| Conférencier |
Transcription |
| Heath Rushing |
Tous ceux qui courent à travers la mer Rouge. |
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rubans. |
| ROBYN GODFREY |
Ouais. |
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Je suis peut-être un peu obsédé. |
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Salut, comment ça va. |
| Heath Rushing |
Bien, bien, car c'est toujours ainsi. |
| ROBYN GODFREY |
Tant mieux pour toi, oh. |
| Heath Rushing |
ouais oh ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Oh bien, oh. |
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Consultez ma liste de contrôle ici pour vous assurer que je fais cela correctement. |
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Alors je vais enregistrer. Ok, donc tu sais que tu seras enregistré, n'est-ce pas ? |
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Je suis. |
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ton micro parle un peu donc je vais t'entendre. |
| Heath Rushing |
Bonjour casting 123. |
| ROBYN GODFREY |
pour cent. |
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retour. |
| ROBYN GODFREY |
Tout est silencieux, votre téléphone et tout votre ordinateur. |
| Heath Rushing |
ouais Andrew Andrew va se joindre à nous aussi. |
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c'est une chose, c'est comme ça, je ne suis pas sûr de la façon dont cela a fonctionné, je l'ai fait, j'ai fait une sorte d'affiche tout seul, donc cette année, ce que nous allons faire, c'est qu'il y a un certain moment où il le fera. |
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Prenez l'écran. |
| ROBYN GODFREY |
D'accord. |
| Heath Rushing |
Alors nous irons vers lui, mais nous ne ferons pas d'aller-retour. Je ne le ferai pas. |
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pour ne pas confondre les choses, tu vois ce que je veux dire. |
| ROBYN GODFREY |
Très bien, la dernière fois, j'ai oublié de m'éteindre pendant que je commençais à enregistrer, c'est sûr qu'ils adorent ça. |
| Heath Rushing |
Floride. |
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Floride La Floride vit directement sur la plage. |
| ROBYN GODFREY |
Bien Bien. |
| Heath Rushing |
ouais ouais. |
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Lanta Colorado donc je reviendrai là-haut en septembre pour aller jouer sur la terre. |
| ROBYN GODFREY |
Oh, c'est bien. |
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Ouais. |
| Heath Rushing |
Ouais. |
| ROBYN GODFREY |
J'étais dans la glacière, rien ici en ce moment, marre de l'humidité et de la chaleur accablante. |
| Heath Rushing |
là où tu vis près de la côte de la Caroline du Nord, n'est-ce pas ? |
| ROBYN GODFREY |
À environ quatre milles à l'intérieur des terres, l'oiseau vole. |
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D'accord. |
| ROBYN GODFREY |
ouais, je suis vraiment proche de la rivière Cape Fear et puis. |
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Ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Donc il y a la rivière et puis juste en bas de la route se trouve le film appelé Snow Sky, c'est comme une coupure de la rivière à la voie navigable, ouais. |
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ouais, maintenant, il y a vraiment des gars proches, comme une tonne de. |
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De l'eau, mais ce n'est pas comme un accès à la plage ou quelque chose comme ça, c'est juste. |
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Ouais, je me souviens de la voie navigable intracoastale, mais des océans, un peu plus loin. |
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Mais j'ai couru à la plage ce matin, donc ce qui est bien avec la vie ici, c'est que je peux. |
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S'il n'y a pas beaucoup de circulation à 1 heure du matin, on peut aller à la plage et il pleut à verse et on voit un magnifique lever de soleil. |
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Alors arrête de faire pleuvoir quelque chose sur la rétine. |
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c'est bien. |
| Heath Rushing |
ouais pour moi, j'habite près de la partie de la plage où j'habite, c'est la fin donc il y a 10 miles dans la direction qui mène au National Seashore. |
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Rien à moins de 10 miles. |
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Donc il y a un, il y a un, il y a un vélo. |
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piste cyclable. |
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ouais, et donc il y a une piste cyclable sur environ trois miles, puis sur sept miles, il y a une piste cyclable, jusqu'au bar. |
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Bon. |
| ROBYN GODFREY |
Pennsylvanie, qui. |
| Heath Rushing |
Will Beach, plage, ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Nous étions à Destin. |
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Le temps de Noël. |
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Ouais. |
| ROBYN GODFREY |
ouais, comme cette zone dans tout ce 38. |
| Heath Rushing |
quartier agréable depuis un an. |
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Oh ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Très bien, nous devons donc attendre Andrew. |
| Heath Rushing |
Est-ce que ça va ? Ouais, non, non, non, non, nous l'attendrons certainement. |
| ROBYN GODFREY |
D'accord, ouais. |
| Heath Rushing |
Ok, laisse-moi faire. |
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envoie moi un message attends. |
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M. |
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Si tu viens de m'envoyer un message. |
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Je vais faire la première partie avec la diapositive, quelques diapositives présentent simplement quelqu'un qui utilise la thérapie génique. |
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Et puis je dirai, hé, je vais jouer comme les scientifiques et Andrew, je viens de vous envoyer un ensemble de données et j'ai besoin d'aide, puis lui et moi aurons une conversation, puis il prendra le relais avec John. |
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J'ai pensé que ce serait une bonne façon de procéder. |
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Et en fait, nous comprenons simplement cette interaction. |
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Lundi |
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Vous savez, comme si nous avions quelque chose que nous allions faire, et puis je me suis dit, mais nous avons besoin d'un moyen d'interagir avec ce qui essayait de comprendre cela. |
| ROBYN GODFREY |
j'ai besoin d'hommes dans le journal, moi, Rob et mon collègue Ted et. |
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Toute la vidéo et c'est assez comique. |
| Heath Rushing |
Nous avons toujours essayé de faire cela. |
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Je suis favorable à l'utilisation d'eau chaude, mais nous essayons toujours d'y ajouter quelque chose. |
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C'est amusant parce que. |
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Jouer, jouer, parler pendant une minute, surtout si vous êtes sur un écran, n'est-ce pas ? |
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Ouais, est-ce que vous voudriez faire une conférence sur ce sujet ? |
| ROBYN GODFREY |
Nous l'avons fait, nous l'avons fait comme un scénario de. |
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Les gens aiment évoluer dans un environnement de production, comme dans un environnement de fabrication. |
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Ouais, donc nous avons fait un scénario comme vous savez, un manager qui a décidé d'embaucher un consultant pour venir créer une application. |
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Et puis le consultant part et essaie de vous faire savoir que les joints doivent être correctement fabriqués, mais ils échouent, les consultants partent et le code ne fonctionne pas. |
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Et donc c'est comme ce qu'ils auraient pu avoir, vous savez, s'ils avaient suivi la voie JMP, et vous savez que nous venons de parler des quatre r : reproductibilité, robustesse, rapidité, vous savez, réactivité. |
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Nous nous concentrons simplement sur la création de trois scénarios différents et nous appelons cela comme un jeu sur vos données, nous avons donc fait tout ce thème de jeu. |
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marche et, à la fin, c'est la meilleure partie parce que nous avons comme un Kenny Rogers qui chante et, comme les prises de vue de nous en train de faire cette vidéo et c'est tout. |
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Les prises de vue incomplètes sont toujours la partie la plus drôle, n'est-ce pas ? Rob a fait toutes ces prises de vue incomplètes avec Kenny Rogers, le même joueur à la fin, et il a ces crédits qui sont vraiment drôles, donc ça a commencé en direct. |
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Mais bon, c'était vraiment amusant, vous savez, nous jouerions un rôle différent, comme vous savez, un chef de projet ou un ingénieur, vous savez, tout comme gérer différents scénarios et notre production, notre environnement et comment ils auraient pu le faire mieux. |
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S'ils l'avaient fait, ouais. |
| Heath Rushing |
ouais ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Et puis voler des sortes de démos, vous savez différentes choses que vous faites en utilisant le profileur et c'est tout ce que je peux dire. |
| Heath Rushing |
Nous n'aimons pas faire beaucoup de diapositives. |
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Mais nous allons voir qui nous a rejoint. |
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Regardez l'heure pour nous rejoindre. |
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Hé hé Andrew. |
| André Karl |
Hé, cours. |
| Heath Rushing |
Tu es en avance donc. |
| André Karl |
