |
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Quindi parliamo di terapie geniche e cellulari. Cos'è... cos'è... cos'è una terapia genica? Bene, |
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come molti di voi sanno, molte malattie come il cancro, nascono perché nasciamo con geni difettosi o perché qualche gene è mutato nel tempo, giusto? |
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Quindi è un modo davvero unico di trattarli, e uno è la terapia genica, giusto? E sapete cosa facciamo con le terapie geniche? Ora, io dico che sostituiamo un gene. |
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con un altro sano, ma in realtà stiamo trasferendo una sorta di materiale genetico, oppure potremmo aggiungere... aggiungere, modificare o addirittura disattivare un gene. Questo può essere fatto in due modi, quindi con i pazienti che... che hanno |
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che hanno una certa malattia. Una cosa che possiamo fare è iniettare (e userò il termine "somministrare") |
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quei geni sani, okay, quindi quel materiale genetico...quel materiale genetico sano in un paziente. |
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L'altra cosa che potremmo fare è prelevare un campione di sangue o di midollo osseo |
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Da un paziente, potremmo... potremmo inserire quel materiale genetico e poi reintrodurlo nel paziente, ok, quindi può essere fatto sia in vivo che in vitro. Ora, ogni volta che dico che siamo... |
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Se stiamo iniettando un gene sano in un paziente o nel midollo osseo, abbiamo bisogno di un metodo di somministrazione. Ok, lo chiameremo "veicolo". |
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Spesso diciamo ehi, questo è il veicolo per consegnare quel materiale genetico ai pazienti, ora lo chiameremo un |
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Vettore, ok. Lo chiameremo vettore, ed è proprio questo... ha una tecnologia davvero unica. Molte volte il vettore è un virus. |
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Il virus è in grado di inserire quel materiale genetico nelle cellule, senza dubbio. Ora, quali sono alcune delle sfide più particolari? Beh, la prima è: funziona? E la seconda è: è sicuro, giusto? |
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La vera...quella che spesso chiamiamo la domanda da un miliardo di dollari è: se inietto questo materiale genetico in |
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In un paziente, verrà rigettato, giusto? Lo rigetterà mai, o il corpo pensa che stia succedendo qualcosa? |
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e, sapete, inizierà davvero a uccidere, sapete, queste cellule, giusto. L'altra sfida davvero unica è che ogni paziente è un gruppo a sé stante, |
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Giusto. Quindi pensate alla produzione, pensate allo sviluppo, pensate alla logistica, giusto. Le terapie geniche, ora, in che cosa differiscono dalle terapie cellulari? Quindi |
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C'è molta sovrapposizione, ma in termini di terapia cellulare, quello che si fa è inserire cellule, ok, non necessariamente materiale genetico. Ora, queste cellule potrebbero avere materiale genetico modificato. |
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materiale, ma si prendono cellule vere e proprie e le si inseriscono in un paziente per curare queste malattie. Quindi, al momento, queste cellule possono provenire dai pazienti stessi, |
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Giusto, o quello che possono fare è che possono provenire da un donatore, okay. Pensate ai trapianti di midollo osseo, ogni volta che fanno qualcosa del genere, stanno prelevando qualcosa da un donatore sano e inserendolo in |
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In un paziente, giusto. Ora, capisci che queste sono tutte cose fatte in vitro. In realtà, stai iniettando queste cellule sane in un paziente, giusto? |
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E cosa stai cercando di fare, ogni volta che lo fai? Stai cercando di, sai, sostituire qualsiasi tipo di cellula mancante o davvero sostituire |
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Quelli malati, va bene. Quindi la stessa cosa è che hai, sai, le stesse sfide uniche di cui abbiamo parlato prima. |
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L'altro aspetto è che un altro ostacolo a entrambe le cose è che si tratta di una produzione su piccola scala e non può essere realizzata su larga scala, giusto? |
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Ora, vedrete che tra un po'... o, sapete, una delle sfide è come farlo su larga scala? Come è possibile che... |
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che possiamo farlo non solo nei laboratori, ma su scala più ampia. |
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Giusto, quindi, come ho detto prima, uno dei veri ostacoli è l'efficacia e la sicurezza, ecco. Questa è una delle sfide principali. |
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L'altra grande sfida è questa, se la consideri... questo deve essere fatto su pazienti diversi o donatori diversi. Sai, come si fa a tenere conto |
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per quella variabilità da donatore a donatore? E circa un'ora fa ero a lezione, e qualcuno stava parlando e ha detto esattamente la stessa cosa, |
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Sai, dobbiamo tenere conto della variabilità da donatore a donatore nelle terapie cellulari e, sai, questo spiega la maggior parte della variabilità che stiamo osservando nel nostro processo, |
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Giusto. E poi pensaci. Beh, sai, come lo spieghi? |
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Molto spesso, quello che fai è dire: "Ehi, Heath, sto facendo studi di caratterizzazione dei processi e forse dovremmo farlo su un donatore, giusto?". Quindi potrebbe essere fattibile... |
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come... potrebbe essere fattibile, ma lo scoprirete un po' più avanti, come faccio a tenere conto, ogni volta che vado avanti con il processo di produzione commerciale, |
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che avrò una variabilità da donatore a donatore e cercherò di rendere il mio processo più valido per questi diversi donatori? |
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Quindi, la maggior parte delle volte, non vogliamo farlo. La maggior parte delle volte, non è fattibile e non lo vorremmo fare, anche se lo fosse. |
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Quindi quello che faremo sarà avere più donatori. Quindi, ora... la domanda fondamentale è... a cui cercheremo di rispondere oggi... quali sono i diversi modi per tenere conto di questa variabilità da donatore a donatore? |
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E subito, quello che dovrebbe venire in mente a chiunque di voi conosca la progettazione degli esperimenti è: andiamo avanti e blocchiamolo. |
