| Lautsprecher |
Transkript |
| Heath Rushing |
Alle, die das Rote Meer befahren. |
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Bänder. |
| ROBYN GODFREY |
Ja. |
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Ich bin vielleicht ein bisschen besessen. |
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hallo, wie geht's. |
| Heath Rushing |
Gut, gut, denn das ist immer so. |
| ROBYN GODFREY |
gut für dich, oh. |
| Heath Rushing |
ja, oh ja. |
| ROBYN GODFREY |
Oh gut, oh. |
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Sehen Sie sich hier meine Checkliste an, um sicherzustellen, dass ich es richtig mache. |
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Also, ich werde aufnehmen. Okay, Sie wissen also, dass Sie richtig aufgenommen werden. |
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Ich bin. |
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Ihr Mikrofon spricht ein wenig, also werde ich Sie hören. |
| Heath Rushing |
Hallo Besetzung 123. |
| ROBYN GODFREY |
Prozent. |
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zurückkehren. |
| ROBYN GODFREY |
Schalten Sie Ihr Telefon und Ihren Computer stumm. |
| Heath Rushing |
ja, Andrew, Andrew wird mitmachen. |
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das ist eine Sache, also ich bin nicht sicher, wie es funktioniert hat, ich habe auf jeden Fall alleine eine Art Poster gemacht, also werden wir dieses Jahr Folgendes machen: Es gibt einen bestimmten Punkt, an dem er … |
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Nimm den Bildschirm. |
| ROBYN GODFREY |
Okay. |
| Heath Rushing |
Also gehen wir von mir zu ihm, aber wir wechseln nicht hin und her, das tue ich nicht. |
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um die Dinge nicht durcheinander zu bringen, Sie wissen, was ich meine. |
| ROBYN GODFREY |
Okay, letztes Mal habe ich vergessen, mich auszuschalten, weil ich mit der Aufnahme begonnen habe. Das gefällt ihnen bestimmt. |
| Heath Rushing |
Florida. |
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Florida Florida wohnen direkt am Strand. |
| ROBYN GODFREY |
Schön, schön. |
| Heath Rushing |
ja ja. |
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Ich bin in Lanta, Colorado, also werde ich im September wieder dort sein, um auf dem Land zu spielen. |
| ROBYN GODFREY |
Oh, schön. |
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Ja. |
| Heath Rushing |
Ja. |
| ROBYN GODFREY |
Ich war gerade im Kühlraum und hatte die Feuchtigkeit und die drückende Hitze satt. |
| Heath Rushing |
wo Sie in der Nähe der Küste von North Carolina leben, richtig, ja. |
| ROBYN GODFREY |
Der Vogel fliegt etwa vier Meilen landeinwärts. |
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Okay. |
| ROBYN GODFREY |
ja, ich bin ganz in der Nähe des Flusses, des Cape Fear River und dann. |
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Ja. |
| ROBYN GODFREY |
Da ist also der Fluss und gleich die Straße runter läuft der Film mit dem Titel „Snow Sky“, es ist wie ein Schnitt vom Fluss zum Wasserweg, ja. |
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ja, jetzt sind ganz in der Nähe Jungs, einfach jede Menge. |
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Wasser, aber es ist kein Strandzugang oder so etwas, es ist einfach nur. |
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ja, ich erinnere mich an den Intracoastal Waterway, aber die Ozeane liegen etwas weiter draußen. |
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Aber ich bin heute Morgen am Strand gelaufen, und das ist das Schöne daran, hier zu leben: Ich kann es. |
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Wenn um 1 Uhr morgens nicht viel Verkehr ist, kann man bis zum Strand fahren, es regnet in Strömen und wir haben einen wunderschönen Sonnenaufgang gesehen. |
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Also hören Sie auf, etwas auf die Netzhaut regnen zu lassen. |
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Freut mich. |
| Heath Rushing |
ja, ich lebe am Ende des Strandes, also 10 Meilen bis zur National Seashore. |
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Nichts weiter als 10 Meilen. |
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Es gibt also ein, es gibt ein, es gibt ein Fahrrad. |
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Radweg. |
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ja, und es gibt einen Radweg von etwa drei Meilen und dann sieben Meilen einen Radweg, den ganzen Weg bis zur Bar. |
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Hübsch. |
| ROBYN GODFREY |
Pennsylvania, das. |
| Heath Rushing |
Will Strand, Strand, ja. |
| ROBYN GODFREY |
Wir waren in Destin. |
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Weihnachtszeit. |
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Ja. |
| ROBYN GODFREY |
ja, wie dieser Bereich in den ganzen 38. |
| Heath Rushing |
Jahre alte schöne Gegend. |
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Oh ja. |
| ROBYN GODFREY |
Also gut, wir müssen auf Andrew warten. |
| Heath Rushing |
Alles gut, ja, nein, nein, nein, nein, wir werden auf jeden Fall auf ihn warten. |
| ROBYN GODFREY |
Okay, ja. |
| Heath Rushing |
Ok, lass mich. |
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schick mir eine Nachricht, warte. |
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Herr. |
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Wenn Sie mir einfach eine Nachricht geschickt hätten. |
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Ich werde den ersten Teil mit den Folien machen, ein paar Folien, um jemandem die Gentherapie vorzustellen. |
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Und dann sage ich: „Hey, ich werde mich an die Wissenschaftler wenden, Andrew, ich habe dir gerade einen Datensatz geschickt und brauche etwas Hilfe“, und dann werde ich mit ihm ein Gespräch führen, und dann macht er mit John weiter. |
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Ich dachte, das wäre eine gute Möglichkeit, das zu tun. |
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Und wir finden einfach heraus, wie es mit der Interaktion weitergeht. |
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Montag |
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Wissen Sie, wir hatten das hier, was wir tun wollten, und dann dachte ich, aber wir brauchen eine Möglichkeit der Interaktion, also habe ich versucht, das herauszufinden. |
| ROBYN GODFREY |
brauchen als Männer in der Zeitung mich und Rob und meinen Kollegen Ted und. |
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Das ganze Video ist ziemlich komisch. |
| Heath Rushing |
Das haben wir immer versucht. |
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Ich bin für etwas heißes Wasser, aber wir versuchen immer, sicherzustellen, dass auch etwas hineingeworfen wird. |
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Dass es unterhaltsam ist, weil. |
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Spielen Sie, spielen Sie, reden Sie eine Minute lang, besonders wenn Sie gerade auf einem Bildschirm sitzen. |
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ja, würdet ihr einen Vortrag darüber halten? |
| ROBYN GODFREY |
Wir haben es gemacht, wir haben so etwas wie ein Szenario gemacht. |
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Die Leute mögen es, in einer Produktionsumgebung zu arbeiten, die wie eine Fertigungsumgebung aussieht. |
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ja, uns gefiel das Szenario eines Managers, der beschloss, einen Berater zu engagieren, der eine Anwendung erstellen sollte. |
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Und dann geht der Berater und sie versuchen, die Dichtungen ordnungsgemäß herzustellen, aber sie versagen und die Berater sind weg und der Code funktioniert nicht. |
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Und so ist es, was sie hätten erreichen können, wenn sie den JMP-Weg gegangen wären, und wir haben gerade über die vier R gesprochen: Reproduzierbarkeit, Robustheit, Schnelligkeit, Sie wissen schon, Reaktionsfähigkeit, also. |
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Wir haben uns einfach darauf konzentriert, drei verschiedene Szenarien zu erstellen und nennen es „Glücksspiel mit Ihren Daten“, also haben wir das ganze Thema „Glücksspiel“ aufgegriffen. |
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Spaziergang und am Ende kommt jedoch das Beste, weil wir so etwas wie einen singenden Kenny Rogers haben und die Outtakes von uns, wie wir dieses Video machen, und es ist, es ist. |
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Die Outtakes sind immer der lustigste Teil, nicht wahr, und Rob hat all diese Outtakes gemacht, so wie bei Kenny Rogers, genauso wie bei dem Spieler am Ende, und er hat diese Credits, die wirklich lustig sind, und so hat es irgendwie bei Live angefangen. |
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Aber es hat wirklich Spaß gemacht, wissen Sie, wir haben eine andere Rolle gespielt, so wie die eines Projektmanagers oder eines Ingenieurs, wissen Sie, wir haben uns einfach mit verschiedenen Szenarien und unserer Produktionsumgebung auseinandergesetzt und wie sie es hätten besser machen können. |
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Wenn sie es getan hätten, ja. |
| Heath Rushing |
ja ja. |
| ROBYN GODFREY |
Und dann gibt es Demos von Rob, Sie wissen schon, verschiedene Dinge, bei denen Sie den Profiler verwenden, und das ist alles, was ich sagen kann. |
| Heath Rushing |
Das liegt daran, dass wir nicht gerne viele Folien machen. |
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Aber wir werden sehen, wer sich uns angeschlossen hat. |
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Schauen Sie sich die Zeit an, um sich uns anzuschließen. |
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hey, hey, Andrew. |