Ouais, j'ai quatre minutes d'avance, c'est bon. |
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Ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Donc, c'est ton petit truc comme tes caméras, en quelque sorte. |
| Heath Rushing |
Salut, je m'appelle. |
| ROBYN GODFREY |
ouais, comme si tu avais besoin de baisser un peu les bras pour te voir plus souvent. |
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Je fais ça, mec. |
| André Karl |
Je ne veux pas de ça. |
| Heath Rushing |
Moi non plus, moi non plus, je ne le fais pas. Je veux dire, qu'est-ce que mon visage ? |
| ROBYN GODFREY |
Juste sous ton menton et. |
| Heath Rushing |
J'ai toujours décidé d'y aller comme si c'était hier, c'était pour trouver des rendez-vous annuels chez le dermatologue où ils connaissent aussi des choses sales, donc vous pouvez voir. |
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Des taches rouges là-dessus, ouais, ouais, je veux dire, c'est comme si je n'y pensais même pas, genre, hé, j'ai un jour de congé, tu sais, comment elles le font souvent et vraiment. |
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Une grande partie de cela était juste au cas où j'aurais besoin de faire quelque chose avec la présentation et donc, vous savez, vous allez un peu dans le jardin. |
| ROBYN GODFREY |
De grandes machines à sous pour rien. |
| Heath Rushing |
ouais, à peu près. |
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ouais ouais. |
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Ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Ok, alors je vais éteindre ma caméra. |
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et je dois chercher. |
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je me perds ici, c'est parti. |
| Heath Rushing |
hé, alors, Andrew, à un moment donné, dis simplement hé, je vais jouer le scientifique, je vais faire la première partie des diapositives, je vais dire. |
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Hé, je vais jouer les scientifiques, donc vous savez que vous jouez Andrew le statisticien, je vais vraiment jouer les données des scientifiques. |
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Et puis je dirai Andrew et je dirai OK, alors laissez-moi y aller, Andrew, je viens de vous envoyer un ensemble de données, mes deux réponses ou la capacité et le sous-produit de quelqu'un. |
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Vous l'avez compris, et ensuite vous partez de là, d'accord, donc à chaque fois que je dis ce genre de choses, vous pouvez aller de l'avant et commencer à partager l'écran que vous voyez dire. |
| André Karl |
Je l'ai compris, ouais. |
| ROBYN GODFREY |
Voulez-vous qu'Andrew soit ici ? |
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En même temps, vous parlez, il peut se cacher. |
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Jusqu'à ce que tu sois prêt à le voir apparaître. |
| Heath Rushing |
ouais, on peut être en même temps. |
| ROBYN GODFREY |
Ok, il est là maintenant, c'est comme des écrans doubles en ruine d'un côté, de l'autre. |
| Heath Rushing |
ouais ouais moi. |
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je veux dire, comme, quoi, quoi, quand, quand nous avons commencé, je vais arrêter, vous ne pouvez voir que nos horribles têtes, alors je partagerai mon écran et ensuite, nous allons nous concentrer sur le fait de ne pas vraiment parler, comme quoi, je vais en partager trois maintenant, je vais faire quelques diapositives juste pour présenter le sujet. |
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Et puis, cela ne prendra pas beaucoup de temps pour présenter le sujet et ensuite ce que nous ferons, c'est que je ne sais pas, est-ce que vous faites une introduction ou quoi que ce soit, ou est-ce que vous voulez vous présenter, j'ai entendu dire que cela fonctionne. |
| ROBYN GODFREY |
Vous les gars. |
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Je le ferais comme je ferais une petite introduction, vous savez, comme vous le feriez si vous étiez une découverte, n'est-ce pas ? |
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D'accord, ils ne veulent pas que je le fasse, ils ne veulent pas que je sois dans les deux petits, d'accord. |
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Donc, vous avez tout caché sur votre ordinateur, comme si de nouveaux e-mails allaient apparaître ou quelque chose comme ça. |
| Heath Rushing |
Ouais. |
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c'est faux, je ne suis pas ça. |
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les a sonnés. |
| ROBYN GODFREY |
Ok, donc j'éteins ma caméra en mode muet moi-même et ensuite je vous laisse faire. |
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Commencez, et je vous interromprai, si vous avez besoin de recommencer, laissez-moi faire. |
| Heath Rushing |
Je sais que tu as juste l'habitude de nous dire quand tu dis juste quand et nous y allons. Je vais faire une présentation, Andrew, tu fais une présentation, je te le dirai dès que tu auras fini. |
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Ce que je vais faire, c'est commencer à partager mon écran, d'accord, ça a l'air bien. |
| ROBYN GODFREY |
ça a l'air bien, ok, alors. |
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Donne-moi environ cinq secondes après que je t'ai dit d'y aller parce que. |
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Mes chiens regardent. |
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Tout le monde me coupe le son et commence l'enregistrement, alors je vais me mettre à mon compte maintenant et commencer à faire pire, donnez-moi environ cinq secondes. |
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D'accord. |
| Heath Rushing |
Très bien, bonjour. Ce matin, Andrew Karl et moi allons donner une conférence sur une application en biopharmacie, qui s'intéresse aux thérapies cellulaires et géniques. C'est une méthode unique de développement de produits thérapeutiques. |
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Un peu de mon parcours. Je vais dire quelques mots, puis Andrew vous parlera de son parcours. J'ai servi dans l'armée et j'ai fini par devenir professeur d'université, où j'enseignais les statistiques appliquées et le Département de l'Énergie. J'ai ensuite travaillé dans le secteur biopharmaceutique, puis dans une petite entreprise de biotechnologie. |
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une société appelée Applied Molecular Genetics ou Amgen en abrégé, a travaillé dans leur fabrication puis dans leur R&D, |
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avant d'occuper un poste de responsable de formation pendant plusieurs années, puis de devenir consultant pour SAS. |
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En réalité, nous nous concentrons principalement sur les secteurs pharmaceutique et biopharmaceutique, notamment les dispositifs médicaux, et nous dispensons beaucoup d'enseignements et de conseils. Nous abordons de nombreux problèmes spécifiques et créons de la valeur pour les entreprises. Andrew, souhaitez-vous intervenir ? |
| André Karl |
Oui, je m'appelle Andrew Karl et j'ai commencé à travailler pour Heath en 2012, juste après avoir quitté l'Arizona State avec un doctorat en statistiques. |
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Et j'ai fait toutes sortes de choses intéressantes avec Heath et Jim Wisnowski là-bas et dernièrement, beaucoup d'applications pharmaceutiques, |
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tout, du développement des formulations à la caractérisation des processus, et tout ce qui se trouve entre les deux, je suis donc ravi d'être ici avec Heath aujourd'hui et de parler de nos applications. |
| Heath Rushing |
Ok, allons-y, et je vais immédiatement partager mon écran. |
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et |
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J'ai quelques diapositives, et je n'aime pas... Je n'aime pas |
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je me concentrerais sur les diapositives d'une présentation JMP, mais ce que je ferais, c'est, en quelque sorte, vous présenter le sujet, juste l'application condensée et très unique et vraiment, je pense, plus important encore, le défi très unique dont nous allons parler aujourd'hui. |
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Vous savez, c'est intéressant, nous avons fait cela, nous avons probablement écrit ce résumé |
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début avril, et puis j'ai vu un article écrit sur innovate ??? très similaire à celui-ci, donc |
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Je veux m'assurer que personne ne pense que nous avons copié un article. Mais en réalité, nous parlons de… vous savez comment modéliser. |
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vous savez, nous disons que ce qu'est la variabilité patient/donneur, c'est comment prendre en compte la variabilité donneur/donneur dans une application très unique en biopharmacie. |
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Nous allons parler de thérapie génique et cellulaire. Nous allons d'abord expliquer pourquoi il s'agit d'une nouvelle frontière. |
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Bien, et nous allons juste parler un peu de ce que sont les thérapies géniques et cellulaires, puis nous allons vraiment aborder la différence entre ces deux-là. |
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L'objectif est de savoir comment modéliser cette variabilité d'un donneur à l'autre. Considérons-nous un effet fixe ou un effet aléatoire ? |
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Et quelles sont les applications très particulières qui pourraient nous intéresser ? Et d'abord, chaque fois que j'ai dit que c'était une nouvelle frontière, c'était très innovant, très prometteur. Actuellement, il y en a moins de… oh, moins de 10 ! |
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Il existe de nombreuses thérapies, géniques et cellulaires, actuellement sur le marché. Cependant, il y en a plus de 1 000 en cours de développement. |
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Et ce que vous allez voir, c'est qu'avec ces thérapies géniques et cellulaires, il y a des défis très particuliers, d'accord, c'est une façon très innovante de traiter |
