En esta presentación, presentamos una novedosa metodología de diseño de experimentos (DOE) desarrollada internamente. Denominada "DOE Dinámico", está diseñada específicamente para DOE dependientes del tiempo en el desarrollo químico, utilizando datos de reacciones cinéticas. El desarrollo de este innovador enfoque aborda los desafíos que enfrentan los métodos tradicionales de DOE al tratar procesos químicos sensibles al tiempo.
Presentamos datos de referencia que comparan diferentes diseños de DOE y su rendimiento en combinación con diversas técnicas de regresión. Este análisis exhaustivo demuestra las ventajas de la metodología DOE Dinámica en términos de precisión, eficiencia y adaptabilidad.
Además, presentamos ejemplos de aplicaciones reales del desarrollo químico en fase avanzada en Boehringer Ingelheim. Estos casos prácticos ilustran la implementación exitosa de la técnica Dynamic DOE en combinación con reactores de laboratorio automatizados de alto rendimiento, destacando sus beneficios prácticos y su potencial de adopción generalizada en la industria.
Únase a nosotros para aprender más sobre los avances en el desarrollo químico a través de la metodología Dynamic DOE, una técnica innovadora que busca cambiar la forma en que utilizamos experimentos dependientes del tiempo en el campo.
Bienvenidos a todos a nuestra Charla de la Cumbre de Descubrimientos JMP, titulada "Diseño de Experimentos en Desarrollo Químico en Dependencia del Tiempo". Antes de comenzar, les quiero hablar sobre la empresa para la que trabajamos, Boehringer Ingelheim. Somos una compañía farmacéutica global, fundada en 1885 por la familia Boehringer, y a día de hoy somos de propiedad familiar, por lo que no cotizamos en bolsa.
Nuestro negocio se centra en tres áreas: primero, el negocio farmacéutico humano, que es nuestro negocio más importante; luego, la salud animal, y contamos con una pequeña división biofarmacéutica. Contamos con más de 50.000 empleados en 16 plantas a nivel mundial. En 2022, generamos unos ingresos de casi 25.000 millones de euros. Además de lo que Jonas y yo hacemos, ambos trabajamos en el desarrollo químico y desarrollamos procesos químicos para estudios clínicos y, posteriormente, para su comercialización.
En concreto, esto significa que desarrollamos nuevas rutas químicas para sintetizar nuestros principios activos farmacéuticos. Desarrollamos procesos robustos, escalables y sostenibles, primero en el laboratorio y, posteriormente, los escalamos a escala de planta piloto y, posteriormente, a escala de planta. De esta manera, suministramos el principio activo para todas las fases clínicas, de la primera a la tercera, y generamos todos los datos necesarios para su posterior comercialización.
Como siempre intentamos acelerar los plazos para satisfacer las necesidades de los pacientes con mayor rapidez, desarrollamos activamente nuevas soluciones técnicas y digitales para agilizar el proceso de desarrollo. Con esto, llegamos a nuestro objetivo principal: la química. La química es, en esencia, la ciencia o el arte de combinar o modificar fragmentos moleculares para crear fragmentos moleculares más grandes y complejos, que son, finalmente, nuestro ingrediente activo.
Para ello, contamos con procesos químicos que constan de una gran cantidad de parámetros que podemos modificar, por ejemplo, reactivos, disolventes y la estequiometría de todos ellos, además de parámetros físicos como la temperatura, el tiempo, etc. Se puede observar un problema multifactorial con una amplia gama de variables objetivo sobre las que queremos influir.
Lo más importante siempre es el rendimiento del proceso, por lo que buscamos maximizar su rendimiento. Al mismo tiempo, buscamos una buena pureza, reduciendo así cualquier impureza que pueda formarse. Además, nos interesa especialmente reducir el impacto ambiental de nuestros procesos. Por ello, buscamos usar menos disolventes y reactivos. Queremos utilizar disolventes y reactivos ecológicos, etc.
Y por último, pero no menos importante, queremos o tenemos que desarrollar procesos sólidos, es decir, tenemos que asegurarnos de saber en qué rango podemos variar nuestros parámetros sin afectar la calidad del producto, y queremos ser capaces de establecer un espacio de diseño.