| Andrew Karl |
hey, lauf. |
| Heath Rushing |
Du bist so früh dran. |
| Andrew Karl |
ja, ich bin vier Minuten zu früh dran. |
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Ja. |
| ROBYN GODFREY |
Er ist also Ihr kleines „Hallo“ wie Ihre Kamera. |
| Heath Rushing |
hallo, mein Name. |
| ROBYN GODFREY |
ja, als ob du es ein bisschen runterfahren müsstest, um mehr von dir zu sehen. |
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Mach ich, Bruder. |
| Andrew Karl |
Das will ich nicht. |
| Heath Rushing |
Ich nicht, ich nicht, ich nicht, ich nicht, ich meine, was mein Gesicht betrifft. |
| ROBYN GODFREY |
So direkt unter deinem Kinn und. |
| Heath Rushing |
Ich habe immer beschlossen, so zu tun, als ob es gestern gewesen wäre, als ob ich zu den jährlichen Terminen beim Hautarzt gehen würde, wo sie, wissen Sie, auch Dinge vom Schmutz befreien, also können Sie es vielleicht sehen. |
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Rote Flecken darauf, ja, ja, ich meine, es ist immer so, als hätte ich nicht einmal daran gedacht, dass ich heute frei hätte, wissen Sie, das haben sie oft und wirklich. |
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Ein großer Teil davon war für den Fall gedacht, dass ich irgendetwas mit der Präsentation machen muss und dann, wissen Sie, gehe ich ein bisschen in den Garten. |
| ROBYN GODFREY |
Große Slots für nichts. |
| Heath Rushing |
ja, ziemlich ziemlich viel. |
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ja ja. |
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Ja. |
| ROBYN GODFREY |
Okay, ich schalte meine Kamera aus. |
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und suchen, ich muss. |
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Ich verliere mich hier, los geht's. |
| Heath Rushing |
hey, also, also, Andrew, irgendwann sagt er einfach: „Hey, ich werde den Wissenschaftler spielen, das werde ich tun, den ersten Teil der Folien werde ich sagen.“ |
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hey, ich werde Wissenschaftler spielen, also, Sie spielen Andrew, den Statistiker, ich spiele in Wirklichkeit die Daten der Wissenschaftler. |
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Und dann sage ich „An Andrew“ und sage: „Okay, also, lass mich anfangen, Andrew, ich habe dir gerade einen Datensatz mit meinen beiden Antworten oder jemandes Fähigkeit und Nebenprodukt gesendet.“ |
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Haben Sie es verstanden? Dann machen Sie von dort aus weiter, okay? Wenn ich also solche Sachen sage, können Sie weitermachen und den Bildschirm freigeben, auf dem Sie sehen, was sie sagen. |
| Andrew Karl |
verstanden, ja. |
| ROBYN GODFREY |
Möchten Sie, dass Andrew hier ist? |
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Während Sie sprechen, kann er sich verstecken. |
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Bis Sie bereit sind, dass er auftaucht. |
| Heath Rushing |
ja, wir können zur gleichen Zeit da sein. |
| ROBYN GODFREY |
Okay, im Moment ist es so, als ob er zwei Bildschirme hätte, die eine Seite ist ruiniert, die andere. |
| Heath Rushing |
ja, ja, ich. |
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meine, wie, wie, was, was, wann immer, wann immer wir angefangen haben, ich werde aufhören, Sie können nur unsere hässlichen Visagen sehen, also werde ich meinen Bildschirm freigeben und dann werden wir uns darauf konzentrieren, wirklich nicht zu reden, wie, was ich freigeben werde, jetzt werde ich drei Folien machen, nur um das Thema einzuführen. |
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Und dann dauert es nicht lange, das Thema vorzustellen, und dann machen wir Folgendes: Ich weiß nicht, machen Sie eine Einführung oder so, oder möchten Sie sich selbst vorstellen? Ich habe gehört, das funktioniert. |
| ROBYN GODFREY |
Ihr. |
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Ich würde es so machen, als würde ich eine kleine Einführung machen, wissen Sie, so wie Sie es tun würden, wenn Sie eine Entdeckung wären, richtig. |
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Okay, sie wollen nicht, dass ich das tue, sie wollen nicht, dass ich in beiden kleinen Dingen mitmache, okay. |
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Sie haben also alles auf Ihrem Computer versteckt, als ob neue E-Mails auftauchen würden oder etwas in der Art. |
| Heath Rushing |
Ja. |
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das ist falsch, das bin ich nicht. |
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erklang sie. |
| ROBYN GODFREY |
Okay, ich schalte meine Kamera also selbst stumm und dann lasse ich es euch wissen. |
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fangen Sie an, und ich werde Sie unterbrechen. Wenn Sie von vorne anfangen müssen, lassen Sie es mich einfach. |
| Heath Rushing |
Wissen Sie, Sie sind es gewohnt, uns einfach zu sagen, wann Sie es tun, und dann legen wir los. Ich werde eine Einführung machen, Andrew, Sie machen eine Einführung, ich werde Bescheid sagen, sobald Sie fertig sind. |
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Ich werde anfangen, meinen Bildschirm freizugeben, okay, klingt gut. |
| ROBYN GODFREY |
klingt gut, also, okay. |
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Geben Sie mir etwa fünf Sekunden, nachdem ich Ihnen gesagt habe, dass Sie gehen sollen, weil. |
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Meine Hunde schauen zu. |
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Schaltet alle meinen Ton aus und startet dann die Aufnahme. Ich mache jetzt einfach weiter und fange an, es noch schlimmer zu machen. Gebt mir etwa fünf Sekunden. |
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Okay. |
| Heath Rushing |
Guten Morgen! Heute Morgen halten Andrew Karl und ich einen Vortrag über eine Anwendung in der Biopharmazie, die sich mit Zell- und Gentherapien befasst. Es handelt sich um eine einzigartige Methode zur Herstellung von Therapeutika. |
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Ein wenig zu meinem Hintergrund. Ich werde ein paar Worte sagen, dann überlasse ich Andrew ein paar Worte zu seinem Hintergrund. Ich war beim Militär und wurde schließlich Hochschulprofessorin für angewandte Statistik und DOE. Dann arbeitete ich in der Biopharmazie, dann bei einem kleinen Biotech-Unternehmen. |
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Firma namens Applied Molecular Genetics oder kurz Amgen, arbeitete in ihrer Produktion und arbeitete dann in ihrer Forschung und Entwicklung, |
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bevor er mehrere Jahre als Schulungsleiter tätig war und dann als Berater für SAS arbeitete. |
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Wir konzentrieren uns stark auf Pharma, Biopharma und Medizinprodukte, sind in der Lehre und Beratung tätig und lösen viele einzigartige Probleme, mit denen wir Mehrwert für Unternehmen schaffen. Andrew, möchtest du ein paar Worte sagen? |
| Andrew Karl |
Ja, mein Name ist Andrew Karl und ich habe 2012 angefangen, für Heath zu arbeiten, gleich nachdem ich die Arizona State University mit meinem Doktortitel in Statistik verlassen hatte. |
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Und ich habe dort mit Heath und Jim Wisnowski allerlei interessante Sachen gemacht, und in letzter Zeit viele pharmazeutische Anwendungen, |
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alles von der Formulierungsentwicklung bis zur Prozesscharakterisierung und alles dazwischen. Ich freue mich daher, heute hier mit Heath zu sein und über unsere Anwendungen zu sprechen. |
| Heath Rushing |
Okay, legen wir los. Ich werde sofort meinen Bildschirm freigeben. |
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Und |
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Ich habe ein paar Folien, und ich mag es nicht...Ich mag es nicht |
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Konzentrieren Sie sich auf die Folien in einer JMP-Präsentation, aber ich möchte Sie sozusagen in das Thema einführen, nur in komprimierter Form und in die einzigartige Anwendung und, was noch wichtiger ist, denke ich, in die einzigartige Herausforderung, über die wir heute sprechen werden. |
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Wissen Sie, es ist interessant, wir haben das gemacht, wir haben wahrscheinlich diese Zusammenfassung zurückgeschrieben |
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Anfang April, und dann sah ich einen Artikel im Innovate ???, der diesem sehr ähnlich war, also |
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Wir wollen sicherstellen, dass niemand denkt, wir hätten einen Artikel kopiert. Aber eigentlich geht es darum, wie man |
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Wenn wir uns mit der Variabilität zwischen Patienten und Spendern befassen, geht es darum, wie die Variabilität zwischen Spendern in einer sehr einzigartigen Anwendung in der Biopharmazie berücksichtigt werden kann. |
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Und wir werden über Gen- und Zelltherapie sprechen. Als Erstes werden wir darüber sprechen, warum dies Neuland ist. |
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Gut, und wir werden kurz darüber sprechen, was Gen- und Zelltherapien sind, und dann werden wir wirklich auf den Unterschied zwischen diesen beiden eingehen. |
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Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Frage, wie wir diese Variabilität von Spender zu Spender modellieren. Behandeln wir sie als festen Effekt oder als Zufallseffekt? |
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Und welche ganz speziellen Anwendungen könnten für uns interessant sein? Und erstens, als ich sagte, das sei Neuland, war es sehr innovativ und vielversprechend. Derzeit gibt es weniger als, meine Güte, weniger als 10 |