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Les maladies, en particulier les maladies rares, posent des défis uniques. L'un d'eux, bien sûr, est de savoir comment garantir leur efficacité et leur innocuité. |
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Très bien, l’autre est vraiment celui que nous allons aborder, vous savez, comme, alors comment pouvons-nous aborder la variabilité d’un donneur à l’autre ? |
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C'est juste parce que je parle de variabilité d'un patient à l'autre, mais nous voulons nous concentrer sur la variabilité d'un donneur à l'autre, n'est-ce pas ? |
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Parlons maintenant des thérapies géniques et cellulaires. Qu'est-ce que… qu'est-ce que… qu'est-ce qu'une thérapie génique ? Eh bien, |
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Comme beaucoup d'entre vous le savent, de nombreuses maladies comme le cancer naissent soit parce que vous êtes né avec des gènes défectueux, soit parce qu'un gène a muté au fil du temps, n'est-ce pas ? |
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C'est donc une façon unique de traiter ces maladies, notamment grâce à la thérapie génique. Vous savez ce que nous faisons en thérapie génique ? Il s'agit de remplacer un gène. |
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avec un autre sain, mais en réalité, on transfère du matériel génétique, ou on ajoute, on modifie ou on désactive un gène. Cela peut se faire de deux manières, donc avec les patients qui… qui ont… |
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qui ont une certaine maladie. On peut notamment injecter (et j'utiliserai le terme « administrer ») |
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ces gènes sains, d'accord, pour que ce matériel génétique... que ce matériel génétique sain soit introduit dans un patient. |
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L’autre chose que nous pourrions faire serait de prélever une sorte de sang ou de moelle osseuse. |
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À partir d'un patient, nous pourrions… nous pourrions insérer ce matériel génétique puis le réinjecter au patient, donc cela peut être fait in vivo ou in vitro. Maintenant, chaque fois que je dis que nous… |
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Pour injecter un gène sain dans un patient ou dans la moelle osseuse, il nous faut un moyen de l'administrer. Appelons cela le véhicule. |
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Nous disons souvent : « Hé, c'est le véhicule pour livrer ce matériel génétique aux patients, maintenant nous allons appeler cela un |
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Un vecteur, d'accord. On va appeler ça un vecteur, et c'est vraiment… sa technologie est unique. Souvent, le vecteur est un virus. |
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Le virus est capable d'insérer ce matériel génétique dans les cellules. Quels sont donc les défis particuliers ? Le premier est : est-ce efficace ? Le second est : est-ce sûr ? |
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La question... ce que nous appelons souvent la question à un milliard de dollars est la suivante : si j'injecte ce matériel génétique dans |
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Si un patient reçoit un médicament, va-t-il le rejeter ? Le rejetera-t-il un jour, ou le corps pensera-t-il qu'il se passe quelque chose ? |
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Et, vous savez, cela va vraiment commencer à tuer ces cellules. L'autre défi vraiment unique, c'est que chaque patient est un lot distinct. |
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D'accord. Pensez à la fabrication, au développement, à la logistique. Les thérapies géniques, en quoi sont-elles différentes des thérapies cellulaires ? |
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Il y a beaucoup de chevauchements, mais en termes de thérapie cellulaire, ce que l'on fait, c'est insérer des cellules, pas forcément du matériel génétique. Or, ces cellules peuvent avoir des gènes modifiés. |
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Il s'agit de prélever des cellules et de les introduire dans le corps d'un patient pour traiter ces maladies. Actuellement, ces cellules peuvent provenir des patients eux-mêmes, |
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Ou alors, ce qu'ils peuvent faire, c'est qu'ils peuvent provenir d'un donneur. Prenons l'exemple des greffes de moelle osseuse : à chaque fois qu'ils font quelque chose comme ça, ils prélèvent un élément d'un donneur sain et l'insèrent dans |
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chez un patient. Sachez que tout cela est réalisé in vitro. En fait, on injecte ces cellules saines à un patient. |
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Et qu'essayez-vous de faire, à chaque fois que vous faites ça ? Vous essayez de remplacer les cellules manquantes, ou plutôt de les remplacer. |
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Les malades, d'accord. Donc, c'est pareil : vous avez les mêmes défis particuliers dont nous avons parlé précédemment. |
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L’autre problème, c’est qu’un autre obstacle à ces deux projets est qu’il s’agit d’une fabrication à très petite échelle qui ne peut pas être réalisée à grande échelle, n’est-ce pas ? |
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Vous verrez un peu plus tard que l'un des défis est de savoir comment y parvenir à grande échelle. Comment… |
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que nous pouvons le faire, non seulement dans des laboratoires, mais à plus grande échelle. |
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Bon, comme je l'ai dit précédemment, l'un des principaux obstacles réside dans l'efficacité et la sécurité. C'est l'un des principaux défis. |
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L'autre grand défi est le suivant : il faut procéder sur différents patients ou différents donneurs. Comment comptabiliser ? |
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Pour cette variabilité entre donneurs ? J'étais en cours il y a environ une heure, et quelqu'un parlait et disait exactement la même chose : |
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vous savez, nous devons tenir compte de cette variabilité d'un donneur à l'autre dans les thérapies cellulaires et, vous savez, cela représente la majorité de la variabilité que nous observons dans notre processus, |
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D'accord. Et puis, réfléchissez-y. Comment expliquer cela ? |
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Très souvent, on dit : « Heath, je fais des études de caractérisation de processus et on devrait peut-être le faire sur un seul donneur. » C'est peut-être faisable… |
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comment... cela peut être faisable, mais vous verrez un peu plus tard comment je comptabilise, chaque fois que je vais de l'avant avec le processus de fabrication commerciale, |
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que je vais avoir une variabilité entre les donneurs et essayer de rendre mon processus plus robuste pour ces différents donneurs ? |
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La plupart du temps, nous ne voulons pas faire cela. La plupart du temps, ce n'est pas faisable et nous ne le ferions pas, même si c'était le cas. |
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Nous allons donc avoir plusieurs donneurs. La grande question à laquelle nous allons tenter de répondre aujourd'hui est la suivante : comment expliquer cette variabilité d'un donneur à l'autre ? |
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Et immédiatement, ce qui devrait venir à l'esprit de tous ceux d'entre vous qui connaissent la conception d'expériences, c'est : allons-y et bloquons-la. |
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Et puis la question suivante devrait être : est-ce que ce devrait être un bloc fixe ou un bloc aléatoire ? |
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Et quels sont les effets de ces choses, n'est-ce pas ? Parlons des différentes applications pour lesquelles un scientifique pourrait utiliser cela. Et ce que nous allons faire, c'est… |
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Je vais jouer… Je vais jouer le scientifique. Andrew va jouer le statisticien qui aide le scientifique. Il va donc s'appeler Andrew, et je vais jouer le scientifique. |
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Qui a besoin d'aide, d'accord. Alors je vais m'appeler Brady, d'accord. Et puis, pour que vous sachiez, que dirait… que dirait Brady, le scientifique qui a besoin d'aide… |
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Besoin d'aide ? Il y aurait des études d'inférence et de caractérisation des procédés, et Brady devrait également estimer la capabilité des procédés. C'est très important, car |
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Avant de passer à la validation du processus et à la fabrication commerciale, nous devons comprendre les capacités de notre processus. Nous allons donc aborder la méthode traditionnelle. |
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Nous allons vous présenter ce que l'on appelle les plages de fonctionnement normales et en réalité, ce que vous faites, c'est que vous prenez en compte |
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Vous ne serez pas toujours au point de consigne, cela pourrait varier autour de ce point. Je vais aussi faire quelque chose et vous montrer… |
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Je vais vous montrer une autre façon d'évaluer un processus ou sa capacité, appelée plages acceptables prouvées. Si vous vous posez la question : « Et si tout était à sa valeur de consigne ? » |
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Mais une variable est autorisée à varier, n'est-ce pas ? Quelle sera la capacité de votre processus ? Enfin, nous avons évoqué l'un des grands défis de la production à grande échelle. Comment comparer la production à petite et à grande échelle ? |