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E quindi la domanda successiva dovrebbe essere: dovrebbe essere un blocco fisso o un blocco casuale? |
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E quali sono gli effetti di queste cose, giusto? Quindi parliamo delle diverse applicazioni per cui... per cui uno scienziato dovrebbe usare questo, ok. E quello che faremo è... |
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Io interpreterò... interpreterò lo scienziato, giusto. Andrew interpreterà lo statistico che aiuta lo scienziato, ok. Quindi lui si chiamerà Andrew, e io interpreterò lo scienziato. |
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che ha bisogno di aiuto, ok. Quindi mi chiamerò Brady, ok. E poi, così sai, cosa sarebbe... cosa sarebbe Brady, lo scienziato che ha bisogno di aiuto... |
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Serve aiuto? Beh, uno di questi sarebbe l'inferenza e gli studi di caratterizzazione dei processi, e Brady dovrebbe anche stimare la capacità del processo, okay? Ora, questo è molto importante perché |
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Prima di passare alla convalida del processo e alla produzione commerciale, dobbiamo capire quanto sia efficiente il nostro processo. Quindi parleremo del metodo tradizionale. |
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Ti presenteremo qualcosa chiamato intervalli operativi normali e in realtà ciò che stai facendo è prendere in considerazione |
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Che non sarai sempre al set point, che potrebbe variare intorno al set point, giusto? Inoltre, farò una cosa e te la mostrerò... |
| |
Ti mostrerò un altro modo per valutare il processo o la sua capacità, chiamato intervalli accettabili comprovati. È come se ti chiedessi: cosa succederebbe se tutto fosse al suo punto di riferimento? |
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Ma una variabile può variare, giusto? Qual è la capacità del vostro processo? E infine, abbiamo parlato di una delle grandi sfide: la produzione su larga scala. Come faccio a confrontare la produzione su piccola e su larga scala? |
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Andrew, come ho detto prima, interpreterò lo scienziato Brady che ha bisogno di aiuto. E quello che vorrei che tu facessi è aprire la tua email e vedere il set di dati che ti ho... che ti ho inviato. |
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E possiamo parlare di quel set di dati che io... che ti ho mandato, Andrew? Sì, è così, è così, sì, è proprio così. Quindi, Andrew, ecco cosa ho fatto. Il mio processo è... |
| |
Ho eseguito una progettazione ottimale e una caratterizzazione del processo, variando tempo, temperatura e pH. Ho misurato la vitalità cellulare e |
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un sottoprodotto. Probabilmente vedi, Andrew, che l'ho già fatto nelle proprietà di colonna nella tabella dati JMP, perché è qualcosa che mi hai insegnato, |
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Ma se si guarda alla vitalità cellulare, ci sono delle specifiche a riguardo. E le specifiche per... ecco... sono tra 70 e 90, okay. Ora |
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Andrew, di solito vorremmo massimizzare la vitalità cellulare, ma vogliamo mostrare alle persone come realizzare una capacità di processo che sia bilaterale, okay, ecco perché ho detto che la vitalità cellulare avrà questo effetto bilaterale, okay, quindi qualcuno tra il pubblico potrebbe dire, |
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Non vorresti massimizzare la vitalità cellulare? Quello che vogliamo fare qui è mostrare loro qualcosa di bilaterale. |
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Bene, e abbiamo anche un a... sì, eccoci qui... beh, per avere un ??? che è un sottoprodotto che vogliamo mantenere al di sotto di 35. Ora mettiamo il sottoprodotto, ma pensa a |
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Nel mondo della terapia genica e cellulare, potrebbe trattarsi di qualcosa come le endoossine. Vogliamo assicurarci di ridurre al minimo la percentuale di endotossicità, o forse una sorta di endotossina, ok, va bene. Ok, ora sì, è esattamente così, questo è... questo è il set di dati, Andrew, ok. |
| Andrew Karl |
Grazie, Brady. Ho anche visto che hai inviato un primo... primo tentativo di scrittura di un modello di script qui. |
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E stavo dando un'occhiata e ho visto che... hai costruito... hai progettato e poi condotto il tuo studio per un RSM in quei tre fattori. Hai il tempo, la temperatura e il pH. |
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E quello che ho notato qui è che vedo davvero molto rumore. Non vedo molta correlazione tra nessuno di questi fattori e la tua risposta. E infatti, se accendo il |
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Tabella ANOVA, |
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Vedo che non c'è niente...non c'è molto segnale qui, quindi niente di molto predittivo e anche se provassi a ridurre il modello con la selezione all'indietro eliminando gli effetti non importanti, |
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Non vedo nulla. Quindi volevo chiederti se, quando hai eseguito questo test, c'è qualcos'altro che è variato insieme a questi tre fattori e che potrebbe... |
| Heath Rushing |
No, no, no, ho controllato tutto in |
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il mio processo. Ora voglio dirti che... |
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che dovevamo eseguirlo su donatori diversi, quindi ok, quindi non potevo... non posso eseguire tutti i 24 esperimenti su un solo donatore, quindi in realtà quello che dovevo fare era eseguirlo su donatori diversi. Avrebbe davvero importanza se avessi eseguito su donatori diversi? |
| Andrew Karl |
Ora lo vedo. È una colonna nascosta, nascondiamola. |
| Heath Rushing |
Sì, l'ho appena fatto... è stato... in realtà quello che ho fatto, Andrew, è che il donatore l'ha registrato solo per i nostri scopi, ma non ero sicuro di come gestirlo. |
| Andrew Karl |
Ok, lasciatemi dare un'occhiata veloce a questo. |
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E proviamo ad includerlo nel modello |
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come un... |
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come effetto bloccante. Wow. |
| Heath Rushing |
Quindi sembra un po' diverso. |
| Andrew Karl |
Sì, e quindi tutto quello che ho fatto qui per inserirlo nella finestra di dialogo del modello è stato aggiungere "donatore" qui sotto "effetti del modello di costruzione", in modo da aggiungerlo come effetto additivo, e ora vediamo che il donatore è importante per la vitalità cellulare. Ora diamo un'occhiata ai sottoprodotti. |
| |
E il donatore è davvero importante anche per il sottoprodotto. E non solo è importante, ma poi, quando lo includiamo e teniamo conto di quella variabilità, |
| |