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Solche Therapien, Gen- und Zelltherapien, sind auf dem Markt. Es gibt jedoch … es sind derzeit über 1.000 in der Pipeline, okay? |
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Und was Sie sehen werden, ist, dass es bei diesen Gen- und Zelltherapien einige sehr einzigartige Herausforderungen gibt, okay, es ist eine sehr innovative Art zu behandeln |
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Krankheiten, insbesondere seltene Krankheiten, stellen uns vor ganz besondere Herausforderungen. Eine davon ist natürlich: Wie stellen wir sicher, dass es wirkt und wirksam ist? Und wie stellen wir sicher, dass es sicher ist? |
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Also gut, das andere ist wirklich das, was wir ansprechen werden, also, wie geht es uns damit um, die Variabilität von Spender zu Spender anzugehen? |
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Nur weil ich die Variabilität von Patient zu Patient meine, wir uns aber auf die Variabilität von Spender zu Spender konzentrieren möchten, richtig. |
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Sprechen wir also über Gen- und Zelltherapien. Was ist also eine Gentherapie? Nun, |
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wie viele von Ihnen wissen, sind viele Krankheiten wie Krebs darauf zurückzuführen, dass man entweder mit defekten Genen geboren wird oder dass ein Gen im Laufe der Zeit mutiert ist. |
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Es handelt sich also um eine einzigartige Behandlungsmethode, und eine davon ist die Gentherapie. Und wissen Sie, was wir bei Gentherapien tun? Ich sage, wir ersetzen ein Gen |
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mit einem anderen gesunden Menschen, aber eigentlich übertragen wir genetisches Material, oder wir fügen ein Gen hinzu, verändern es oder schalten es aus. Das kann auf zwei Arten geschehen, bei Patienten, die... die... |
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die eine bestimmte Krankheit haben. Eine Möglichkeit ist, wir können injizieren (und ich verwende den Begriff „verabreichen“) |
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diese gesunden Gene, okay, damit dieses genetische Material ... damit dieses gesunde genetische Material in einen Patienten gelangt. |
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Wir könnten auch Blut oder Knochenmark entnehmen |
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Von einem Patienten könnten wir ... wir könnten das genetische Material einfügen und es dann dem Patienten wieder übertragen. Das kann entweder in vivo oder in vitro erfolgen. Immer wenn ich sage, dass wir ... |
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Wenn wir einem Patienten oder dem Knochenmark ein gesundes Gen injizieren, brauchen wir eine Art der Verabreichung. Okay, wir nennen das das Vehikel. |
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Wir sagen oft: „Hey, das ist das Vehikel, um das genetische Material an die Patienten zu liefern. Jetzt nennen wir das ein |
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Vektor, okay. Wir nennen das einen Vektor, und das ist es, was wirklich... es ist eine sehr einzigartige Technologie. Oft ist der Vektor ein Virus. |
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Das Virus kann dieses genetische Material problemlos in Zellen einschleusen. Was sind nun die besonderen Herausforderungen? Erstens: Funktioniert es? Zweitens: Ist es sicher? |
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Die eigentliche... was wir oft die Milliarden-Dollar-Frage nennen, ist, wenn ich dieses genetische Material injiziere in |
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in einen Patienten, werden sie es ablehnen, richtig? Werden sie es jemals ablehnen, oder denkt der Körper, dass etwas los ist |
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und diese Zellen werden tatsächlich abgetötet. Die andere wirklich einzigartige Herausforderung besteht darin, dass jeder Patient eine eigene Gruppe ist. |
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Richtig. Denken Sie also an die Herstellung, die Entwicklung und die Logistik. Wie unterscheiden sich Gentherapien von Zelltherapien? |
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Es gibt viele Überschneidungen, aber bei der Zelltherapie geht es darum, Zellen einzuführen, okay, nicht unbedingt genetisches Material. Diese Zellen können genetisch verändert sein. |
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Material, sondern man nimmt echte Zellen und implantiert sie in einen Patienten, um diese Krankheiten zu behandeln. Diese Zellen können also entweder vom Patienten selbst stammen, |
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richtig, oder was sie tun können, ist, dass sie von einem Spender stammen können, okay. Denken Sie an Knochenmarktransplantationen, wann immer sie so etwas machen, ist es, dass sie etwas von einem gesunden Spender entnehmen und es in |
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in einen Patienten. Das geschieht alles in vitro. Man injiziert diese gesunden Zellen tatsächlich in einen Patienten. |
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Und was versucht man damit? Man versucht, fehlende Zellen zu ersetzen oder wirklich zu ersetzen. |
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Kranke, okay. Das Gleiche gilt für Sie, Sie stehen vor denselben einzigartigen Herausforderungen, über die wir zuvor gesprochen haben. |
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Ein weiteres Hindernis für beides ist, dass es sich um eine Fertigung in sehr kleinem Maßstab handelt und diese nicht im großen Maßstab durchgeführt werden kann. |
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Sie werden das gleich sehen. Eine der Herausforderungen besteht darin, wie wir das im großen Maßstab umsetzen können. Wie schaffen wir es, dass wir... |
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dass wir dies nicht nur im Labor, sondern in größerem Maßstab tun können. |
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Wie ich bereits sagte, ist eines der größten Hindernisse die Wirksamkeit und Sicherheit. Das ist eine der größten Herausforderungen. |
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Die andere große Herausforderung besteht darin, dass dies bei verschiedenen Patienten oder Spendern durchgeführt werden muss. Wie kann man das berücksichtigen? |
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für diese Spender-zu-Spender-Variabilität? Und ich war gerade vor etwa einer Stunde in einer Vorlesung, und jemand sprach und sagte genau das Gleiche, |
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Wir müssen die Unterschiede zwischen den Spendern bei Zelltherapien berücksichtigen, und das ist der Hauptgrund für die Unterschiede, die wir in unserem Prozess feststellen. |
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Richtig. Und dann denken Sie mal darüber nach. Wie erklären Sie das? |
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Sehr oft sagt man: „Hey, Heath, ich führe Prozesscharakterisierungsstudien durch, und vielleicht müssen wir das bei einem Spender machen. Das könnte also machbar sein …“ |
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wie...das könnte machbar sein, aber Sie werden etwas später sehen, wie ich das berücksichtige, wenn ich mit dem kommerziellen Herstellungsprozess fortfahre, |
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dass es von Spender zu Spender zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen wird und ich versuchen werde, meinen Prozess für diese unterschiedlichen Spender robuster zu gestalten? |
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In den meisten Fällen ist es also so: Wir wollen das nicht tun. In den meisten Fällen ist es nicht machbar und wir würden es auch nicht tun wollen, selbst wenn es machbar wäre. |
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Wir werden also mehrere Spender haben. Die große Frage, die wir heute beantworten wollen, ist: Wie können wir diese Unterschiede zwischen den Spendern berücksichtigen? |
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Und jedem von Ihnen, der sich mit Versuchsplanung auskennt, sollte sofort einfallen, dass wir uns damit befassen. |
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Und dann sollte die nächste Frage lauten: Soll es ein fester Block oder ein zufälliger Block sein? |
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Und welche Auswirkungen haben diese Dinge? Lassen Sie uns über die verschiedenen Anwendungen sprechen, für die ein Wissenschaftler sie nutzen könnte. Und wir werden Folgendes tun: |
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Ich spiele den Wissenschaftler. Andrew spielt den Statistiker, der dem Wissenschaftler hilft. Er heißt Andrew, und ich spiele den Wissenschaftler. |
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der Hilfe braucht, okay? Also werde ich Brady heißen, okay? Und dann, damit Sie wissen, was... was würde Brady, der Wissenschaftler, der Hilfe braucht... |
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Brauchen Sie Hilfe? Eine davon wären Inferenz- und Prozesscharakterisierungsstudien. Außerdem müsste Brady die Prozessfähigkeit abschätzen. Das ist sehr wichtig, denn |
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Bevor wir mit der Prozessvalidierung und der kommerziellen Fertigung beginnen, müssen wir die Leistungsfähigkeit unseres Prozesses verstehen. Wir sprechen daher über den traditionellen Weg. |
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Wir stellen Ihnen etwas vor, das als normale Betriebsbereiche bezeichnet wird. Dabei berücksichtigen Sie |
| |
dass Sie nicht immer am Sollwert liegen, sondern dass dieser um den Sollwert herum variieren kann. Außerdem werde ich etwas tun und Ihnen zeigen ... |