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Andrew, comme je l'ai dit, je vais jouer le rôle du scientifique Brady qui a besoin d'aide. J'aimerais que tu ouvres ton e-mail et que tu consultes les données que je t'ai envoyées. |
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Et pouvons-nous parler de cet ensemble de données que je t'ai envoyé, Andrew ? Oui, c'est ça, c'est ça, c'est exactement ça. Alors, Andrew, voici ce que j'ai fait. Mon processus est… |
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J'ai réalisé une conception optimale et une caractérisation du procédé, en faisant varier le temps, la température et le pH. J'ai également mesuré la viabilité cellulaire et |
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Un sous-produit. Andrew, tu vois probablement que j'ai déjà fait cela dans les propriétés des colonnes de la table de données JMP, car c'est quelque chose que tu m'as appris. |
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Mais si vous regardez la viabilité cellulaire, elle est soumise à des spécifications. Et les spécifications pour… voilà… sont entre 70 et 90, d'accord. |
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Andrew, nous voudrions généralement maximiser la viabilité cellulaire, mais nous voulons montrer aux gens comment réaliser un processus à double sens. C'est pourquoi j'ai dit que la viabilité cellulaire fera cela à double sens. Quelqu'un dans le public pourrait donc dire : |
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Ne voudriez-vous pas maximiser la viabilité cellulaire ? Ce que nous voulons faire ici, c'est leur montrer quelque chose de bilatéral. |
| |
Très bien, et nous avons aussi un a... ouais, voilà... eh bien, pour avoir un ??? qui est un sous-produit que nous voulons garder en dessous de 35. Maintenant, nous mettons par produit, mais pensez à |
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Dans le monde de la thérapie génique et cellulaire, cela pourrait être quelque chose comme les endooxines. Nous voulons nous assurer de minimiser le pourcentage d'endotoxicité, ou peut-être une sorte d'endotoxine. OK, d'accord. OK, c'est tout à fait ça, c'est l'ensemble de données, Andrew. |
| André Karl |
Merci, Brady. J'ai aussi vu que tu as envoyé une première version d'un script modèle ici. |
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Et j'ai regardé ça et je vois que vous avez construit… vous avez conçu et mené votre étude pour un RSM avec ces trois facteurs. Vous avez le temps, la température et le pH. |
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Et ce que j'ai remarqué ici, c'est que je vois vraiment beaucoup de bruit. Je ne vois pas beaucoup de lien entre ces facteurs et votre réponse. Et en fait, si j'active |
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Tableau ANOVA, |
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Je vois qu'il n'y a rien... il n'y a pas beaucoup de signal ici, donc rien de très prédictif et même si j'essayais de réduire le modèle avec une sélection rétrograde en supprimant les effets sans importance, |
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Je ne vois rien. Je voulais donc savoir si, lors de l'exécution de ce test, d'autres facteurs ont varié, en plus de ces trois facteurs, et… |
| Heath Rushing |
Non, non, non, je contrôlais tout dans |
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Mon processus. Je tiens à vous dire que… |
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Il fallait vraiment exécuter cette expérience sur différents donneurs. Donc, d'accord, je ne pouvais pas… Je ne peux pas exécuter les 24 expériences sur un seul donneur. J'ai donc dû l'exécuter sur différents donneurs. Est-ce que cela aurait vraiment un impact si je l'exécutais sur différents donneurs ? |
| André Karl |
Je le vois maintenant. C'est une colonne cachée, cachons-la. |
| Heath Rushing |
Ouais, je viens de le faire... c'était... vraiment ce que j'ai fait, Andrew, c'est que ce donneur est que je l'ai juste enregistré pour nos besoins, mais je ne savais pas vraiment comment gérer ça. |
| André Karl |
Ok, laissez-moi jeter un coup d’œil rapide à cela. |
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Et essayons d'inclure cela dans le modèle |
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en tant que... |
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comme un effet de blocage. Waouh. |
| Heath Rushing |
Donc ça a l'air un peu différent. |
| André Karl |
Oui, et pour intégrer cela dans la boîte de dialogue du modèle, j'ai simplement ajouté le donneur ici sous « Construire les effets du modèle », ce qui ajoute un effet additif. On voit maintenant que le donneur est important pour la viabilité cellulaire. Examinons maintenant les sous-produits. |
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Le donateur est également très important pour le produit. Et non seulement c'est important, mais lorsque nous l'incluons et tenons compte de cette variabilité, |
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Nous voyons maintenant que nous avons des effets importants, dont au moins un pour les sous-produits : le pH. Et puis, nous avons quelques effets importants ici pour |
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Viabilité cellulaire. Avez-vous inclus cela dans votre conception personnalisée ? Avez-vous inclus le facteur donneur ? |
| Heath Rushing |
Eh bien, vous savez, je l'ai fait. Au début, je ne comprenais pas vraiment. On ne l'avait pas inclus dans la conception. |
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Je ne sais pas si vous vous en souvenez, mais c'était il y a plusieurs mois, je crois que j'en ai déjà parlé. |
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Et tu m'as vraiment aidé avec ça. Donc, voilà, voilà. |
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C'est ce qu'on a fait il y a longtemps. Je ne comprenais vraiment pas comment analyser ça, mais il semble que |
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Il est logique que nous souhaitions concevoir cela dès le départ. Je me souviens que tu me l'avais dit. Tu as juste dit : |
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Hé, vous savez, qu'est-ce qui peut encore varier ? J'ai dit : « Bien sûr, il y aura une variabilité entre les donneurs, et vous avez dit : allons-y, concevons ça dès le départ. » Si on doit mettre fin à… |
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pour nous assurer que nous en avons tenu compte dans la conception, car la conception pourrait être basée sur, vous savez, le nombre de donneurs que vous avez et le nombre d'exécutions que vous avez par donneur. |
| André Karl |
D'accord, c'est super que tu aies fait ça, parce que ça va empêcher |
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Il existe un aliasing ou une confusion entre les facteurs intégrés au modèle, ce RSM et ces trois facteurs chez ce donneur. Par exemple : |
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Vous n'allez pas utiliser un seul donneur pour traiter tous vos pH élevés et un autre pour traiter tous vos pH faibles. Ces facteurs seront équilibrés. C'est donc une excellente chose. |
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Quelques autres questions. Concernant ces donateurs, comptez-vous, à l'avenir, utiliser uniquement ces quatre personnes comme donateurs ou allez-vous faire appel à d'autres donateurs ? |
| Heath Rushing |
Eh bien, non. Vous savez, c'est comme... alors quand nous allons de l'avant et que nous allons apporter ces... vous savez, ces thérapies aux patients, |
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On va avoir énormément de donneurs sains, n'est-ce pas ? Je les appelle des donneurs sains, car bien sûr, on va introduire ces cellules dans des patients. |
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Donc vous savez, c'est juste, vous savez, c'est juste quatre que j'ai sélectionnés dans notre... dans notre banque de cellules et je pense que vous m'avez dit avant de, vous savez, quand |
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Quand nous avons commencé à faire cela, vous avez dit... c'était il y a longtemps, mais vous avez dit, vous savez, vous devez vous assurer que si vous avez, vous savez, ces multiples donateurs, ce que nous avons, nous n'avons pas un |
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Vous savez, il y a un grand nombre de donateurs, mais vous avez dit : « Essayez de faire quelque chose en sélectionnant aléatoirement les donateurs. » Nous avons donc sélectionné aléatoirement des donateurs et en avons retenu quatre. |
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Mais vous avez raison. À l'avenir, nous n'aurons pas seulement quatre donateurs, et je ne veux pas tirer de conclusions sur ces quatre-là seulement. Je veux pouvoir tirer des conclusions sur tous les donateurs possibles, Andrew. |
| André Karl |
D'accord. Il faut donc prendre en compte ce que je viens de montrer. C'est… |
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il s'agit d'un modèle réduit où nous... |
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Nous avons éliminé les effets non significatifs grâce à notre sélection rétrograde. Une autre solution, plutôt que d'inclure le donneur comme effet fixe, serait de l'inclure comme effet aléatoire. Et c'est peut-être pour cette raison que nous pourrions le faire. |
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Je vais ouvrir Graph Builder et vous montrer. Voici la viabilité cellulaire et les sous-produits. La viabilité cellulaire est à gauche. |
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Chaque couleur est un donneur différent, et ces résultats proviennent des résultats expérimentaux. Le modèle à effets fixes ne fonctionne plus que par estimation. |
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une composante de variance et c'est l'erreur ou la composante de variance résiduelle, et c'est donc ce que vous voyez dans chacune de ces distributions individuelles. |
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Et puis, en supposant que c'est constant, ce sera la même chose, donc il va regrouper ces données pour arriver à cette estimation. |