Ora vediamo che abbiamo alcuni effetti importanti, almeno uno qui per i sottoprodotti è il pH. E poi abbiamo un paio di...alcuni effetti importanti qui per |
| |
Vitalità cellulare. Ora, lo sai, hai incluso questo aspetto nel tuo progetto personalizzato quando hai costruito questo? Hai incluso il fattore donatore lì? |
| Heath Rushing |
Ora, sai, l'ho fatto. Sai, quando abbiamo iniziato a farlo, non capivo davvero. Non l'abbiamo incluso nel design. |
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Non so se te lo ricordi, ma è successo molti mesi fa, credo di aver già accennato a questo argomento prima. |
| |
E in effetti mi hai aiutato. Quindi quello che hai fatto è stato: sì, eccolo, eccolo. |
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Quindi questo è quello che abbiamo fatto molto tempo fa. Non ho capito bene come fare l'analisi di questo, ma sembra che |
| |
che ha senso che volessimo progettarlo in anticipo. Ricordo che me l'hai detto. Hai appena detto, |
| |
Ehi, sai, cos'altro può variare? E io ho detto, beh, certo, avremo variabilità da donatore a donatore e tu hai detto, andiamo avanti e progettiamola in anticipo. Se vogliamo finire... |
| |
per assicurarci di aver tenuto conto di ciò nella progettazione, perché la progettazione potrebbe basarsi, sai, su... su quanti donatori hai e su quante sessioni hai per donatore. |
| Andrew Karl |
Ok, è fantastico che tu l'abbia fatto, perché questo impedirà |
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aliasing o confusione tra questi fattori che hai incorporato nel modello qui, questo RSM e questi tre fattori in questo donatore. Quindi, ad esempio, |
| |
Non puoi far funzionare tutto il tuo pH alto con uno dei tuoi donatori e tutto il tuo pH basso con un altro. Questi fattori saranno bilanciati tra loro. Quindi è fantastico. |
| |
Un paio di altre domande. Quindi, per quanto riguarda questi donatori, andando avanti con il vostro processo, utilizzerete solo queste quattro persone come donatori o ne aggiungerete altri? |
| Heath Rushing |
Beh, accidenti, no. Io, sai, è come... quindi quando andiamo avanti e porteremo questo... queste, sai, queste terapie ai pazienti, |
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È, amico, avremo un sacco di donatori sani, giusto? Voglio dire... e li chiamerò donatori sani perché ovviamente insereremo queste cellule nei pazienti. |
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Quindi sai che sono solo, sai, che sono solo quattro quelli che ho selezionato dalla nostra...dalla nostra banca dati cellulare e e penso che tu me l'abbia detto prima, sai, quando |
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quando abbiamo iniziato a fare questo, hai detto... questo è molto tempo fa, ma hai detto, sai, devi assicurarti che se hai, sai, quei donatori multipli, cosa che abbiamo, non abbiamo un |
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Sai, un gran numero di donatori, ma hai detto, sai, di provare a fare qualcosa in cui selezioni casualmente i donatori che... che hai fatto. Quindi quello che abbiamo fatto è stato selezionare casualmente alcuni donatori e ne abbiamo presi quattro. |
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Ma hai ragione. D'ora in poi non avremo solo quattro donatori, e non voglio trarre conclusioni solo da loro quattro. Voglio essere in grado di trarre conclusioni su tutti i donatori che potremmo avere, Andrew. |
| Andrew Karl |
Bene. Bene, una cosa che vogliamo considerare qui è che quando guardiamo questo, questo è quello che ho appena mostrato, sapete, questo è un... |
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questo è un modello ridotto in cui noi... |
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Abbiamo eliminato gli effetti insignificanti con la nostra selezione all'indietro. Un'altra cosa che potremmo fare, invece di includere il donatore come effetto fisso, è includerlo come effetto casuale. E il motivo per cui potremmo volerlo fare è |
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Ecco... lascia che apra il Generatore di Grafici qui e te lo mostri. Ecco la vitalità cellulare e il sottoprodotto, quindi la vitalità cellulare è a sinistra. |
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E ogni colore è un donatore diverso, e questi provengono dai risultati sperimentali. Ora il modello a effetti fissi funziona... solo stime. |
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una componente di varianza e questa è l'errore o la componente di varianza residua, ed è ciò che si vede all'interno di ciascuna di queste singole distribuzioni. |
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E poi si dà per scontato che sia costante, che sarà lo stesso, quindi si mettono insieme tutti questi dati per arrivare a quella stima. |
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E per utilizzare gli effetti fissi, useremo la media di ciascuna di queste distribuzioni per dire, ok, c'è uno spostamento medio nella vitalità cellulare, c'è uno spostamento medio nel sottoprodotto. |
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Ma ciò che non viene preso in considerazione è la variabilità tra queste distribuzioni che vediamo qui. Ad esempio, il verde è tutto qui per il donatore tre, a sinistra per la vitalità cellulare. |
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e poi questo viola tutto a destra. Quindi c'è questa variabilità tra i donatori. E quindi, se stai cercando di |
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costruisci i tuoi intervalli di confidenza o stai cercando di ottenere i tuoi errori standard per le stime dei parametri, |
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Ci sono informazioni che ti sfuggono se non le consideri, quella fonte extra di variabilità. Quindi questo è un vantaggio... trattarli come effetti casuali. |
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E dato che hai quattro donatori, è fattibile. Se ne hai solo due, non è fattibile. |
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Tre è un po' al limite di ciò che si può fare, perché, in realtà, quello che si sta facendo è stimare una componente di varianti extra solo per il numero di... tra i donatori. Quindi, in questo caso, ora si ha una componente di varianti extra. |
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Con un campione di circa quattro persone, quindi qualcosa di fattibile. Vediamo come sarebbe. |
| Heath Rushing |
Andrew, posso farti una domanda? Puoi riproporlo ancora una volta? Sembrava... mi piace molto... |
| Andrew Karl |
Yeah Yeah. |
| Heath Rushing |
Posso solo farti una domanda veloce a riguardo. Ogni volta che... ogni volta che lo fai, e non ho considerato la variabilità da donatore a donatore, cosa succederebbe? Voglio dire, sarebbe come mettere insieme tutti questi dati, creando una sorta di grande distribuzione? |
| Andrew Karl |
Bene, allora avremo una visione migliore di questo, lasciami rispondere a questa domanda |
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mentre andiamo avanti |
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i rapporti del monitor sono entrambi, ma così |
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Ciò che farà per le tue previsioni future è, |