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Wir zeigen Ihnen eine andere Möglichkeit, Prozesse zu bewerten oder die Prozessfähigkeit zu bewerten, die sogenannten „Proofed Acceptable Ranges“. Wenn Sie die Frage stellen: Was wäre, wenn alles am Sollwert wäre? |
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Aber eine Variable darf variieren, richtig? Wie hoch wird Ihre Prozessfähigkeit sein? Und zum Schluss haben wir über eine der großen Herausforderungen gesprochen: die Großserienfertigung. Wie vergleiche ich Klein- und Großserienfertigung? Also |
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Andrew, ich werde, wie bereits erwähnt, den Wissenschaftler Brady spielen, der Hilfe braucht. Und ich möchte, dass Sie Ihre E-Mail öffnen und den Datensatz sehen, den ich Ihnen geschickt habe. |
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Und können wir über den Datensatz sprechen, den ich dir geschickt habe, Andrew? Ja, genau, genau, genau. Also, Andrew, so habe ich es gemacht. Mein Vorgehen ist... |
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Ich habe ein optimales Design und eine Prozesscharakterisierung durchgeführt und dabei Zeit, Temperatur und pH-Wert variiert. Außerdem habe ich die Zelllebensfähigkeit gemessen und |
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ein Nebenprodukt. Sie sehen wahrscheinlich, Andrew, dass ich dies bereits in den Spalteneigenschaften der JMP-Datentabelle getan habe, weil Sie es mir beigebracht haben. |
| |
Aber wenn man sich die Zelllebensfähigkeit ansieht, gibt es Spezifikationen dafür. Und die Spezifikationen für... da haben Sie es... liegen zwischen 70 und 90, okay. Nun |
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Andrew, normalerweise möchten wir die Zelllebensfähigkeit maximieren, aber wir möchten den Leuten zeigen, wie man eine Prozessfähigkeit erreicht, die zweiseitig ist. Deshalb habe ich gesagt, dass die Zelllebensfähigkeit zweiseitig ist. Also könnte jemand im Publikum sagen: |
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Möchten Sie nicht die Zelllebensfähigkeit maximieren? Wir möchten ihnen hier etwas zeigen, das zwei Seiten hat. |
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Okay, und wir haben auch ein a...ja, da haben wir's...also, um ein ??? zu haben, das ist ein Nebenprodukt, das wir unter 35 halten wollen. Jetzt setzen wir ein Nebenprodukt, aber denken Sie an |
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In der Gen- und Zelltherapie könnte es sich um Endoxine handeln. Wir wollen sicherstellen, dass wir die Endotoxizität oder vielleicht eine Art Endotoxin minimieren. Okay, alles klar. Ja, genau, das ist der Datensatz, Andrew. |
| Andrew Karl |
Danke, Brady. Ich habe auch gesehen, dass du hier einen ersten … ersten Versuch eines Modellskripts geschickt hast. |
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Und ich habe mir das angesehen und gesehen, dass Sie … Sie haben eine … Sie haben Ihre Studie für ein RSM unter Berücksichtigung dieser drei Faktoren entworfen und durchgeführt. Sie haben Zeit, Temperatur und pH-Wert. |
| |
Und was mir hier aufgefallen ist, ist, dass ich wirklich viel Lärm sehe. Ich sehe keinen großen Zusammenhang zwischen diesen Faktoren und Ihrer Antwort. Und tatsächlich, wenn ich die |
| |
ANOVA-Tabelle, |
| |
Ich sehe, dass da nichts ist... es gibt hier nicht viel Signal, also nichts wirklich Vorhersagendes, und selbst wenn ich versucht hätte, das Modell durch Rückwärtsselektion zu reduzieren, indem ich unwichtige Effekte aussortiert hätte, |
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Ich sehe einfach nichts. Ich wollte Sie fragen, ob es neben diesen drei Faktoren noch weitere Abweichungen gab, die möglicherweise … |
| Heath Rushing |
Nein, nein, nein, ich habe alles kontrolliert in |
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mein Prozess. Jetzt möchte ich Ihnen sagen, dass … |
| |
Wir mussten das an verschiedenen Spendern durchführen. Okay, ich konnte nicht alle 24 Experimente an einem Spender durchführen. Also musste ich es an verschiedenen Spendern durchführen. Wäre das überhaupt wichtig, wenn ich es an verschiedenen Spendern durchführen würde? |
| Andrew Karl |
Jetzt sehe ich es. Es ist eine ausgeblendete Spalte. Verstecken wir sie. |
| Heath Rushing |
Ja, ich habe es einfach … es war … eigentlich habe ich das gemacht, Andrew, der Spender ist, ich habe das einfach für unsere Zwecke aufgezeichnet, aber ich war mir nicht wirklich sicher, wie ich damit umgehen sollte. |
| Andrew Karl |
Okay, lassen Sie mich kurz einen Blick darauf werfen. |
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Und versuchen wir, dies in das Modell einzubeziehen |
| |
als ein... |
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als Sperreffekt. Wow. |
| Heath Rushing |
Das sieht also etwas anders aus. |
| Andrew Karl |
Um dies in den Modelldialog zu integrieren, habe ich lediglich den Donor unter „Modelleffekte erstellen“ hinzugefügt. Dadurch wird er als additiver Effekt hinzugefügt. Wir sehen nun, dass der Donor für die Zelllebensfähigkeit wichtig ist. Schauen wir uns nun die Nebenprodukte an. |
| |
Und der Spender ist auch für das Nebenprodukt sehr wichtig. Und nicht nur das ist wichtig, sondern wenn wir es einbeziehen und dann diese Variabilität berücksichtigen, |
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Wir sehen nun, dass wir einige wichtige Effekte haben, zumindest einen für Nebenprodukte, nämlich den pH-Wert. Und dann haben wir noch ein paar... ein paar wichtige Effekte für |
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Zelllebensfähigkeit. Wissen Sie, haben Sie das in Ihr individuelles Design einbezogen, als Sie es gebaut haben? Haben Sie den Spenderfaktor dort berücksichtigt? |
| Heath Rushing |
Nun, wissen Sie, das habe ich. Wissen Sie, als wir damit anfingen, habe ich es nicht wirklich verstanden. Wir haben es nicht in das Design einbezogen. |
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Ich weiß nicht, ob Sie sich daran erinnern, aber es ist, wissen Sie, viele Monate her, ich glaube, ich habe das schon einmal angesprochen. |
| |
Und Sie haben mir tatsächlich dabei geholfen. Sie haben also Folgendes gemacht: Ja, da ist es, da ist es. |
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Das haben wir vor langer Zeit gemacht. Ich habe einfach nicht verstanden, wie man das analysiert, aber es sieht so aus, als ob |
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dass es Sinn macht, das im Voraus zu planen. Ich erinnere mich, dass du mir das erzählt hast. Du hast gerade gesagt: |
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Hey, weißt du, was kann sonst noch variieren? Und ich sagte: Natürlich gibt es Unterschiede von Spender zu Spender, und du meintest: Lass uns das gleich im Voraus planen. Wenn wir am Ende... |
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um sicherzustellen, dass wir dies im Design berücksichtigt haben, denn das Design könnte darauf basieren, wie viele Spender Sie haben und wie viele Läufe Sie pro Spender haben. |
| Andrew Karl |
Okay, das ist großartig, dass Sie das getan haben, denn das wird verhindern, |
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Aliasing oder Konfundierung zwischen den Faktoren, die Sie hier in das Modell eingebaut haben, diesem RSM und diesen drei Faktoren in diesem Spender. So zum Beispiel: |
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Sie werden nicht Ihren gesamten hohen pH-Wert mit einem Ihrer Spender und Ihren gesamten niedrigen pH-Wert mit einem anderen Spender verbringen. Diese Faktoren werden dadurch ausgeglichen. Das ist also großartig. |
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Hier noch ein paar Fragen. Werden Sie im weiteren Verlauf Ihres Prozesses nur diese vier Personen als Spender einsetzen oder werden auch andere Spender hinzugezogen? |
| Heath Rushing |
Nein, nein. Wenn wir also weitermachen und diese Therapeutika den Patienten zugänglich machen, |
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ist, Mann, wir werden eine Menge gesunder Spender haben, richtig. Ich meine ... und ich werde sie gesunde Spender nennen, weil wir diese Zellen natürlich in Patienten einpflanzen werden. |
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Also, wissen Sie, das sind nur, wissen Sie, das sind nur vier, die ich aus unserer Zellbank ausgewählt habe, und ich glaube, Sie haben mir vorher gesagt, dass ich, wissen Sie, wann |
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Als wir damit angefangen haben, sagten Sie... das ist schon lange her, aber Sie sagten, Sie müssen sicherstellen, dass wir, wenn wir diese Mehrfachspender haben, wie wir sie haben, nicht einen |
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Sie wissen schon, eine große Anzahl an Spendern, aber Sie sagten, Sie sollten versuchen, die Spender nach dem Zufallsprinzip auszuwählen. Das haben Sie getan. Wir haben also nach dem Zufallsprinzip einige Spender ausgewählt und vier Spender ausgewählt. |
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Aber du hast Recht. Wir werden in Zukunft nicht nur vier Spender haben, und ich möchte auch keine Rückschlüsse auf diese vier ziehen. Ich möchte in der Lage sein, Rückschlüsse auf wirklich alle Spender zu ziehen, die wir haben könnten, Andrew. |
| Andrew Karl |
Okay. Nun, eine Sache, die wir hier berücksichtigen sollten, ist, wenn wir uns das ansehen, das ist, was ich gerade gezeigt habe, wissen Sie, das ist ein... |
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Dies ist ein reduziertes Modell, bei dem wir ... |
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Wir haben die unbedeutenden Effekte mit unserer Rückwärtsauswahl ausgeschlossen. Eine weitere Möglichkeit, den Spender nicht als festen Effekt, sondern als zufälligen Effekt einzubeziehen, ist, ihn als zufälligen Effekt einzubeziehen. Und der Grund dafür ist |