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Et pour utiliser les effets fixes, nous allons utiliser la moyenne de chacune de ces distributions pour dire, d'accord, il y a un décalage moyen dans la viabilité cellulaire, il y a un décalage moyen dans le sous-produit. |
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Mais ce qui n'est pas pris en compte, c'est la variabilité entre ces distributions que nous observons ici. Par exemple, le vert est tout à fait là pour le donneur 3, à gauche, pour la viabilité cellulaire. |
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Et puis ce violet tout à droite. Il y a donc une variabilité selon les donneurs. Donc, si vous essayez de |
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construisez vos intervalles de confiance ou essayez d'obtenir vos erreurs standard pour vos estimations de paramètres, |
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Il y a des informations manquantes si l'on ne prend pas en compte cette source supplémentaire de variabilité. C'est donc un avantage de les traiter comme des effets aléatoires. |
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Et comme vous avez quatre donneurs, c'est faisable. Avec seulement deux donneurs, ce n'est pas envisageable. |
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Trois est un peu à la limite de ce que vous pouvez faire, car en réalité, vous estimez une composante de variantes supplémentaire pour le seul nombre de… parmi les donneurs. Dans ce cas, vous avez donc une composante de variantes supplémentaire. |
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Avec un échantillon de quatre personnes, ce serait faisable. Voyons à quoi cela ressemblerait. |
| Heath Rushing |
Andrew, puis-je poser une question ? Peux-tu revenir là-dessus une dernière fois ? Ça avait l'air… J'aime beaucoup… |
| André Karl |
Ouais, ouais. |
| Heath Rushing |
Puis-je poser une question rapide à ce sujet. Chaque fois que vous faites cela, et je n'ai pas pris en compte la variabilité entre les donneurs, est-ce que cela… quel serait l'effet ? Est-ce que cela reviendrait simplement à regrouper tous ces éléments pour obtenir une seule distribution globale ? |
| André Karl |
Eh bien, nous allons donc avoir une meilleure vue d'ensemble de cela, laissez-moi répondre à cela |
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au fur et à mesure que nous avançons |
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les rapports du moniteur sont les deux, mais ainsi |
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ce que cela va faire, c'est pour vos prédictions à venir, |
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est votre modèle effectif fixe (laissez-moi allumer le réticule ici) donc votre modèle à effets fixes va dire, eh bien, ces quatre donateurs font la moyenne ensemble à |
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80. Et ce qu'il va faire, c'est qu'il va utiliser la largeur de ceci. Imaginez que vous puissiez calculer une norme |
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écart pour chacun d'entre eux individuellement et il aura cette distribution avec cette quantité de variantes que vous voyez uniquement en utilisant la variabilité au sein du donneur centrée autour de 80. |
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Ce que le modèle à effets aléatoires va faire, c'est dire, lorsque vous avez... lorsque vous prédisez des résultats supplémentaires en matière de viabilité cellulaire, de dire, eh bien, |
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non seulement nous échantillonnons à l'intérieur, avons-nous cette zone de variabilité ici, mais nous allons également choisir au hasard un donneur qui ressemble à la population qui est... |
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provient de la même population que ces quatre-là. La moyenne pourrait donc ne pas être de 80, mais plutôt de 75. |
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ici plus près de 82 et donc cette source supplémentaire de variabilité est là où cela va se développer, |
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pas nécessairement votre estimation de votre moyenne, mais vos estimations de variantes pour vos intervalles de confiance et vos intervalles de prédiction, donc ceux-ci seront plus larges pour refléter cette variabilité supplémentaire. |
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Sinon, vous allez devenir trop confiant dans votre prédiction et dans l'ampleur de ces intervalles. |
| Heath Rushing |
Et je n’aime pas les surprises, donc c’était très utile. |
| André Karl |
Oui, c’est donc une bonne chose à laquelle il faut jeter un œil. |
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Alors laissez-moi évoquer ces points. |
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Ici, à gauche, nous avons déjà examiné cela. Ici, les donateurs inclus constituent un effet fixe, et à droite, je vais inclure le donateur comme |
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Effet aléatoire. Pour rappel, la seule chose que j'ai faite pour adapter cela à une boîte de dialogue de modèle, c'est de la modifier en effet aléatoire. |
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et ensuite exécuter ceci. |
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Ok, donc c'est ce que j'ai sur le côté droit ici. |
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Voici quelques points à souligner. Tout d'abord, vous remarquerez peut-être que le donneur n'est plus répertorié dans le résumé des effets et que vous ne le verrez plus dans les estimations des paramètres. Cela s'explique par son intégration différente au modèle : il ne s'agit plus d'un effet fixe. |
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Vous constaterez également une nette différence entre les valeurs réelles et les valeurs prévues. Cela semble donc plus avantageux pour le modèle à effets fixes. |
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que pour le modèle à effets aléatoires à première vue, et ensuite, si nous faisons défiler jusqu'au profileur conjoint, |
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nous pouvons voir que ces axes verticaux sont les mêmes entre les deux, et nous voyons ces intervalles de confiance beaucoup plus larges |
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Pour les modèles à effets aléatoires, cela pourrait être un peu déroutant. Mais il faut creuser un peu pour comprendre pourquoi. |
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Prenons un exemple : l'expression de prédiction ci-dessous pour les sous-produits. En examinant les estimations des paramètres de ces deux sous-produits, |
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nous voyons que nous avons... |
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Le pH est donc notre seul effet important, significatif dans les deux modèles, plus le donneur dans le modèle à effets fixes. Dans notre expression de prédiction… |
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Pour le modèle aléatoire… pour le modèle à effets fixes, notre expression de prédiction dépend du donneur. Pour obtenir une expression de prédiction, il faut donc inclure les informations de pH, puis |
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Nous avons également des informations sur les donateurs. Nous contrôlons les donateurs ici. Vous verrez ceci : « autre » = zéro. C'est un peu |
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Solution heuristique. Elle n'est pas réellement intégrée au modèle à effets fixes, mais nous supposons simplement que s'il s'agit d'un nouveau donneur, sa valeur est nulle. Le donneur n'a aucun effet. |
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Et cette généralisation générale aux nouveaux donateurs n'est pas vraiment intégrée au modèle à effets fixes ; elle est un peu plus intégrée au modèle à effets aléatoires, qui, comme vous pouvez le voir, dans ce cas, est une sorte de... |
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Nous avons eu la chance de constater que les estimations des paramètres sont identiques pour l'interception et la pente entre les modèles à effets fixes et aléatoires. Ce n'est pas toujours le cas. |
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Ici, c'est principalement une fonction du fait qu'ils sont proches d'une conception orthogonale de votre conception personnalisée. |
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Mais nous n'avons rien sur le donneur plus ici. |
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Parce que ce qui est à droite du... du modèle à effets aléatoires est un modèle mixte appelé modèle marginal, ce qui signifie que cela vous donne votre réponse moyenne sur les donateurs, |
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alors que dans la partie gauche avec ce modèle à effets fixes, nous obtenons un modèle conditionnel, qui conditionne chacun de ces |
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donateurs. Nous pouvons donc constater que, dans le profileur de prédiction du modèle mixte, si nous sélectionnions des prédictions conditionnelles, |
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maintenant nous pouvons voir que nous avons... |
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ceux-ci sont relativement similaires maintenant à ce que nous voyons sur le côté gauche, et cela aide également à voir la dépendance |
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Sur le donneur maintenant. Voici donc la surface de réponse de chaque donneur. |
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C'est caché, peut-être un peu déroutant, ici dans le profileur de prédiction pour le modèle à effets fixes. |
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Et la raison pour laquelle il est caché est que c'était un facteur de blocage et ceux-ci n'apparaissent pas automatiquement dans le profileur de prédiction, mais nous pouvons l'activer avec la grille de facteurs de réinitialisation. |
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Nous pouvons montrer les donneurs, et nous voyons maintenant comment cette réponse dépend de ces donneurs. Si nous voulons que notre inférence soit généralisée au-delà de ces donneurs, |