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è il tuo modello efficace fisso (lasciami accendere il mirino qui) quindi il tuo modello a effetti fissi dirà, bene, questi quattro donatori fanno la media insieme per |
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80. E quello che farà è usare la larghezza di questo. Immagina di poter calcolare uno standard |
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deviazione per uno qualsiasi di questi individualmente e avrà quella distribuzione con quella quantità di varianti che si vedono solo utilizzando la variabilità all'interno del donatore centrata su 80. |
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Ciò che il modello degli effetti casuali farà è dire, quando si hanno... quando si prevedono risultati di vitalità cellulare extra, dire, beh, |
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non solo stiamo eseguendo un campionamento interno, abbiamo questa area di variabilità qui, ma selezioneremo anche a caso un donatore che assomiglia un po' alla popolazione che è... |
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proviene dalla stessa popolazione da cui provenivano questi quattro. Quindi la media potrebbe non essere effettivamente a 80, la media potrebbe essere più vicina a 75, |
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qui più vicino a 82 e quindi quella fonte extra di variabilità è dove si svilupperà, |
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non necessariamente la tua stima per la media, ma le stime delle tue varianti per gli intervalli di confidenza e gli intervalli di previsione, che saranno quindi più ampi per riflettere quella variabilità extra. |
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Altrimenti diventerai... troppo sicuro delle tue previsioni e dell'ampiezza degli intervalli. |
| Heath Rushing |
E non mi piacciono le sorprese, quindi questo è stato molto utile. |
| Andrew Karl |
Sì, allora è una buona cosa a cui dare un'occhiata. |
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Quindi lasciatemi sollevare questi punti. |
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Quindi qui a sinistra abbiamo già dato un'occhiata a questo. Qui è dove i donatori inclusi sono un effetto fisso, e sul lato destro, avrò il donatore come |
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effetto casuale. Ora, l'unica cosa che ho fatto per adattarlo, giusto come promemoria, un dialogo di modello, tutto ciò che sto facendo qui è cambiare questo in effetto casuale. |
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e poi eseguirlo. |
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Ok, ecco cosa ho qui a destra. |
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Ecco alcune cose da evidenziare. Innanzitutto, potresti notare che il donatore non è più elencato nel riepilogo degli effetti e non lo vedrai nelle stime dei parametri, perché ora è integrato in modo diverso nel modello; non è più un effetto fisso. |
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Un paio di... un'altra cosa che noterete è che c'è una grande differenza tra il valore effettivo e quello previsto. Quindi, per il modello a effetti fissi, la situazione sembra migliore. |
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rispetto al modello degli effetti casuali a prima vista, e poi, se scorriamo fino al profiler congiunto, |
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possiamo vedere che questi assi verticali sono gli stessi tra i due e vediamo questi intervalli di confidenza molto più ampi |
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Per i modelli a effetti casuali, questo potrebbe essere un po' spiazzante. Ma dobbiamo scavare un po' più a fondo per capire perché. |
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E per fare un esempio, diamo un'occhiata all'espressione di previsione qui sotto per i sottoprodotti. E per i sottoprodotti, guardando le stime dei parametri di entrambi, |
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vediamo che abbiamo... |
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Quindi il pH è il nostro unico effetto importante, un effetto significativo in entrambi i modelli, più il donatore nel modello a effetti fissi. Nella nostra espressione predittiva... |
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per il modello casuale...per il modello a effetti fissi, la nostra espressione di previsione è condizionata dal donatore che si ha. Quindi, per ottenere un'espressione di previsione, si includono le informazioni sul pH e poi |
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Abbiamo anche le informazioni sui donatori. Stiamo controllando i donatori qui. E vedrai questo "altrimenti => zero". È una specie di |
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Soluzione euristica. Non è realmente integrata nel modello a effetti fissi, ma diciamo semplicemente che se si tratta di un nuovo donatore, assumeremo che sia zero. Non c'è alcun effetto dal donatore. |
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E questa generalizzazione generale ai nuovi donatori non è ancora realmente integrata nel modello a effetti fissi; è integrata un po' di più nel modello a effetti casuali, che, come potete vedere, in questo caso è una specie di... |
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Siamo stati fortunati a vedere che le stime dei parametri sono le stesse qui tra... per l'intercetta e la pendenza tra i modelli a effetti fissi e casuali. Non è sempre così. |
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Qui si tratta principalmente di una funzione che si avvicina a un design ortogonale rispetto al tuo design personalizzato. |
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Ma qui non abbiamo nulla a che fare con il donatore positivo. |
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Poiché questo sulla destra dal...dal modello degli effetti casuali è un modello misto chiamato modello marginale, il che significa che questo ti dà la tua risposta media sui donatori, |
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mentre sul lato sinistro con questo modello ad effetti fissi, otteniamo un modello condizionale, che condiziona ciascuno di questi |
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donatori. Quindi possiamo effettivamente vedere che, qui nel profiler di previsione per il modello misto, se selezioniamo previsioni condizionali, |
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ora possiamo vedere che abbiamo... |
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questi sono relativamente simili ora a ciò che vediamo sul lato sinistro, e anche ciò che ci aiuta è che possiamo vedere la dipendenza |
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sul donatore ora. Quindi questa è... questa è la superficie di risposta all'interno di ciascun donatore. |
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Questo è nascosto, forse in modo un po' confusionario, qui nel profiler di previsione per il modello a effetti fissi. |