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ist... lassen Sie mich hier den Graph Builder aufrufen und es Ihnen zeigen. Hier ist also die Zelllebensfähigkeit und das Nebenprodukt, also die Zelllebensfähigkeit ist auf der linken Seite. |
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Und jede Farbe ist ein anderer Spender, und dies sind die experimentellen Ergebnisse. Nun geht das Modell mit festen Effekten... nur Schätzungen |
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eine Varianzkomponente, und das ist der Fehler oder die Restvarianzkomponente, und das ist es, was Sie in jeder dieser einzelnen Verteilungen sehen. |
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Und dann wird angenommen, dass es konstant ist, es wird gleich bleiben, also werden diese zusammengeführt, um zu dieser Schätzung zu gelangen. |
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Und um die festen Effekte zu verwenden, werden wir den Mittelwert jeder dieser Verteilungen verwenden, um zu sagen: „Okay, es gibt eine mittlere Verschiebung der Zelllebensfähigkeit, es gibt eine mittlere Verschiebung des Nebenprodukts.“ |
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Dabei wird jedoch nicht die Variabilität zwischen den hier angezeigten Verteilungen berücksichtigt. Beispielsweise steht Grün ganz links für Spender drei für die Zelllebensfähigkeit. |
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und dann dieses Lila ganz rechts. Es gibt also diese Variabilität bei den Spendern. Wenn Sie also versuchen, |
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Erstellen Sie Ihre Konfidenzintervalle oder versuchen Sie, Ihre Standardfehler für Ihre Parameterschätzungen zu ermitteln. |
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Wenn Sie diese zusätzliche Variabilitätsquelle nicht berücksichtigen, entgehen Ihnen Informationen. Das ist also ein Vorteil, wenn wir diese als Zufallseffekte behandeln. |
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Und da Sie vier Spender haben, ist das hier machbar. Wenn Sie nur zwei Spender haben, ist das nicht möglich. |
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Drei ist sozusagen die Grenze dessen, was Sie tun können, denn eigentlich schätzen Sie eine zusätzliche Variantenkomponente nur für die Anzahl der Spender. In diesem Fall haben Sie also eine zusätzliche Variantenkomponente. |
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Bei einer Stichprobengröße von grundsätzlich vier ist das durchaus machbar. Schauen wir uns an, wie das aussehen würde. |
| Heath Rushing |
Andrew, darf ich eine Frage stellen? Kannst du das noch einmal ansprechen? Das sah … mir sehr gut … aus. |
| Andrew Karl |
Ja ja. |
| Heath Rushing |
Darf ich dazu kurz eine Frage stellen? Wann immer Sie das tun – und ich habe die Spender-zu-Spender-Variabilität nicht berücksichtigt –, was würde das bewirken? Ich meine, wäre es so, als würde man all das zusammenfassen, sodass eine große Verteilung entsteht? |
| Andrew Karl |
Nun, damit wir uns einen besseren Überblick verschaffen können, möchte ich diese Frage beantworten. |
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während wir weitergehen durch |
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Die Monitorberichte sind beides, aber so |
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Es wird Ihre Vorhersagen für die Zukunft beeinflussen, |
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ist Ihr festes effektives Modell (lassen Sie mich hier das Fadenkreuz einschalten), also wird Ihr festes Effektmodell sagen, nun, diese vier Spender ergeben im Durchschnitt |
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80. Und was es tun wird, ist, dass es die Breite davon verwendet. Stellen Sie sich vor, Sie können einen Standard berechnen |
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Abweichung für jeden dieser Werte einzeln und es wird diese Verteilung mit der Anzahl an Varianten geben, die Sie nur bei Verwendung der Variabilität innerhalb des Spenders sehen, die um 80 zentriert ist. |
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Das Zufallseffektmodell wird Folgendes tun: Wenn Sie zusätzliche Zelllebensfähigkeitsergebnisse vorhersagen, sagen Sie: |
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Wir nehmen nicht nur eine Stichprobe innerhalb dieses Variabilitätsbereichs vor, sondern wir werden auch zufällig einen Spender auswählen, der der Population in etwa ähnelt, die … |
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stammt aus derselben Bevölkerung wie diese vier. Der Mittelwert liegt also möglicherweise nicht bei 80, sondern eher bei 75. |
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hier oben näher an 82 und so wird sich diese zusätzliche Variabilitätsquelle entwickeln, |
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nicht unbedingt Ihre Schätzung für Ihren Mittelwert, sondern Ihre Schätzungen Ihrer Varianten für Ihre Konfidenzintervalle und Vorhersageintervalle, diese werden also breiter sein, um diese zusätzliche Variabilität widerzuspiegeln. |
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Andernfalls werden Sie ... Sie werden zu selbstsicher in Bezug auf Ihre Vorhersage und die Breite dieser Intervalle. |
| Heath Rushing |
Und ich mag keine Überraschungen, also war das ziemlich hilfreich. |
| Andrew Karl |
Ja, das ist also eine gute Sache, die man sich ansehen sollte. |
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Lassen Sie mich diese ansprechen. |
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Hier links haben wir uns das bereits angesehen. Hier ist der Spender ein fester Effekt, und auf der rechten Seite habe ich den Spender als |
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Zufallseffekt. Das Einzige, was ich getan habe, um dies anzupassen, nur zur Erinnerung an einige Modelldialoge, ist, dies hier auf Zufallseffekt umzustellen. |
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und dann dies ausführen. |
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Okay, das ist also, was ich hier auf der rechten Seite habe. |
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Hier sind einige Punkte, die hervorgehoben werden sollten. Zunächst fällt Ihnen vielleicht auf, dass der Spender nicht mehr in der Effektzusammenfassung aufgeführt ist und auch nicht in den Parameterschätzungen erscheint. Das liegt daran, dass er jetzt anders in das Modell integriert ist; es handelt sich nicht mehr um einen festen Effekt. |
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Ein paar... Sie werden außerdem feststellen, dass es einen großen Unterschied zwischen dem tatsächlichen und dem vorhergesagten Wert gibt. Das sieht also für das Modell mit festen Effekten tatsächlich besser aus. |
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als es auf den ersten Blick für das Zufallseffektmodell der Fall ist, und wenn wir dann ganz nach unten zum Joint Profiler scrollen, |
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Wir können sehen, dass diese vertikalen Achsen bei beiden gleich sind, und wir sehen diese viel breiteren Konfidenzintervalle |
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Für die Zufallseffektmodelle mag das etwas abschreckend wirken. Aber wir müssen etwas tiefer graben, um zu verstehen, warum das so ist. |
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Als Beispiel hierfür sehen wir uns den Vorhersageausdruck für die Nebenprodukte an. Und für die Nebenprodukte betrachten wir die Parameterschätzungen beider. |
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wir sehen, dass wir ... |
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Der pH-Wert ist also unser einziger wichtiger Effekt, ein signifikanter Effekt in beiden Modellen, plus der Donor im Fixeffektmodell. In unserem Vorhersageausdruck … |
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Für das Zufallsmodell... für das Fixeffektmodell ist unser Vorhersageausdruck abhängig vom Spender. Um einen Vorhersageausdruck zu erhalten, berücksichtigen Sie die pH-Informationen und dann |
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Wir haben auch die Informationen darüber, welche Spender wir sind. Wir kontrollieren hier die Spender. Und Sie sehen Folgendes: else=> Null. Das ist eine Art |
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heuristische Lösung. Es ist nicht wirklich in das Fixeffektmodell integriert, aber wir gehen einfach davon aus, dass der Wert Null ist, wenn es sich um einen neuen Spender handelt. Es gibt keinen Effekt durch den Spender. |
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Und diese allgemeine ... Verallgemeinerung auf neue Spender ist wiederum nicht wirklich in das Modell mit festen Effekten eingebaut; sie ist etwas stärker in das Modell mit zufälligen Effekten eingebaut, was, wie Sie sehen können, in diesem Fall eine Art ... ist. |
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Wir hatten Glück und konnten feststellen, dass die Parameterschätzungen hier zwischen den ... für den Achsenabschnitt und die Steigung zwischen den Modellen mit festen und zufälligen Effekten gleich sind. Das wird nicht immer passieren. |
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Dies liegt hauptsächlich daran, dass diese Designs Ihrem benutzerdefinierten Design sehr nahe kommen und somit orthogonal sind. |
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Aber über den Plus-Spender haben wir hier nichts. |
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Denn das hier rechts vom... vom Zufallseffektmodell ist ein gemischtes Modell, das als Randmodell bezeichnet wird. Das bedeutet, dass Sie hier Ihre durchschnittliche Reaktion der Spender sehen. |
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Während wir auf der linken Seite mit diesem Fixeffektmodell ein bedingtes Modell erhalten, das auf jedem dieser |
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Spender. Wir können also sehen, dass hier im Vorhersageprofiler für das gemischte Modell, wenn wir bedingte Vorhersagen auswählen, |