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C'est là que réside l'intérêt du modèle mixte : nous calculons désormais la moyenne des donateurs, au lieu de dépendre de chaque donateur individuellement. Et la dernière chose que je souhaite vous montrer avant de |
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retourne-le à toi, Brady, c'est l'inexpliqué pourquoi cela semble tellement pire pour le |
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J'ai effectivement prédit pour le modèle à effets fixes ? Et c'est parce que cela a l'avantage de contrôler ces donneurs. |
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En utilisant ces expressions de prédiction ici. Le bruit est donc éliminé, ce qui nous donne la valeur réelle prédite sans tenir compte des donneurs. Si vous possédez JMP Pro, vous pouvez consulter |
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le même modèle. |
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Au lieu des moindres carrés standard, si vous passez au modèle mixte, vous obtiendrez ces deux tracés. |
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les moindres carrés standards. Mais en coulisses, si vous contrôlez ces |
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Avec des effets aléatoires… des prédictions d'effets aléatoires, on obtient alors fondamentalement le même résultat que l'ajustement… le modèle à effets fixes. Ce n'est donc pas que le modèle à effets fixes soit meilleur, c'est juste qu'il met en évidence le modèle conditionnel par rapport au modèle marginal entre les deux. |
| Heath Rushing |
D'accord. |
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Voyons voir, deux choses. Premièrement, merci de m'avoir montré cette grille de facteurs de réinitialisation sur le bloc fixe. Ne me jugez pas, mais je… je suis juste… |
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Je suis juste un scientifique. Je ne suis pas un expert JMP, donc je ne savais même pas qu'il existait, c'est génial. |
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Deuxièmement, j'apprécie vraiment cette approche. J'aime beaucoup l'utiliser comme un effet aléatoire et je pense que c'est logique, surtout pour ce que je dois vraiment faire ensuite… à savoir évaluer la capacité du processus. |
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Et, vraiment, ce que je veux savoir, c'est... |
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c'est avec ces deux-là, n'est-ce pas, nous avons des spécifications autour d'eux. |
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À mesure que j'avance, je dois fournir mes installations de fabrication et mes capacités de traitement, ainsi que le pourcentage de hors spécifications, le CPK, etc. Pouvez-vous m'aider ? |
| André Karl |
Oui, et c'est bien que vous ayez mis les spécifications pour les limites de spécifications en tant que propriétés de colonne ici, nous les avons déjà chargées. Donc maintenant nous avons ça... |
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ces informations, donc maintenant, à l'avenir, nous allons voir au fur et à mesure que nous... au fur et à mesure que vous répétez ce processus, vous avez plus de donneurs et, comme vous étiez à différents paramètres de facteurs, quel pourcentage de ces nouvelles observations vont être en dehors de ces limites de spécifications ? |
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Nous allons donc accéder au profileur de prédiction et utiliser le simulateur pour nous aider. |
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quelque chose que je voulais mentionner... j'aurais dû vous le mentionner plus tôt, donc ces extras... la largeur supplémentaire dans ces intervalles de confiance, encore une fois, cela vient du fait qu'ils sont plus petits ici parce qu'ils contrôlent le donneur. |
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Mais d’où vient cette variabilité supplémentaire ? |
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Et cela vient d'ici, à cette table REML, donc maintenant nous obtenons deux composantes de variance, je l'ai mentionné plus tôt, donc ceci... nous obtenons la variance d'erreur, qui est appelée ici la variance résiduelle. |
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Nous observons également la variance, la variabilité entre donneurs. Dans ce cas, pour les sous-produits, 93 % de la variabilité est d'un donneur à l'autre. Ça vous semble ? |
| Heath Rushing |
Ouais, ouais. Et vraiment, comme je le disais avant… avant ça, j'ai eu cette conversation, |
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ce que je viens de dire, chaque fois que vous me demandiez, vous savez, est-ce que vous allez utiliser quelque chose de différent que nous devons bloquer et j'ai dit, je pense que nous allons... vous verrez beaucoup de variabilité d'un donneur à l'autre, donc cela ne me surprend pas du tout. |
| André Karl |
D'accord, donc une chose que je vais souligner ici est que c'est un peu caché dans le modèle à effets fixes, mais si vous voulez voir votre variabilité d'erreur ici, vous pouvez regarder le tableau ANOVA. |
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Et si vous regardez l'erreur quadratique moyenne, c'est donc votre variabilité d'erreur, votre variabilité résiduelle, donc 0,8477 pour le sous-produit. |
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Et si on regarde ici les sous-produits dans le modèle mixte, on voit 0,847. Et ils ne sont pas si… La raison pour laquelle ils sont proches est la variabilité résiduelle des deux modèles. |
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et estimer fondamentalement la même quantité dans les deux modèles. Mais ce modèle, le modèle mixte, nous donne une composante de variance supplémentaire pour le donneur, ce qui va nous aider pour ce caractère de processus… pour cela. |
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L'analyse des capacités dont vous parlez. Examinons cela de plus près. Comment pourrions-nous… que ferions-nous dans ce cas-là ? |
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modèle à effets fixes ? |
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Eh bien, encore une fois, nous savons que… vous allez avoir différents donateurs, donc vos valeurs peuvent changer. Donc, si nous activons le simulateur, votre seule option est ici. |
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Ce n'est pas une mauvaise approximation si vous avez plusieurs donateurs, mais regardons cela. Nous allons donc activer l'ajout de bruit aléatoire et nous allons voir ceci. |
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Ces valeurs proviennent de la racine carrée de votre MSE, il s'agit donc de votre variance, et donc la racine carrée de ce 0,8477 sera votre écart type pour votre variabilité d'erreur. |
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Et nous pouvons également voir que dans la table REML, ce n'est pas activé par défaut, mais si vous faites un clic droit et activez le composant de variance de racine carrée de colonne, nous pouvons maintenant le voir ici. |
| Heath Rushing |
Encore une astuce. Merci. |
| André Karl |
Ouais. |
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Donc .92, et c'est donc la même chose... c'est de là que vient ce .92, donc en incluant la variabilité d'erreur qu'il a déjà détectée dans votre modèle. |
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Et si nous simulions maintenant, |
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maintenant nous obtenons cette plage étroite, mais c'est une simulation pour le donneur 1, le donneur 2, et vous pouvez voir comment les moyennes se sont décalées vers le haut, donc la moyenne se déplace vers le haut |
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pour le donneur 4. Si je passe au donneur 3, qui est plus petit qu'ici, je vais descendre. |
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Pour approximer cela, vous pouvez définir un donneur aléatoire, ce qui permet d'effectuer une approximation à partir des donneurs disponibles. Vous pouvez constater que notre écart type atteint maintenant 2 à 3. |
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qui regardons ici le modèle mixte, où nous avons des effets aléatoires des donneurs, donc nous avons une variabilité totale qui n'est pas seulement la variabilité résiduelle, mais la |
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Variabilité incluant également les donneurs. Cela représente environ 3,5. Si vous faites cela, vous obtenez une distribution de simulation artificiellement irrégulière, due au fait d'avoir seulement quatre donneurs ici. |
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ce n'est pas la meilleure des approches, mais c'est en quelque sorte le meilleur que vous puissiez faire avec le modèle à effets fixes. |
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Une autre chose que je voudrais souligner sans entrer dans les détails, ce sont vos estimations de donateurs ici. |
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Les prédictions du modèle à effets fixes sont assez similaires à celles du modèle mixte. La différence réside dans le fait que, dans le modèle mixte, elles sont réduites de manière appropriée, en fonction de ce ratio de variance. C'est ce qu'on appelle un |
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propriété de rétrécissement de ces estimations et cela vous donne des prédictions un peu meilleures, des estimations un peu meilleures de la variabilité de votre donneur... |
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de vos effets donneurs. Je n'entrerai pas dans les détails, mais je tiens simplement à souligner qu'ils sont assez similaires, avec toutefois une petite différence, au cas où vous auriez besoin de vérifier par vous-même. |
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Mais pour en revenir maintenant à la façon dont nous pouvons faire cela dans le modèle avec les effets de donneur aléatoire, je peux activer le simulateur. |
| Heath Rushing |
D'accord. |
| André Karl |
Et une note de prudence avant de vous montrer la bonne façon de le faire, c'est que j'ai remarqué que si vous activez les prédictions conditionnelles ici et que vous essayez d'ajouter du bruit, |