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Il motivo per cui è nascosto è perché si trattava di un fattore di blocco e questi non vengono visualizzati automaticamente nel profiler di previsione, ma possiamo attivarlo con la griglia del fattore di ripristino. |
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Possiamo mostrare i donatori e ora vediamo come questa risposta dipende da loro. Quindi, se vogliamo che la nostra inferenza si generalizzi oltre questi donatori, |
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È qui che entra in gioco il vantaggio del modello misto, perché ora calcoliamo la media dei donatori, invece di avere questa dipendenza dai singoli donatori. E l'ultima cosa che voglio mostrarvi prima di... |
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restituiscilo a te, Brady, è l'inspiegabile motivo per cui questo sembra molto peggio per il |
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Cosa ho effettivamente previsto per il modello a effetti fissi? E questo perché questo ha il vantaggio di controllare quei donatori |
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Utilizzando queste espressioni di previsione qui. Quindi ho eliminato il rumore, mentre questo ci dà il valore effettivo che ho previsto senza controllare i donatori. Se hai JMP Pro, puoi dare un'occhiata a |
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lo stesso modello. |
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Invece dei minimi quadrati standard, se si passa al modello misto, si otterranno entrambi questi grafici |
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i minimi quadrati standard. Ma dietro le quinte, se si controllano questi |
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Effetti casuali... previsioni di effetti casuali, quindi otteniamo praticamente la stessa cosa del fit... il modello a effetti fissi. Quindi non è che il modello a effetti fissi sia migliore, è solo che quello che mostra è il modello condizionale rispetto al modello marginale tra i due. |
| Heath Rushing |
Va bene. |
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Allora, vediamo, due cose. Primo, grazie per avermi mostrato la griglia del fattore di reset sul blocco fisso. Non giudicare o altro, ma sono solo... sono solo |
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Solo uno scienziato. Non sono un esperto di JMP... quindi non sapevo nemmeno che esistesse, quindi è fantastico. |
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La seconda cosa è che mi piace molto questo approccio. Mi piace molto usarlo come un effetto ??? casuale e penso che abbia senso, soprattutto per quello che devo fare davvero dopo... quello che devo fare davvero dopo è valutare la capacità del processo. |
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E, in realtà, quello che voglio sapere è... |
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Questo vale per entrambi, giusto? Abbiamo delle specifiche a riguardo. |
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Man mano che andiamo avanti, devo fornire, sapete, i miei impianti di produzione e le mie strutture, e i miei impianti, sono quelli che ci aspettiamo in termini di capacità di processo. Quale percentuale di fuori specifica, CPK, cose del genere. Potete aiutarmi? |
| Andrew Karl |
Sì, ed è bello che tu abbia inserito le specifiche per i limiti delle specifiche come proprietà di colonna qui, perché le abbiamo già caricate. Quindi ora abbiamo... |
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quelle informazioni, quindi ora, andando avanti, vedremo come...man mano che ripeti questo processo, hai più donatori e, poiché eri a diverse impostazioni dei fattori, quale percentuale di quelle nuove osservazioni sarà al di fuori di quei limiti di specifica? |
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Quindi passeremo al profiler di previsione e useremo il simulatore qui per aiutarci. E |
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C'è una cosa che volevo dire...avrei dovuto dirtelo prima, quindi questi extra...l'ampiezza extra di questi intervalli di confidenza, ancora una volta, deriva dal fatto che qui sono più piccoli perché tengono conto del donatore. |
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Ma da dove deriva questa variabilità extra? |
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E proviene da qui in alto, in questa tabella REML, quindi ora otteniamo due componenti di varianza, ne ho parlato prima, quindi questo... otteniamo la varianza dell'errore, che qui è chiamata varianza residua. |
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E otteniamo anche la varianza, la variabilità da donatore a donatore. E in questo caso, per i sottoprodotti, il 93% della variabilità è da donatore a donatore. Vi sembra? |
| Heath Rushing |
Sì, sì. E davvero, sai, come dicevo prima... prima di allora, sai, ho avuto questa conversazione, |
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che ho appena detto, ogni volta che mi chiedevi, sai, userai qualcosa di diverso che dobbiamo bloccare e io rispondevo, penso che noi...vedrai molta variabilità da donatore a donatore, quindi non mi sorprende affatto. |
| Andrew Karl |
Bene, una cosa che vorrei sottolineare qui è che è un po' nascosta nel modello a effetti fissi, ma se volete vedere la variabilità dell'errore qui, potete guardare la tabella ANOVA. |
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E se guardiamo all'errore quadratico medio, questa è la variabilità dell'errore, la variabilità residua, quindi 0,8477 per il sottoprodotto. |
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E se guardiamo qui i sottoprodotti nel modello misto, vediamo questo 0,847, ok. E non sono così... quindi il motivo per cui sono simili è perché quella è la variabilità residua in entrambi i modelli. |
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e stimando sostanzialmente la stessa quantità in entrambi i modelli. Ma... questo modello, il modello misto, ci fornisce la componente di varianza aggiuntiva per il donatore e questo ci aiuterà per questo processo... per questo |
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analisi delle capacità di cui mi stai chiedendo. Quindi andiamo più in basso e diamo un'occhiata. Quindi come potremmo... cosa faremmo nel |
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modello a effetti fissi? |
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Beh, di nuovo, sappiamo che... riceverai donatori diversi, quindi i tuoi valori potrebbero variare. Quindi, se accendiamo il simulatore, in realtà, la tua unica opzione qui è... |
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E non è un'approssimazione terribile se ne hai più di uno... più di qualche donatore, ma diamo un'occhiata a questo. Quindi attiviamo l'opzione "Aggiungi rumore casuale" e qui vedremo questo. |
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Questi valori derivano dalla radice quadrata del tuo MSE, quindi questa è la tua varianza, e quindi la radice quadrata di questo 0,8477 sarà la tua deviazione standard per la tua variabilità di errore. |