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jetzt können wir sehen, dass wir ... haben. |
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Diese sind jetzt relativ ähnlich zu dem, was wir auf der linken Seite sehen, und was auch hilft, ist, dass wir die Abhängigkeit sehen können |
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zum Spender. Dies ist also die ... dies ist die Reaktionsoberfläche innerhalb jedes Spenders. |
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Dies ist, vielleicht etwas verwirrend, hier im Vorhersageprofiler für das Modell mit festen Effekten versteckt. |
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Und der Grund, warum es ausgeblendet ist, liegt darin, dass es sich um einen blockierenden Faktor handelte und diese nicht automatisch im Vorhersageprofiler angezeigt werden, aber wir können das mit dem Reset-Faktorraster aktivieren. |
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Wir können die Spender zeigen und sehen nun, wie diese Antwort von diesen Spendern abhängt. Wenn wir nun unsere Schlussfolgerung über diese Spender hinaus verallgemeinern wollen, |
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Hier liegt der Vorteil des gemischten Modells, denn wir berechnen nun den Durchschnitt aller Spender, anstatt von den einzelnen Spendern abhängig zu sein. Und das Letzte, was ich Ihnen zeigen möchte, bevor ich |
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dreh es dir zurück, Brady, ist die ungeklärte warum sieht das so viel schlimmer für die |
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tatsächliche ich für das Fixeffektmodell vorhergesagt habe? Und das liegt daran, dass dies den Vorteil hat, diese Spender zu kontrollieren |
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Mit diesen Vorhersageausdrücken hier. Dadurch wird das Rauschen entfernt, während wir die tatsächliche Vorhersage ohne Berücksichtigung der Spender erhalten. Wenn Sie JMP Pro verwenden, können Sie einen Blick darauf werfen: |
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das gleiche Modell. |
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Wenn Sie statt der Standardmethode der kleinsten Quadrate zum gemischten Modell wechseln, erhalten Sie beide Diagramme |
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die Standard-Kleinstquadrate. Aber hinter den Kulissen, wenn Sie für diese kontrollieren |
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Wenn wir Zufallseffekte verwenden, erhalten wir im Grunde dasselbe wie bei der Anpassung, dem Fixeffektmodell. Es ist also nicht so, dass das Fixeffektmodell besser wäre, es zeigt lediglich den Unterschied zwischen dem bedingten Modell und dem Randmodell. |
| Heath Rushing |
Okay. |
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Also, mal sehen, zwei Dinge. Erstens, danke, dass du mir das Reset-Faktor-Raster auf dem festen Block gezeigt hast. Verurteile mich nicht, aber ich bin nur... Ich bin nur |
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nur ein Wissenschaftler. Ich bin kein JMP-Experte, also wusste ich nicht einmal, dass es da ist, also ist das großartig. |
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Zweitens gefällt mir dieser Ansatz sehr gut. Ich nutze ihn sehr gerne als Zufallseffekt und denke, das macht Sinn, insbesondere für das, was ich als Nächstes tun muss: Ich muss die Prozessfähigkeit bewerten. |
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Und was ich wirklich wissen möchte, ist ... |
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Das ist bei diesen beiden der Fall, richtig, wir haben Spezifikationen für sie. |
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Im weiteren Verlauf muss ich meine Produktionsanlagen und -kapazitäten so gestalten, wie wir es in Bezug auf die Prozessfähigkeit erwarten. Wie hoch ist die Abweichung von der Spezifikation, CPK usw.? Können Sie mir dabei helfen? |
| Andrew Karl |
Ja, und es ist schön, dass Sie die Spezifikationen für die Spezifikationsgrenzen hier als Spalteneigenschaften eingegeben haben. Das haben wir bereits geladen. Jetzt haben wir das also ... |
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Diese Informationen. Wenn wir diesen Prozess wiederholen, werden wir sehen, wie viele Spender es gibt und wie viele Faktoren Sie eingestellt haben. Wie viele Prozent der neuen Beobachtungen liegen außerhalb dieser Spezifikationsgrenzen? |
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Wir gehen also zum Prediction Profiler und nutzen den Simulator als Hilfe. Und |
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etwas, das ich erwähnen wollte ... ich hätte es Ihnen früher sagen sollen, also diese, diese zusätzlichen ... die zusätzliche Breite in diesen Konfidenzintervallen kommt wiederum daher, dass sie hier kleiner ist, weil sie den Spender kontrolliert. |
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Aber woher kommt diese zusätzliche Variabilität? |
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Und es kommt von hier oben aus dieser REML-Tabelle, also erhalten wir jetzt zwei Varianzkomponenten, das habe ich vorhin erwähnt, also das hier... wir erhalten die Fehlervarianz, die hier als Residualvarianz bezeichnet wird. |
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Und wir erhalten auch die Varianz, die Variabilität von Spender zu Spender. In diesem Fall der Nebenprodukte beträgt die Variabilität von Spender zu Spender 93 %. Klingt das gut? |
| Heath Rushing |
Ja, ja. Und wirklich, wissen Sie, wie ich schon sagte... davor, wissen Sie, hatte ich dieses Gespräch, |
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das habe ich gerade gesagt, als Sie mich fragten, ob Sie irgendetwas anderes verwenden werden, das wir blockieren müssen, sagte ich, ich denke, wir werden... Sie werden eine große Variabilität von Spender zu Spender sehen, also überrascht mich das überhaupt nicht. |
| Andrew Karl |
Okay, ich möchte hier darauf hinweisen, dass es im Modell mit den festen Effekten etwas versteckt ist. Wenn Sie jedoch Ihre Fehlervariabilität hier sehen möchten, können Sie sich die ANOVA-Tabelle ansehen. |
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Und wenn Sie sich den mittleren quadrierten Fehler ansehen, das ist Ihre Fehlervariabilität, Ihre Residualvariabilität, also 0,8477 für das Nebenprodukt. |
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Und wenn wir hier die Nebenprodukte im gemischten Modell betrachten, sehen wir 0,847, okay. Und das sind sie nicht... Der Grund für die Nähe liegt darin, dass dies die Residualvariabilität in beiden Modellen ist. |
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und schätzen in beiden Modellen im Wesentlichen die gleiche Menge. Aber dieses Modell, das gemischte Modell, gibt uns hier die zusätzliche Varianzkomponente für den Spender, und das wird uns bei diesem Prozesscharakter helfen... für dieses |
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Fähigkeitsanalyse, nach der Sie gefragt haben. Schauen wir uns das mal an. Wie könnten wir also... was würden wir tun in der |
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Modell mit festen Effekten? |
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Nun, wir wissen, dass Sie unterschiedliche Spender bekommen werden, sodass sich Ihre Werte ändern können. Wenn wir also den Simulator einschalten, ist Ihre einzige Option hier |
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Und es ist keine schlechte Näherung, wenn Sie mehr als einen Spender haben. Aber schauen wir uns das mal an. Wir schalten das Zufallsrauschen ein und sehen dann Folgendes. |
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Diese Werte stammen aus der Quadratwurzel Ihres MSE, das ist also Ihre Varianz, und die Quadratwurzel dieser 0,8477 wird Ihre Standardabweichung für Ihre Fehlervariabilität sein. |
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Und so können wir das auch in der REML-Tabelle sehen. Es ist standardmäßig nicht aktiviert, aber wenn Sie mit der rechten Maustaste klicken und die Komponente „Quadratwurzelvarianz“ der Spalte aktivieren, können wir das jetzt hier sehen. |
| Heath Rushing |
Noch ein Trick. Danke. |
| Andrew Karl |
Ja. |
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Also 0,92, und das ist dasselbe ... daher kommt diese 0,92, also einschließlich der Fehlervariabilität, die in Ihrem Modell bereits erkannt wurde. |
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Und wenn wir jetzt einfach simulieren, |
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Jetzt erhalten wir diesen engen Bereich, aber dies ist eine Simulation für Spender 1 und Spender 2, und Sie können sehen, wie sich die Mittelwerte dort nach oben verschoben haben. |
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für Spender 4. Wenn ich zu Spender 3 wechsle, der kleiner ist als hier, verschiebe ich nach unten. |
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Um dies zu approximieren, können Sie den Spender auf Zufall setzen. Das ist sozusagen ein Bootstrap über die verfügbaren Spender. Sie sehen, dass unsere Standardabweichung jetzt bei 2 bis 3 liegt. |
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Wenn wir uns hier das gemischte Modell ansehen, in dem wir Spender-Zufallseffekte haben, haben wir eine Gesamtvariabilität, die nicht nur die Residualvariabilität ist, sondern auch die |
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Variabilität einschließlich der Spender. Das ist ungefähr 3,5. Wenn Sie das tun, erhalten Sie jedoch eine künstlich holprige Simulationsverteilung, und das ist ein Artefakt, da wir hier nur vier Spender haben. Also |
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nicht der beste Ansatz, aber das ist ... so ziemlich das Beste, was Sie mit dem Modell mit festen Effekten erreichen können. |