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Et le bruit est maintenant réglé sur ceux-là... c'est assez similaire à ce que nous avons vu ici dans le modèle fixe, mais c'est seulement pour l'instant, y compris la variabilité résiduelle pour le moment. |
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Mais si j'essaie de faire cela avec ce profileur conditionnel... |
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Donc je trouve que… changez le donneur 3. Remarquez que si je change les donneurs, ça ne change pas, donc n'essayez pas le même effet. Il y a un problème avec les prédictions conditionnelles et le simulateur. Donc |
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Ne pas simuler pour les prédictions conditionnelles. Nous souhaitons simuler à partir de… |
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avec cette option désactivée, comme c'est le cas par défaut. |
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Mais maintenant, vous pouvez voir qu’il y a ce genre de distribution étroite ici, par rapport à cet intervalle de confiance plus large. |
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La raison est que cet écart type par défaut n'est pas celui que nous souhaitons utiliser. Nous souhaitons utiliser… remonter jusqu'au tableau REML… et nous ne voulons pas seulement la variabilité entre les donneurs, mais la variabilité totale. |
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L’écart type de variabilité totale est donc ici de 3,53. |
| Heath Rushing |
D'accord. |
| André Karl |
Pour le produit, nous voulons donc modifier cela en utilisant cette table REML. |
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Et je n'ai pas eu le contrôle et diffusé plus tôt, donc je vais ajouter ceci |
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composante de variance de la racine carrée à nouveau ; elle est ici, 3,16. |
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Et maintenant, quand je fais ça et que je simule, vous pouvez voir |
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Je comprends cette distribution plus large, |
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ouais, ce qui va |
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mieux refléter ce que vous allez voir à l'avenir avec des donneurs supplémentaires de la même population et vous donner une meilleure estimation de votre... de votre taux de défection. |
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Et vous pouvez comparer cela maintenant à ce que vous voyez ici, cette distribution bosselée, cette distribution artificiellement bosselée |
| |
Dans le modèle fixe. Prenons l'exemple de 1 000 donateurs, ce qui n'est évidemment pas votre budget, mais si vous l'aviez, ces distributions se rapprocheraient, et vous pouvez constater que les écarts types ne sont pas trop éloignés. Ils se rapprochent tous deux de 3,1 et 3,5. |
| Heath Rushing |
Ouais, je pense... Je pense que le modèle à effets aléatoires est ce à quoi nous nous attendrions réellement. |
| |
Oui, c'est à peu près ce à quoi nous nous attendions, surtout si nous avions un grand nombre de donateurs. D'accord, bien. |
| André Karl |
Et j'ai remarqué que vous avez maintenant ces… tout est corrigé. Souhaitez-vous procéder ainsi pour votre analyse de capacité ? |
| |
voyez-vous, vous n'avez que la variabilité des donateurs, puis la variabilité des erreurs, et ensuite vous les avez corrigées ? |
| Heath Rushing |
Vous savez, c'est comme ça que nous procédons traditionnellement... c'est comme ça que nous l'avons fait, cependant, il y a vraiment deux choses que je veux aborder. |
| |
L'une d'elles s'appelle les plages de fonctionnement normales, et voyons si vous avez un exemple. Mais en réalité, qu'est-ce que les plages de fonctionnement normales ? |
| |
Est-ce que ça se passe comme ça, si on prend le temps ? On pourrait le régler. Imaginons qu'on veuille le fixer à 5,5 heures. On met 5,5 heures et, quand il s'arrête, il passe de 5,5 heures à 5,5 heures. |
| |
Mais, cependant, la température et le pH ne sont pas comme ça, comme si nous fixions la température à, vous savez, |
| |
environ 27,45 ou à un certain point défini, mais ce qu'il va faire, c'est qu'il va avoir, vous savez, une certaine variabilité naturelle autour de cela, comme une capacité ???, |
| |
Ou simplement, vous savez, c'est juste de la biopharmacie. Donc, vous savez, la température ne sera pas fixée à ce niveau-là, alors pouvons-nous en tenir compte dans nos capacités de traitement ? |
| |
Plages de fonctionnement normales |
| |
??? |
| André Karl |
D'accord, avez-vous une idée de leur ampleur historique ? Quelle pourrait être une norme ? JMP permet de tester ces données pour un résultat aléatoire fixe. |
| |
Et nous pouvons dire d'accord, cela a une moyenne de |
| |
27.45. |
| |
Et si vous avez une idée, et nous pourrions le faire pour le pH aussi, et si vous savez ce que sont ces... quels sont les écarts types raisonnables, dans quelle mesure ils varient. |
| Heath Rushing |
Oui, oui, vous savez. J'ai analysé des données sur certaines de nos expériences passées, et, si vous regardez quelque chose comme ça, cela ressemble à une distribution, je dirais, dans 95 % des cas. |
| |
Voyons voir, il faudrait que ce soit, mon Dieu, entre, vous savez, plus ou moins un, donc je dirais que l'écart type serait peut-être de 0,5. |
| |
pour la température. Ok, et pour le pH... pour le pH, ce serait entre si je mets ça à 6,54, si j'envoie un 6,5 c'est peut-être similaire, je ne sais pas comme disons... |
| |
Vous savez, |
| |
l'écart type serait de 0,1, d'accord. |
| |
Et je pense que nos points de consigne... |
| |
Je pense que nos points de consigne pour… voyons, quelle était la température ? Était-ce 27,45 °C et 6,54 °C ? |
| |
6,5, je crois que c'est 6,5. |
| Heath Rusing |
Voyons... |
| Heath Rushing |
20... oui, 6,5. Ce serait 6,5 et pour la température, ce serait 27,5. Voilà. Voilà. Oui, oui, d'accord, oui. C'est exactement de ça que je parle, Andrew. C'est ce qu'on appelle les plages de fonctionnement normales, et je veux en tenir compte pour estimer la capabilité du processus. |
| André Karl |
OK, donc maintenant, maintenant que nous avons activé cela, ces paramètres, et que nous avons cette variabilité totale pour le donneur, plus la variabilité d'erreur, |
| |
maintenant, quand vous... quand nous simulons, nous obtenons la variabilité supplémentaire maintenant |
| |
cela est introduit par la variabilité de ses facteurs, et vous pouvez voir cela se refléter dans le taux de défauts. |
| |
Et aussi, |
| Heath Rushing |
Je tiens juste à souligner ici aussi, |
| André Karl |
vous pouvez également, puisque cela ne prend pas beaucoup de temps à exécuter, augmenter votre nombre d'exécutions |
| |
Pour obtenir une meilleure estimation, vous pouvez également voir comment obtenir une distribution plus lisse grâce à la simulation ici. |
| |
Et puis vous pouvez également simuler ces valeurs dans un tableau, où maintenant vous obtenez, pour chaque simulation, vous obtenez une ligne différente, et vous pouvez voir la viabilité cellulaire prédite et les sous-produits à ce paramètre de simulateur, et vous pouvez faire des analyses supplémentaires avec cela, |
| Heath Rushing |
Ouais, dans ce cas, vous obtiendriez quelque chose comme un |
| |
CPK, n'est-ce pas ? Si vous procédez ainsi, vous obtenez une estimation du CPK ? |
| André Karl |
Oui, oui, tu peux y arriver. |
| Heath Rushing |
D'accord, génial. D'accord, la première chose à faire était de savoir comment prendre en compte les plages de fonctionnement normales. Mais il y a encore un point que je souhaite aborder : la capacité des processus. Ce n'est pas nécessaire. |
| |
Cependant, nous préférons examiner ce qu'on appelle la plage acceptable prouvée. Et c'est ce qu'on appelle la plage acceptable prouvée. |
| |
Il dit, si je disais la température et le pH à nos points de consigne et que je ne les laissais pas varier, |
| |
mais je laisse le temps varier entre ses réglages bas et haut, et il serait tout aussi possible qu'il soit aussi bas que cela |
| |
Avec un réglage élevé, à quoi m'attendre, quelle serait la capacité de mon procédé ? En fait, nous essayons de prouver que si deux de ces valeurs sont des valeurs de consigne et que l'une d'elles varie, la capacité du procédé est acceptable. Comment aborder ce problème ? |
| André Karl |
Ok, donc vous avez dit que le temps et... la température et le pH sont à leur point de consigne. |
| Heath Rushing |
C'est correct. |
| André Karl |
Et puis le temps, donc ça peut varier. |
| |
Donc, ce que nous allons faire, au lieu de dire normal, ce que nous allons faire ici, c'est définir cela sur uniforme. |
| |
Et voici les réglages bas et haut de l'expérience actuelle, de 1,9 à 9,1. |
| |
Et vous pouvez changer cela selon vos besoins, mais est-ce que... |
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Je t'ai bien entendu ? C'est quoi... |
| Heath Rushing |
C'était ça... c'est exactement ça... |
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C'est exactement ça. Donc si je… si je faisais quelque chose comme ça… et vraiment, vraiment… |
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Dans ce cas, est-ce qu'on peut les modifier ? On peut même dire que c'est ce qu'on a dit dans l'expérience, mais je veux voir si nos plages acceptables prouvées, par exemple entre deux et neuf, sont… est-ce qu'on pourrait… est-ce qu'on pourrait les modifier d'une manière ou d'une autre ? |
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Oui, tu peux. Bon, je ne sais même pas. |
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Oui, vous pouvez donc les modifier et même simuler ce que ce serait et cela s'appelle des plages acceptables prouvées, d'accord, |
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Où nous corrigeons ces deux-là. Donc, ce que nous ferions, je vous remercie de m'avoir montré ça, mais, bon sang, et je vais essayer ça moi-même, ce que je ferais, c'est que je ferais ça pour chacun d'eux, d'accord, je ferais ça pour le temps, je ferais ça pour la température, et je ferais ça pour |
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Cela concerne le pH. Et juste pour garantir une capacité de traitement acceptable. |
| André Karl |
Ok, ce qui est bien, c'est que c'est vraiment facile à faire ici. |