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Possiamo anche vederlo nella tabella REML: non è attivo di default, ma se clicchiamo con il tasto destro e attiviamo il componente della varianza della radice quadrata della colonna, ora possiamo vederlo qui. |
| Heath Rushing |
Un altro trucco. Grazie. |
| Andrew Karl |
Sì. |
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Quindi 0,92, ed è la stessa cosa... ecco da cosa deriva questo 0,92, quindi includendo la variabilità di errore che ha già rilevato nel tuo modello. |
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E se ora simuliamo, |
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ora otteniamo questo intervallo ristretto, ma questa è una simulazione per Donatore 1, Donatore 2, e puoi vedere come la media si è spostata verso l'alto, quindi la media si sposta verso l'alto |
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per Donor 4. Se passo a Donor 3, che è più piccolo di qui, scalerò la marcia. |
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Quindi, una cosa che puoi fare per approssimare questo dato è impostare il donatore su casuale, e questo è una sorta di bootstrap sui donatori disponibili. E puoi vedere che ora la nostra deviazione standard sta arrivando a questo 2 o 3, |
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che guardando qui al modello misto, dove abbiamo effetti casuali dei donatori, quindi abbiamo una variabilità totale che non è solo la variabilità residua, ma la |
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variabilità che include anche i donatori. Questo è circa 3,5. Quindi, se si fa così, però, si ottiene questa distribuzione di simulazione artificialmente irregolare, e questo è un artefatto dovuto alla presenza di soli quattro donatori. Quindi |
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non è il migliore degli approcci, ma è il...più o meno il meglio che si può ottenere con il modello a effetti fissi. |
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Un'altra cosa che vorrei sottolineare senza entrare troppo nei dettagli sono le stime dei donatori qui |
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nel modello a effetti fissi sono piuttosto simili a queste previsioni a effetti casuali nel modello misto. La differenza è che queste nel modello misto saranno opportunamente ridotte, in base a questo rapporto di varianza. Si chiama |
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proprietà di riduzione di queste stime e ti fornisce previsioni un po' migliori, stime un po' migliori della variabilità dei tuoi donatori... |
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degli effetti del donatore. Quindi, non mi dilungherò troppo, ma voglio solo sottolineare che sono piuttosto simili, anche se c'è una piccola differenza, nel caso in cui tu abbia bisogno di verificarlo da solo. |
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Ma tornando a noi, come possiamo farlo nel modello con gli effetti donatori casuali? Posso accendere il simulatore. |
| Heath Rushing |
Va bene. |
| Andrew Karl |
E una nota di cautela prima di mostrarti il modo giusto per farlo, è che ho notato che, se attivi le previsioni condizionali qui e provi ad aggiungere il rumore, |
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E il rumore ora è impostato su quelli... è abbastanza simile a quello che abbiamo visto qui nel modello fisso, ma questo vale solo per il momento, inclusa la variabilità residua attuale. |
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Ma se provo a farlo con questo profiler condizionale... |
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Quindi trovo che... cambio in Donatore 3, nota che se ho cambiato i donatori, questo non si sposta verso l'alto o verso il basso, quindi non... non provare lo stesso effetto lì. C'è qualcosa che non va qui con le previsioni condizionali e il simulatore. Quindi |
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Non simulare per previsioni condizionali. Vogliamo simulare da... |
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con questa opzione disattivata, come è di default. |
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Ma ora potete vedere che qui c'è questo tipo di distribuzione ristretta, rispetto a questo intervallo di confidenza più ampio. |
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Il motivo è che questa deviazione standard predefinita non è quella corretta che vogliamo usare. Vogliamo usare... andiamo qui alla tabella REML... e non vogliamo solo la variabilità all'interno dei donatori, vogliamo la variabilità totale. |
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Quindi la deviazione standard della variabilità totale è 3,53. |
| Heath Rushing |
Va bene. |
| Andrew Karl |
Per quanto riguarda il prodotto, vogliamo modificarlo utilizzando la tabella REML. |
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E non ho mantenuto il controllo e non ho trasmesso prima, quindi aggiungerò questo |
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di nuovo la componente della varianza della radice quadrata; è qui, 3,16. |
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E ora, quando faccio questo e simulo, puoi vedere |
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Ottengo questa distribuzione più ampia, |
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sì, che sta per |
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rifletterà meglio ciò che vedrai in futuro con ulteriori donatori della stessa popolazione e ti fornirà una stima migliore del tuo...del tuo tasso di difettosità. |
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E ora puoi confrontare questo con quello che vedi qui, questa distribuzione irregolare, questa distribuzione artificialmente irregolare. |
| |
Nel modello fisso. Ora, se si hanno 1.000 donatori, per i quali ovviamente non si avrà il budget necessario, ma se così fosse, queste distribuzioni si approssimerebbero a vicenda e si può vedere che le deviazioni standard non sono poi così distanti. Entrambe si stanno avvicinando a 3,1 e 3,5. |
| Heath Rushing |
Sì, penso...penso che il modello degli effetti casuali sia quello che ci aspetteremmo realmente. |
| |
Sì, è più o meno quello che ci aspettiamo, soprattutto se avessimo un gran numero di donatori. Okay, bene. |
| Andrew Karl |
E ho notato che ora hai questi... sono tutti corretti. È così che vorresti procedere per la tua analisi delle capacità, perché... |
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vedi, hai solo la variabilità dei donatori e poi la variabilità degli errori, e poi hai sistemato tutto questo? |
| Heath Rushing |
Sai, questo è ciò che tradizionalmente facciamo...ciò che abbiamo fatto, tuttavia, ci sono due cose che vorrei affrontare. |
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Uno si chiama "range operativi normali", e vediamo se hai un esempio. Ma in realtà, quali sono i range operativi normali? |
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È come se guardassimo qualcosa come il tempo, ok? Il tempo è qualcosa che potremmo aggiustare. Diciamo che volessimo fissarlo a 5,5. Se inseriamo 5,5 e quando va, parte da 5,5 ore, e poi si ferma. |
| |