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Und noch etwas möchte ich anmerken, ohne zu sehr ins Detail zu gehen: Ihre Spenderschätzungen hier |
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im Modell mit festen Effekten ähneln den Vorhersagen mit zufälligen Effekten im gemischten Modell. Der Unterschied besteht darin, dass diese im gemischten Modell basierend auf diesem Varianzverhältnis entsprechend reduziert werden. Dies nennt man |
| |
Schrumpfungseigenschaft dieser Schätzungen und es gibt Ihnen etwas bessere Vorhersagen, etwas bessere Schätzungen Ihrer Spendervariabilität ... |
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Ihrer Spendereffekte. Ich werde nicht näher darauf eingehen, sondern nur darauf hinweisen, dass sie ziemlich ähnlich sind, es aber einen kleinen Unterschied gibt, falls Sie sich das selbst ansehen müssen. |
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Aber wenn ich jetzt hier rübergehe und mir die Frage stelle, wie wir das im Modell mit den zufälligen Spendereffekten machen können, dann kann ich den Simulator einschalten. |
| Heath Rushing |
Okay. |
| Andrew Karl |
Und eine Warnung, bevor ich Ihnen zeige, wie es richtig geht: Mir ist aufgefallen, dass wenn Sie hier die bedingten Vorhersagen aktivieren und versuchen, das Rauschen hinzuzufügen, |
| |
Und das Rauschen ist jetzt auf diese Werte eingestellt... es ist ziemlich ähnlich zu dem, was wir hier im festen Modell gesehen haben, aber das ist nur im Moment so, einschließlich der aktuellen Restvariabilität. |
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Aber wenn ich versuche, dies mit diesem bedingten Profiler zu tun … |
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Ich finde also, dass... Wechsel zu Spender 3. Beachten Sie, dass sich die Spender nicht nach oben oder unten verschieben, wenn ich sie ändere. Versuchen Sie also nicht, denselben Effekt dort zu erzielen. Hier stimmt etwas mit den bedingten Vorhersagen und dem Simulator nicht. Also |
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Simulieren Sie nicht für bedingte Vorhersagen. Wir möchten von ... aus simulieren. |
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mit dieser Option deaktiviert, da dies standardmäßig der Fall ist. |
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Aber jetzt können Sie sehen, dass hier im Verhältnis zu diesem breiteren Konfidenzintervall eine Art enge Verteilung vorliegt. |
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Der Grund dafür ist, dass diese Standardabweichung nicht die richtige ist, die wir verwenden möchten. Wir möchten … hier oben zur REML-Tabelle gehen … und wir möchten nicht nur die Variabilität innerhalb der Spender, sondern die Gesamtvariabilität. |
| |
Die Gesamtstandardabweichung der Variabilität beträgt hier 3,53. |
| Heath Rushing |
Okay. |
| Andrew Karl |
Für das Nachprodukt möchten wir dies mithilfe dieser REML-Tabelle ändern. |
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Und ich habe vorher nicht die Kontrolle behalten und gesendet, also werde ich das hinzufügen |
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Quadratwurzelvarianzkomponente erneut; sie liegt hier oben bei 3,16. |
| |
Und wenn ich das jetzt mache und simuliere, können Sie sehen, |
| |
Ich bekomme diese breitere Verteilung, |
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ja, das wird |
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spiegeln besser wider, was Sie in Zukunft mit zusätzlichen Spendern aus derselben Bevölkerung sehen werden, und ermöglichen Ihnen eine bessere Schätzung Ihrer ... Ihrer Fehlerrate. |
| |
Und Sie können das jetzt mit dem vergleichen, was Sie hier sehen, diese holprige Verteilung, diese künstlich holprige Verteilung |
| |
im festen Modell. Wenn Sie 1.000 Spender haben, für die Sie natürlich kein Budget haben, aber wenn, würden sich diese Verteilungen annähern, und Sie sehen, dass die Standardabweichungen nicht allzu weit auseinander liegen. Sie nähern sich beide den Werten 3,1 und 3,5 an. |
| Heath Rushing |
Ja, ich denke … ich denke, das Zufallseffektmodell ist das, was wir eigentlich erwarten würden. |
| |
Ja, das ist ungefähr das, was wir erwarten, insbesondere wenn wir eine große Anzahl an Spendern haben. Okay, gut. |
| Andrew Karl |
Und ich habe bemerkt, dass Sie diese...alles fest haben. Möchten Sie das für Ihre Fähigkeitsanalyse so machen, weil Sie |
| |
sehen Sie, Sie haben nur die Variabilität von Spendern und dann die Fehlervariabilität, und dann haben Sie diese behoben? |
| Heath Rushing |
Wissen Sie, das ist die traditionelle Vorgehensweise, die wir durchführen ... wir haben es jedoch so gemacht, dass es eigentlich zwei Dinge gibt, auf die ich eingehen möchte. |
| |
Einer davon heißt „normale Betriebsbereiche“. Mal sehen, ob Sie dafür ein Beispiel haben. Aber was genau sind die normalen Betriebsbereiche? |
| |
Das ist, wenn man sich so etwas wie die Zeit ansieht, okay? Die Zeit ist etwas, das wir fixieren könnten. Nehmen wir an, wir wollten sie auf 5,5 fixieren. Wenn wir 5,5 eingeben, läuft sie von 5,5 Stunden an und stoppt dann. |
| |
Aber Temperatur und pH-Wert sind nicht so, als ob wir die Temperatur auf, wissen Sie, |
| |
etwa 27,45 oder ein bestimmter Punkt, aber es wird eine gewisse natürliche Variabilität darum herum geben, etwa eine ??? Fähigkeit, |
| |
oder einfach, wissen Sie, es ist einfach Biopharma. Also, wissen Sie, die Temperatur wird nicht darauf festgelegt sein, können wir das also im Hinblick auf unsere Prozessfähigkeit berücksichtigen? |
| |
Normale Betriebsbereiche |
| |
??? |
| Andrew Karl |
Okay, haben Sie eine Vorstellung davon, wie stark sie historisch variieren? Was könnte ein Standard sein? Denn was wir in JMP tun können, ist, dies auf einen festen Zufallswert festzulegen. |
| |
Und wir können sagen, okay, es hat einen Mittelwert von |
| |
27.45 Uhr. |
| |
Und wenn Sie eine Idee haben – und wir könnten das auch für den pH-Wert tun – und wenn Sie wissen, was diese … was vernünftige Standardabweichungen sind, wie stark diese variieren. |
| Heath Rushing |
Ja, das tue ich, wissen Sie. Ich habe einige Datenanalysen zu einigen Dingen durchgeführt, die wir in der Vergangenheit gemacht haben, und ich würde sagen, wenn man sich so etwas ansieht, sieht es in 95 % der Fälle wie eine Verteilung aus. |
| |
Mal sehen, es müsste, meine Güte, irgendwo dazwischen liegen, wissen Sie, plus oder minus eins, also würde ich sagen, die Standardabweichung wäre vielleicht 0,5. |
| |
für die Temperatur. Okay, und für den pH-Wert ... für den pH-Wert wäre es dazwischen, wenn ich 6,54 einstelle, wenn ich 6,5 sende, ist es vielleicht ähnlich, ich weiß nicht, wie ich sagen soll ... |
| |
Du weisst, |
| |
die Standardabweichung wäre dort 0,1, okay. |
| |
Und ich denke, unsere Sollwerte ... |
| |
Ich denke, unsere Sollwerte für, mal sehen, wie hoch war die Temperatur? War das für die Temperatur 27,45 und 6,54? |
| |
6,5, ich glaube, es ist 6,5. |
| Heath Rusing |
Mal sehen... |
| Heath Rushing |
20... ja, 6,5. Es wäre 6,5 und für die Temperatur 27,5. Das wäre es. So ist es. Ja, ja, okay, ja. Genau das meine ich, Andrew. Das nennt man normale Betriebsbereiche, und das möchte ich bei der Einschätzung der Prozessfähigkeit berücksichtigen. |
| Andrew Karl |
OK, jetzt, da wir diese Einstellungen aktiviert haben, haben wir die Gesamtvariabilität für den Spender plus die Fehlervariabilität, |
| |
Wenn wir jetzt simulieren, erhalten wir die zusätzliche Variabilität |
| |
Dies ist auf die Variabilität der Faktoren zurückzuführen und spiegelt sich in der Fehlerrate wider. |
| |
Und außerdem, |
| Heath Rushing |
Ich möchte hier nur noch darauf hinweisen, |
| Andrew Karl |
Sie können auch, da dies nicht so lange dauert, die Anzahl der Läufe erhöhen |
| |
um eine bessere Schätzung zu erhalten. Sie können hier auch sehen, wie Sie durch Simulation eine gleichmäßigere Verteilung erhalten. |
| |
Und dann können Sie diese Werte auch in einer Tabelle simulieren, wo Sie jetzt für jede Simulation eine andere Zeile erhalten und die vorhergesagte Zelllebensfähigkeit und Nebenprodukte bei dieser Simulatoreinstellung sehen können, und Sie können damit zusätzliche Analysen durchführen, |
| Heath Rushing |
Ja, in diesem Fall würden Sie so etwas bekommen wie ein |
| |
CPK, richtig? Ich meine, wenn Sie es so machen, erhalten Sie auf diese Weise eine Art geschätzten CPK? |
| Andrew Karl |
Ja, ja, das kriegen Sie hin. |
| Heath Rushing |
Okay, super. Okay, das war also das Erste, nämlich wie man normale Betriebsbereiche berücksichtigt, aber da ist noch eine Sache – die Prozessfähigkeit, die ich ansprechen möchte. Wissen Sie, es ist nicht notwendig |
| |
Wir betrachten jedoch gerne den sogenannten nachweislich akzeptablen Bereich. Und das ist der nachweislich akzeptable Bereich. |
| |
Es heißt, wenn ich Temperatur und pH-Wert auf unseren Sollwerten festlege und keine Abweichungen zulasse, |
| |
aber ich lasse die Zeit zwischen den niedrigen und hohen Einstellungen variieren, und es wäre genauso gut möglich, dass es so niedrig ist wie so |
| |
Was würde ich bei hohen Werten erwarten, wie hoch wäre meine Prozessfähigkeit? Wir versuchen zu beweisen, dass, wenn zwei dieser Werte Sollwerte sind und einer davon abweicht, die Prozessfähigkeit innerhalb der akzeptablen Grenzen liegt. Wie gehen wir also damit um? |
| Andrew Karl |
Okay, Sie sagten also, Zeit und … Temperatur und pH-Wert seien auf ihrem Sollwert. |
| Heath Rushing |
Das ist richtig. |
| Andrew Karl |
Und dann ist da noch die Zeit, also kann es variieren. |
| |
Anstatt also „normal“ zu sagen, setzen wir es hier auf „einheitlich“. |
| |
Und dies sind jetzt die niedrigen und hohen Einstellungen aus dem Experiment, 1,9 bis 9,1. |
| |
Und Sie können das nach Bedarf ändern, aber ist das ... |
| |
Habe ich Sie richtig verstanden? Ist was... |
| Heath Rushing |
Das war das... das ist genau das, was es... |
| |
das ist genau das, was es ist. Wenn ich also so etwas getan hätte, wäre das … und wirklich, wirklich … |