| Heath Rushing |
Peux-tu me montrer encore une chose, d'accord ? Vas-y, fais-le, juste entre 25 et 30, l'uniforme entre 25 et 30. 25 et 30. Peux-tu simuler ça sur une table ? |
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Faites un tableau et regardez simplement... je ne... regardez simplement la distribution de la viabilité cellulaire et du produit. |
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Ah oui, c'est vrai. Ça donne cette capacité de traitement. J'adore ça. |
| André Karl |
Parce que vous obtenez ce que vous mettez dans le travail que vous économisez |
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cela comme une propriété de colonne pour ces limites de spécifications. |
| Heath Rushing |
C'est… c'est tellement facile. OK, OK, eh bien, j'apprécie. Je crois que la seule chose que je voulais te demander, c'est… je t'ai aussi envoyé un autre ensemble de données. |
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où nous regardons, |
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Vous savez, faire une comparaison à petite et grande échelle en termes de comparabilité. Et puis, ce que nous essayons vraiment de faire avec la comparabilité |
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c'est-à-dire que j'ai quelques séries à petite échelle, j'en ai quelques-unes, vous savez, quelques séries à grande échelle, et pour mes CQA (?), je veux montrer qu'elles ne sont pas exactement les mêmes, mais qu'elles sont dans, vous savez, une sorte de... |
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Il existe une sorte de limite, d'accord, une certaine signification pratique, et c'est ce qu'on appelle l'équivalent de la comparabilité. Je sais que vous savez ce que c'est, mais comment puis-je prendre en compte la variabilité d'un donneur à l'autre ? |
| André Karl |
D'accord, oui, et j'ai vu ça. Et j'ai vu ça aussi, donc… |
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Tout d’abord, tout comme nous avons examiné l’ensemble de données précédent, voyons ce qui se passe si vous n’incluez pas ces informations sur les donateurs. |
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D'accord, donc vous avez mentionné que pour la viabilité cellulaire, vous utilisez un équivalent EAC, un critère de 2. |
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Et ce que nous voyons ici |
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est que la valeur P maximale est... nous ne rejetons pas l'hypothèse nulle, ce qui, dans ce cas, signifie que nous ne détectons pas l'équivalence, ce qui |
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cela ne correspond pas à notre attente ici selon laquelle vous pensez qu'il s'agit en fait de processus équivalents. |
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Donc ce qui se passe, c'est que... cette information se perd dans le bruit des donateurs. |
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Et comme... |
| Heath Rushing |
Chaque fois que je vois ça... faites simplement défiler vers le haut juste un peu |
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deuxièmement, juste une seconde... Je vois ça. Je vois ça. Je vois ce point qui me montre sur le graphique qui me montre la différence de |
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négatif .49 |
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sur le graphique et je me dis, eh bien, ce n'est pas trop grand, mais ça a l'air vraiment, vraiment large. |
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D'accord. |
| André Karl |
C'est parce que la variabilité supplémentaire qui entre dans cette estimation est liée à la largeur des intervalles de confiance. |
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car rappelez-vous que le blocage supprime... supprime la variabilité de votre estimation. |
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compte... |
| Heath Rushing |
D'accord. |
| André Karl |
C'est exactement ce qui se passe ici, donc dans ces deux cas, vous ne détectez pas d'équivalence entre votre grande et votre petite échelle, |
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Entre votre… pour la viabilité cellulaire ou les sous-produits. Vous voyez que ce rapport est très complet. Sa mise en place a demandé beaucoup de travail, et je vous le montrerai après avoir montré un autre élément. Je veux simplement vous montrer que j'ai inclus les effets du donneur comme effets aléatoires. |
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et maintenant vous pouvez voir |
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avec une petite valeur P, nous rejetons, ce qui signifie que nous concluons maintenant que... en concluant à l'équivalence, étant donné l'EAC de 2 pour la viabilité cellulaire et également pour l'instant pour les valeurs P maximales, nous allons examiner où |
| Heath Rushing |
Les trois. |
| André Karl |
Pour l'EAC de trois pour |
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Pour le produit fini. Voici comment nous avons organisé cela : laissez-moi vous montrer ceci, car je sais que vous devez vous rendre à une autre réunion dans une minute ou deux. |
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Nous avons l'échelle, et je vais me concentrer sur la viabilité cellulaire pour l'instant. C'est ainsi que nous allons configurer le test sans l'effet donneur, mais si nous ajoutons des donneurs, nous pouvons les enregistrer comme effet aléatoire. |
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Exécutez le modèle. |
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Et on passe aux estimations, aux comparaisons multiples. |
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Tous par paires. Étudiants T. OK, et ensuite, |
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test d'équivalence. |
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Oui, utilisez notre EAC de 2. |
| Heath Rushing |
Ouais. |
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Et puis, même les démonstrations de ces intervalles de confiance jusqu'à ces deux valeurs P. |
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montre également l'intervalle de confiance. |
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Un bon ami à moi, Chris ? Dans son doctorat, il a étudié les intervalles, donc lui et moi adorons ça... |
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Il aime les intervalles. Il en parle toujours quand on skie, mais c'est ce que disent les intervalles de confiance inférieur et supérieur à 95 %, ce qui serait comparable à cela aussi. |
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Ouais, c'est tout. |
| André Karl |
Mmmhmm et. |
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Quel est mon dernier point pour nous, vous pourriez dire, ok eh bien plus tôt, nous avons parlé de l'avantage des effets aléatoires par rapport aux effets fixes pour le donneur dans le pas... dans le |
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Il ne s'agit pas de tests de comparabilité ni d'équivalence, mais simplement de tests de paramètres. J'ai réalisé une analyse de puissance avec JMP Pro, car dans JMP Pro, si vous construisez un modèle mixte, |
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Sous la personnalité mixte, il y a une fonctionnalité intéressante appelée « Sauvegarder » : les colonnes enregistrent la formule de simulation. Maintenant, ça… |
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Et si vous y allez, il est très facile de simuler des modèles mixtes. Vous pouvez parcourir et modifier les paramètres. |
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J'ai donc procédé ainsi, et j'ai effectué une analyse de puissance pour déterminer, après simulation sous un modèle mixte, la meilleure solution : traiter les donneurs comme des effets fixes ou aléatoires. Dans le cas que j'ai analysé, j'obtenais une puissance supérieure, comme vous pouvez le voir dans les cases. J'avais une puissance de |
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.62 pour mes effets de donneur aléatoire sous le même test contre .52 pour le... |
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Pour les effets fixes. Et tous deux maintenaient les taux d'erreur nominaux pour cela, donc c'est un point que j'ai commencé à examiner, mais il semble qu'il pourrait être avantageux de traiter également les effets donneurs comme aléatoires dans le cadre des tests d'équivalence. |
| Heath Rushing |
Ouais, je pense, Andrew, je pense que tu m'as définitivement convaincu qu'à mesure que nous avançons, |
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Vous savez, étant donné que nous travaillons en thérapie cellulaire, nous sommes toujours confrontés à cet effet donneur-à-donneur, je pense. Cela m'a convaincu qu'il était logique de l'envisager comme un effet de blocage aléatoire. |
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Nous espérons donc que vous avez apprécié l'application consistant à examiner à la fois la capacité et la comparabilité des processus, deux éléments très importants. |
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pour nos scientifiques et ingénieurs des secteurs pharmaceutique et biopharmaceutique. Je pense que l'application très spécifique dont nous avons parlé est très |
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manière innovante dont nous développons des thérapies désormais appelées thérapies géniques et cellulaires, et j'espère que nous |
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Nous avons apporté une valeur ajoutée en vous montrant comment gérer à la fois la capacité du processus d'inférence et la comparabilité. Nous avons hâte de vous retrouver à la conférence pour vous présenter à nouveau ce projet et répondre à toutes vos questions. |
| André Karl |
Merci, Brady, merci. Je n'ai pas compris ton nom de famille, Brady. C'était quoi ça ? |
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Brady Brady. |
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Brady. |
| Heath Rushing |
Ok, mon prénom est Brady, mon nom de famille est Brady, ok c'est. |
| André Karl |
D'accord. |
| Heath Rushing |
Super ouais ouais ouais pour toi ouais ouais ouais. |
| André Karl |
Merci, Andrew. Merci. Oui, merci à tous d'être venus. |