Ma, tuttavia, la temperatura e il pH non sono così, come se impostassimo la temperatura a, sai, |
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circa 27,45 o a un certo punto stabilito, ma quello che farà è che avrà, sai, una certa variabilità naturale intorno a quella capacità, tipo ???, |
| |
O semplicemente, sai, è semplicemente biofarmaceutica. Quindi, sai, la temperatura non sarà fissa a quel livello, quindi possiamo tenerne conto in termini di capacità di processo? |
| |
Intervalli di funzionamento normali |
| |
??? |
| Andrew Karl |
Ok, hai un'idea di quanto variano storicamente? Cosa potrebbe essere uno standard? Perché quello che possiamo fare con JMP è impostare questo come casuale fisso. |
| |
E possiamo dire ok, ha una media di |
| |
27.45. |
| |
E se hai qualche idea, e potremmo farlo anche per il pH, e se sai quali sono quelle... quali sono le deviazioni standard ragionevoli, quanto variano. |
| Heath Rushing |
Sì, sì, lo so. Ho fatto delle analisi dei dati su alcune cose che abbiamo fatto in passato e, sai, direi che, se guardassi qualcosa del genere, sembra una distribuzione, direi, nel 95% dei casi. |
| |
Vediamo, dovrebbe essere, cavolo, nel mezzo, più o meno uno, quindi direi che la deviazione standard sarebbe 0,5. |
| |
per la temperatura. Okay, e per il pH... per il pH, sarebbe tra se impostassi 6,54, se invio 6,5 è forse simile, non so, tipo... |
| |
Sai, |
| |
la deviazione standard sarebbe 0,1, okay. |
| |
E penso che i nostri punti di riferimento... |
| |
Penso che i nostri punti di riferimento per... vediamo, qual era per la temperatura? Erano 27,45 e 6,54? |
| |
6,5, credo che sia 6,5. |
| Heath Rusing |
Vediamo... |
| Heath Rushing |
20... sì, 6,5. Sarebbe 6,5 e per la temperatura sarebbe 27,5. Ecco cosa sarebbe. Ecco fatto. Sì, sì, ok sì. È esattamente di questo che sto parlando, Andrew. Si chiamano intervalli operativi normali e voglio tenerne conto, in termini di stima della capacità del processo. |
| Andrew Karl |
OK, quindi ora, ora che abbiamo abilitato queste impostazioni, e abbiamo questa variabilità totale per il donatore, più la variabilità dell'errore, |
| |
ora, quando tu...quando simuliamo, otteniamo la variabilità extra ora |
| |
Ciò è introdotto dalla variabilità nei suoi fattori e si può vedere che ciò si riflette nel tasso di difettosità. |
| |
E inoltre, |
| Heath Rushing |
Voglio solo sottolineare anche qui, |
| Andrew Karl |
puoi anche, dal momento che non ci vuole molto tempo per eseguirlo, puoi aumentare il numero di esecuzioni |
| |
Per ottenere una stima migliore. Puoi anche vedere come ottenere una distribuzione più uniforme tramite simulazione qui. |
| |
E poi puoi anche simulare questi valori in una tabella, dove ora ottieni, per ogni simulazione, una riga diversa, e puoi vedere la vitalità cellulare prevista e i sottoprodotti con quell'impostazione del simulatore, e puoi fare analisi aggiuntive con questo, |
| Heath Rushing |
Sì, in quel caso otterresti qualcosa come un |
| |
CPK, giusto? Voglio dire, se lo facessi in quel modo, otterresti una sorta di stima del CPK? |
| Andrew Karl |
Sì, sì, puoi farlo. |
| Heath Rushing |
Ok, fantastico. Ok, quindi la prima cosa da fare è come tenere conto dei normali intervalli operativi, ma c'è un'altra cosa, la capacità di processo, che vorrei affrontare. Sai, non è necessario. |
| |
Tuttavia, ci piace considerare quello che viene chiamato intervallo accettabile comprovato. E questo è ciò che si intende per intervallo accettabile comprovato. |
| |
Dice che se impostassi la temperatura e il pH sui nostri punti di regolazione e non consentissi loro di variare, |
| |
ma lascio che il tempo vari tra le sue impostazioni basse e alte, e sarebbe altrettanto possibile che fosse così basso rispetto a questo |
| |
Con un'impostazione elevata, cosa mi aspetterei, quale sarebbe la mia capacità di processo? E in realtà quello che stiamo facendo è cercare di dimostrare che se due di questi sono set point e uno di essi varia, allora rientra, sai, nella capacità di processo accettabile. Quindi, come potremmo affrontare questo problema? |
| Andrew Karl |
Ok, quindi hai detto che il tempo, la temperatura e il pH sono al loro punto di regolazione. |
| Heath Rushing |
Esatto. |
| Andrew Karl |
E poi c'è il tempo, quindi può variare. |
| |
Quindi, invece di dire normale, imposteremo questo su uniforme. |
| |
E queste sono le impostazioni basse e alte dell'esperimento attuale, da 1,9 a 9,1. |
| |
E puoi cambiarlo a seconda delle tue esigenze, ma è... |
| |
Ho sentito bene? Cosa... |
| Heath Rushing |
Questo era quello...questo è esattamente quello che... |
| |
Ecco, è esattamente così. Quindi se io... se facessi una cosa del genere... e davvero, davvero... |
| |
In questo caso, tipo, possiamo cambiarli? Possiamo anche solo dire che quello che abbiamo detto nell'esperimento, ma voglio vedere se i nostri intervalli accettabili, diciamo tra due e nove, sono comprovati, potrei... potrei cambiarli in qualche modo? |
| |
Certo che puoi. Okay, non lo so nemmeno. |
| |
Sì, quindi puoi modificarli e persino simulare cosa sarebbe e questo si chiama intervalli accettabili comprovati, okay, |
| |
dove stiamo sistemando quei due. Quindi quello che faremmo, apprezzo che tu me lo abbia mostrato, ma, ragazzo, e ci proverò da solo, quello che farei è farlo per ognuno di questi, giusto, lo farei per il tempo e lo farei per la temperatura e lo farei |
| |
quello per il pH. E solo per garantire una capacità di processo accettabile. |
| Andrew Karl |
Ok, la cosa bella è che è davvero facile farlo qui. |
| Heath Rushing |
Puoi mostrarmi solo un'altra cosa, ok? Sì, vai avanti e fallo proprio lì, tra 25 e 30, l'uniforme tra 25 e 30. 25 e 30. Ok, puoi simularlo su una tabella? |
| |
Crea una tabella e osserva...io non...osserva solo la distribuzione della vitalità cellulare e del sottoprodotto. |
| |
Ah, è vero. Ti dà davvero quella capacità di processo. Mi piace un sacco. |
| Andrew Karl |
Perché ottieni ciò che metti nel lavoro che risparmi |
| |
che come proprietà di colonna per quei limiti di specifica. |
| Heath Rushing |
È... è così facile. Ok, ok, bene, lo apprezzo. Credo che l'unica cosa che... che volevo chiederti è... che ti ho anche inviato un altro set di dati. |
| |
dove stiamo guardando, |
| |
Sai, fare un confronto tra piccola e grande scala in termini di comparabilità, giusto? E poi, in realtà, quello che stiamo cercando di fare con la comparabilità |
| |
cioè, ho alcune prove su piccola scala, ne ho alcune, sai, alcune prove su larga scala, e per i miei CQA(?), voglio dimostrare che non sono esattamente la stessa cosa, ma rientrano, sai, in una sorta di... |
| |
Una sorta di limite, va bene, una sorta di significato pratico, e si chiama equivalente alla comparabilità. So che sai cos'è, ma come potrei, sai, come posso spiegare, sai, la variabilità da donatore a donatore? |
| Andrew Karl |
Ok, sì, e l'ho visto. E l'ho visto anche io, quindi... |
| |
Innanzitutto, proprio come abbiamo esaminato il set di dati precedente, vediamo cosa succede se non si includono le informazioni sul donatore. |
| |
Ok, quindi hai detto che per la vitalità cellulare stai usando un equivalente EAC, un criterio di 2. |
| |
E quello che vediamo qui |