| |
Können wir das in diesem Fall überhaupt ändern? Können wir das überhaupt so sagen, wie wir es im Experiment gesagt haben? Aber ich möchte sehen, ob unsere bewährten akzeptablen Bereiche, sagen wir zwischen zwei und neun, ich meine, könnte ich das irgendwie ändern? |
| |
Ja, das kannst du. Okay, das weiß ich nicht einmal. |
| |
Ja, Sie können diese also ändern und sogar simulieren, was es sein würde, und das nennt man bewährte akzeptable Bereiche, okay, |
| |
wo wir diese beiden beheben. Also, was wir tun würden, ich weiß es zu schätzen, dass Sie mir das gezeigt haben, aber, Junge, und ich werde es selbst versuchen, was ich tun würde, ist, ich würde das für jeden von diesen tun, richtig, ich würde das für die Zeit tun und ich würde das für die Temperatur tun und ich würde |
| |
das für den pH-Wert. Und nur um sicherzustellen, dass wir über eine akzeptable Prozessfähigkeit verfügen. |
| Andrew Karl |
Okay, das Schöne ist, dass das hier wirklich einfach ist. |
| Heath Rushing |
Können Sie mir noch eine Sache zeigen, okay? Machen Sie das hier, genau zwischen 25 und 30, die Einheit zwischen 25 und 30. 25 und 30. Okay, können Sie das in einer Tabelle simulieren? |
| |
Erstellen Sie eine Tabelle und schauen Sie sich einfach … ich … schauen Sie sich einfach die Verteilung der Zelllebensfähigkeit und der Nebenprodukte an. |
| |
Oh, das stimmt. Es gibt Ihnen diese Prozessfähigkeit. Das finde ich toll. |
| Andrew Karl |
Weil Sie die Arbeit bekommen, die Sie investieren, sparen Sie |
| |
das als Spalteneigenschaft für diese Spezifikationsgrenzen. |
| Heath Rushing |
Das ist... das ist so einfach. Okay, okay, das weiß ich zu schätzen. Ich glaube, das Einzige, was ich Sie fragen wollte, ist... Ich habe Ihnen auch einen weiteren Datensatz geschickt. |
| |
wo wir hinschauen, |
| |
Sie wissen schon, einen Vergleich im kleinen und großen Maßstab durchzuführen, richtig. Und dann, was wir wirklich mit der Vergleichbarkeit versuchen |
| |
ist, ich habe einige Läufe im kleinen Maßstab, ich habe einige, wissen Sie, einige Läufe im großen Maßstab, und für meine CQAs(?) möchte ich zeigen, dass sie nicht genau gleich sind, aber sie liegen innerhalb einer Art von, wissen Sie, … |
| |
Es gibt gewisse Grenzen, also eine Art praktische Bedeutung, und das nennt man „äquivalent zur Vergleichbarkeit“. Ich weiß, dass Sie wissen, was das ist, aber wie kann ich da die Variabilität von Spender zu Spender berücksichtigen? |
| Andrew Karl |
Okay, ja, und das habe ich gesehen. Und das habe ich auch gesehen, also … |
| |
Sehen wir uns zunächst an, was passiert, wenn Sie diese Spenderinformationen nicht angeben, genau wie wir es beim vorherigen Datensatz getan haben. |
| |
Okay, und Sie haben erwähnt, dass Sie für die Zelllebensfähigkeit ein EAC-Äquivalent verwenden, ein Kriterium von 2. |
| |
Und was wir hier sehen |
| |
ist, dass der maximale P-Wert ... wir lehnen die Nullhypothese nicht ab, was in diesem Fall bedeutet, dass wir keine Äquivalenz feststellen, was |
| |
entspricht nicht unserer Erwartung, dass es sich Ihrer Meinung nach tatsächlich um gleichwertige Prozesse handelt. |
| |
Folgendes passiert also: Informationen gehen im Lärm der Spender unter. |
| |
Und so... |
| Heath Rushing |
Immer wenn ich das sehe... scrolle einfach ein bisschen nach oben |
| |
Sekunde, nur eine Sekunde... Ich sehe das. Ich sehe das. Ich sehe den Punkt, der mir auf dem Graphen den Unterschied zeigt |
| |
negativ .49 |
| |
auf dem Diagramm und ich denke, das ist also nicht zu groß, aber es sieht einfach wirklich sehr, sehr breit aus. |
| |
Okay. |
| Andrew Karl |
Dies liegt an der zusätzlichen Variabilität, die in diese Schätzung für die Breite der Konfidenzintervalle einfließt. |
| |
Denn denken Sie daran, dass durch das Blockieren die Variabilität Ihrer Schätzung verringert wird. |
| |
Konto... |
| Heath Rushing |
Okay. |
| Andrew Karl |
Das ist genau das, was hier passiert. In beiden Fällen erkennen Sie also keine Äquivalenz zwischen dem großen und dem kleinen Maßstab. |
| |
zwischen Ihrer... für Zelllebensfähigkeit oder Nebenprodukt. Sie sehen, dieser Bericht hier ist sehr umfangreich. Die Erstellung ist ziemlich aufwändig, und ich werde das zeigen, nachdem ich Ihnen noch etwas gezeigt habe. Ich möchte jetzt nur zeigen, dass ich die Spendereffekte als Zufallseffekte einbezogen habe. |
| |
und jetzt können Sie sehen |
| |
mit einem kleinen P-Wert, den wir ablehnen, was bedeutet, dass wir jetzt tatsächlich zu dem Schluss kommen, dass ... Schlussfolgerung der Äquivalenz, angesichts der EAC von 2 für die Zelllebensfähigkeit und auch für jetzt für die maximalen P-Werte, werden wir uns ansehen, wo |
| Heath Rushing |
Die drei. |
| Andrew Karl |
Für die EAC von drei für |
| |
für nach Produkt. Und so haben wir das eingerichtet: Lassen Sie mich Ihnen das zeigen, weil ich weiß, dass Sie gehen müssen, Sie müssen gleich zu einem anderen Meeting, eine Minute oder so. |
| |
Wir haben die Skalierung, und dann werde ich zunächst nur die Zelllebensfähigkeit untersuchen. So richten wir den Test ohne den Spendereffekt ein. Wenn wir aber Spender hinzufügen, können wir sie jetzt als Zufallseffekt speichern. |
| |
Führen Sie das Modell aus. |
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Und wir gehen zu Schätzungen und Mehrfachvergleichen über. |
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Alles paarweise. Studenten T. OK, und dann von hier aus, |
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Äquivalenztest. |
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Ja, verwenden Sie unseren EAC von 2. |
| Heath Rushing |
Ja. |
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Und dann zeigt sich sogar, dass sich aus diesen Konfidenzintervallen beispielsweise diese beiden P-Werte ergeben. |
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zeigt sich auch aus dem Konfidenzintervall. |
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Ein guter Kumpel von mir, Chris – hat in seiner Doktorarbeit Intervalle studiert, also lieben er und ich es wirklich … |
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Liebesintervalle. Er spricht immer davon, wenn wir Ski fahren, aber das untere und obere 95%-Konfidenzintervall, das wäre auch ein Vergleich damit. |
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Ja, das ist alles. |
| Andrew Karl |
Mmmhmm und. |
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Mein letzter Punkt für uns, Sie könnten sagen, okay, vorhin haben wir über den Nutzen von Zufallseffekten gegenüber Fixeffekten für den Spender gesprochen, nicht... |
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Es handelt sich nicht um Vergleichbarkeits- oder Äquivalenztests, sondern nur um die Prüfung der Parameter. Ich habe eine Leistungsanalyse mit JMP Pro erstellt, denn wenn man in JMP Pro ein gemischtes Modell erstellt, |
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Unter der gemischten Persönlichkeit gibt es diese nette Funktion namens „Speichern, Spalten speichern Simulationsformel“. Nun das hier... |
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Wenn Sie hier hineingehen, können Sie ganz einfach gemischte Modelle simulieren. Sie können die Einstellungen durchgehen und ändern. |
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Und so habe ich das gemacht und eine Power-Analyse durchgeführt, um zu sehen, was nach der Simulation unter einem gemischten Modell besser ist, die Spender entweder als feste oder zufällige Effekte zu behandeln. Zumindest in dem von mir durchgeführten Fall habe ich eine höhere Power erzielt, wie Sie in den Kästchen hier sehen können. Ich hatte eine Power von |
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0,62 für meine zufälligen Spendereffekte im selben Test gegenüber 0,52 für … |
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für die festen Effekte. Und beide behielten die nominalen Fehlerraten dafür bei, also habe ich angefangen, mir das genauer anzusehen, aber es scheint, als ob es von Vorteil sein könnte, die Spendereffekte auch im Äquivalenztest als zufällig zu behandeln. |
| Heath Rushing |
Ja, ich denke, Andrew, Sie haben mich definitiv davon überzeugt, dass wir im weiteren Verlauf |
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wissen Sie, da wir in der Zelltherapie tätig sind, wird es immer diesen Spender-zu-Spender-Effekt geben, denke ich. Das hat mich definitiv davon überzeugt, dass es für uns Sinn macht, es als einen zufälligen Blockeffekt zu betrachten. |
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Wir hoffen, dass Ihnen die Anwendung gefallen hat, bei der sowohl die Prozessfähigkeit als auch die Vergleichbarkeit betrachtet werden, zwei Dinge, die sehr wichtig sind. |
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für unsere Wissenschaftler und Ingenieure in der Pharma- und Biopharmabranche. Ich denke, dass die sehr spezifische Anwendung, über die wir gesprochen haben, sehr |
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innovative Art und Weise, wie wir Therapeutika entwickeln, die wir jetzt Gen- und Zelltherapien nennen, und ich hoffe, dass wir |
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Wir haben Ihnen gezeigt, wie sowohl die Inferenzprozessfähigkeit als auch die Vergleichbarkeit gehandhabt werden können. Wir freuen uns darauf, Sie auf der Konferenz wiederzusehen, um Ihnen dies erneut vorzustellen und Ihre Fragen zu beantworten. |
| Andrew Karl |
Danke, Brady, das weiß ich zu schätzen. Ich habe deinen Nachnamen nicht verstanden, Brady. Wie war das noch mal? |
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Brady, Brady. |
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Brady. |
| Heath Rushing |
Okay, mein Vorname ist Brady, mein Nachname ist Brady, okay, das ist es. |
| Andrew Karl |
Okay. |
| Heath Rushing |
Großartig, ja, ja, ja, für dich, ja, ja, ja. |
| Andrew Karl |
Danke, Andrew. Das weiß ich zu schätzen. Ja, vielen Dank an alle, die dabei waren. |