| |
è che il valore P massimo è...non rifiutiamo l'ipotesi nulla, il che, in questo caso, significa che non rileviamo l'equivalenza, che |
| |
non non corrisponde alle nostre aspettative secondo cui si ritiene che questi siano processi effettivamente equivalenti. |
| |
Quindi quello che succede è questo... che le informazioni si perdono nel rumore dei donatori. |
| |
E tipo.... |
| Heath Rushing |
Ogni volta che vedo questo...scorri semplicemente verso l'alto, solo un po' |
| |
secondo, solo un secondo...lo vedo. Lo vedo. Vedo quel punto che mi mostra sul grafico che mi mostra la differenza di |
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negativo .49 |
| |
sul grafico e penso, beh, questo è questo è questo non è troppo grande, ma sembra davvero, davvero ampio. |
| |
Va bene. |
| Andrew Karl |
Ciò è dovuto alla variabilità aggiuntiva introdotta in tale stima, che aumenta l'ampiezza degli intervalli di confidenza. |
| |
perché ricorda che il blocco elimina...toglie variabilità alla tua stima. |
| |
account... |
| Heath Rushing |
Va bene. |
| Andrew Karl |
Questo è esattamente ciò che sta accadendo qui, quindi in entrambi i casi non si rileva l'equivalenza tra la scala grande e quella piccola, |
| |
tra il tuo... sia per la vitalità cellulare che per il sottoprodotto. E puoi vedere che c'è molto da dire in questo rapporto. È stato un lavoro impegnativo impostarlo e lo mostrerò dopo averti mostrato un'altra cosa qui. Tutto quello che voglio mostrare ora è che ho incluso gli effetti del donatore come effetti casuali, |
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e ora puoi vedere |
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con un piccolo valore P che rifiutiamo, il che significa che in realtà ora stiamo concludendo che... concludendo l'equivalenza, dato l'EAC di 2 per la vitalità cellulare e anche per ora per i valori P massimi, uno che andremo a vedere dove |
| Heath Rushing |
I tre. |
| Andrew Karl |
Per l'EAC di tre per |
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per il sottoprodotto. E il modo in cui lo abbiamo impostato è questo: lascia che te lo mostri perché so che devi andare, devi passare a un'altra riunione tra un minuto circa. |
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Abbiamo la scala e per ora mi limiterò a considerare la vitalità cellulare. È così che imposteremo il test senza l'effetto donatore, ma se aggiungiamo donatori, ora possiamo salvarli come effetto casuale. |
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Esegui il modello. |
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E passiamo alle stime, ai confronti multipli. |
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Tutti a coppie. Studenti T. OK, e poi da qui, |
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test di equivalenza. |
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Sì, usa il nostro EAC pari a 2. |
| Heath Rushing |
Sì. |
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E poi mostra anche da quegli intervalli di confidenza come quei due valori P. |
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come emerge anche dall'intervallo di confidenza. |
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Il mio caro amico Chris ha studiato gli intervalli durante il suo dottorato, quindi sia io che lui ne siamo entusiasti... |
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Intervalli d'amore. Ne parla sempre quando sciiamo, ma è quello che dice l'intervallo di confidenza inferiore e superiore al 95%, e sarebbe un paragone anche quello. |
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Sì, questo è tutto. |
| Andrew Karl |
Mmmhmm e. |
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Qual è il mio ultimo punto per noi, potresti dire, okay, bene prima, abbiamo parlato del vantaggio degli effetti casuali rispetto agli effetti fissi per il donatore nel non...nel |
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Non si tratta di test di comparabilità, né di test di equivalenza, ma solo di test per i parametri. Ho messo insieme un'analisi di potenza usando JMP Pro, perché in JMP Pro se si crea un modello misto, |
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Sotto la personalità mista, c'è questa bella funzionalità chiamata "Salva", la formula di simulazione del salvataggio delle colonne. Ora, questo... |
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E se si entra qui, diventa molto facile simulare modelli misti. È possibile scorrere e modificare le impostazioni. |
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E così ho fatto, e ho eseguito un'analisi di potenza per vedere quale fosse meglio dopo aver simulato con un modello misto, da usare... trattare i donatori come effetti fissi o casuali e, almeno nel caso in cui l'ho eseguita, ottenevo una potenza maggiore che potete vedere nelle caselle qui. Avevo una potenza di |
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.62 per gli effetti del mio donatore casuale nello stesso test rispetto a .52 per... |
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Per gli effetti fissi. Ed entrambi mantenevano i tassi di errore nominali per questo, quindi è qualcosa su cui ho iniziato a riflettere, ma sembra che potrebbe essere utile trattare anche gli effetti donatori come casuali all'interno del test di equivalenza. |
| Heath Rushing |
Sì, penso, Andrew, penso che tu mi abbia convinto definitivamente che mentre andiamo avanti, |
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Sai, visto che lavoriamo nel campo delle terapie cellulari, siamo sempre convinti che ci sarà sempre quell'effetto donatore-donatore, credo. Questo mi ha convinto che ha senso considerarlo come un effetto a blocchi casuali. |
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Quindi, speriamo che abbiate apprezzato l'applicazione che esamina sia la capacità del processo che la comparabilità, due cose che sono molto importanti. |
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per i nostri scienziati e ingegneri che lavorano nel settore farmaceutico e biofarmaceutico. Penso che l'applicazione molto specifica di cui abbiamo parlato sia molto |
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un modo innovativo con cui stiamo sviluppando terapie ora chiamate terapie geniche e cellulari, e spero che ciò che faremo |
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che abbiamo apportato un valore aggiunto mostrandovi, ad esempio, come gestire sia la capacità del processo di inferenza che la comparabilità. E non vediamo l'ora di rivedervi alla conferenza, per presentarlo nuovamente e rispondere a qualsiasi domanda possiate avere. |
| Andrew Karl |
Grazie, Brady, te ne sono grato. Non ho capito il tuo cognome, Brady. Cos'era, era quello. |
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Brady Brady. |
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Brady. |
| Heath Rushing |
Ok, il mio nome è Brady, il mio cognome è Brady, ok. |
| Andrew Karl |
Va bene. |
| Heath Rushing |
Fantastico sì sì sì per te sì sì sì. |
| Andrew Karl |
Grazie, Andrew. Lo apprezzo molto. Sì, grazie a tutti per essere stati con noi. |