Estadísticamente hablando, esto puede considerarse un problema de optimización multifactorial de caja negra multirrespuesta, que buscamos optimizar con la mayor eficiencia posible, asegurándonos de encontrar nuestro óptimo global. Obviamente, un caso de uso ideal para DOE. Utilizamos DOE activamente en múltiples entornos.
En las primeras fases del cribado, utilizamos DOEs de cribado para identificar eficientemente, en un amplio rango de parámetros, nuestros parámetros de influencia y un posible punto óptimo. Posteriormente, optimizamos el diseño de la superficie de respuesta de los DOEs para alcanzar el punto óptimo y el óptimo global. Posteriormente, en la fase de presentación al mercado, caracterizamos nuestros procesos utilizando, nuevamente, DOEs muy eficientes para cribar todos los parámetros con respecto a su posible influencia en la calidad del fármaco.
El DOE es una excelente metodología. Nos gusta mucho, pero nos encontramos con algunos desafíos. En primer lugar, la robustez del diseño, especialmente al analizar los DOE. Lo que observamos con frecuencia es que nuestros expertos en los laboratorios no configuran correctamente los ajustes de alto/bajo para los parámetros de influencia. Esto significa que el ajuste de bajo es demasiado bajo o el de alto demasiado alto. Con estos ajustes, nuestras correcciones fallan por completo o operamos en una región inestable donde no obtenemos una respuesta estable.
En segundo lugar, los DOE son altamente eficientes. Sin embargo, si se considera optimizar una amplia gama de parámetros, se suele requerir un número considerable de experimentos, especialmente en casos de desarrollo avanzado, ya que trabajamos a gran escala en los laboratorios, lo que significa que no podemos realizar todas las reacciones a la vez y, además, las reacciones son bastante costosas a esa escala. Esto a veces supone un problema.
Queríamos abordar esos problemas con múltiples medidas. En primer lugar, el problema de la robustez del diseño. La solución obvia para este problema era que, si se realizaban todos los experimentos con ajustes bajos o altos, la solución para evitar que el 50 % de las reacciones fallaran era simplemente distribuir los experimentos de forma más uniforme en todo el rango de parámetros. Es decir, no solo con ajustes bajos o altos, sino en el punto medio del espacio de diseño.
Para maximizar la eficiencia, nos inspiramos en la literatura. Los procesos químicos se rigen por leyes de velocidad química, es decir, ecuaciones diferenciales físicas. Esto significa que el curso temporal de una reacción contiene mucha información, y la idea era integrar mejor esta información temporal en nuestras ecuaciones diferenciales de densidad (ODE), muestreando múltiples puntos temporales para una reacción y, de este modo, utilizando toda la información de una reacción y maximizando cada una de ellas.
Por último, pero no menos importante, la automatización. Los DOE son altamente repetitivos y, por lo tanto, son ideales para una automatización de alto grado. Queríamos optimizar al máximo la ejecución de los DOE en el laboratorio.
Dicho esto, pasemos al alcance de nuestro proyecto. En este proyecto, queríamos investigar si podemos usar diferentes tipos de DOE para abordar este problema de robustez del diseño. Además, ¿son los diferentes tipos de DOE más eficientes al usar estos nuevos datos cinéticos?
En segundo lugar, la metodología de regresión. Obviamente, queremos incorporar un nuevo tipo de datos y comprobar si las diferentes metodologías de regresión funcionan mejor que otras.
En tercer lugar, ¿cuántos datos se necesitan? ¿Podemos reducir la cantidad de experimentos necesarios para realizar un DOE? Por último, pero no menos importante, obviamente, ¿cómo implementar este enfoque en nuestros laboratorios de forma automatizada?
Cuando quisimos evaluar todas esas combinaciones posibles, nos topamos pronto con el problema de los datos de referencia. Obviamente, necesitamos datos para probar diferentes combinaciones. Si solo analizamos un DOE, si consideramos nueve tipos de diseño diferentes, con 18 reacciones cada uno y 10 puntos de tiempo por reacción, obtenemos un número bastante elevado de DOE que debemos realizar, e incluso un número mayor de reacciones. Llegamos a 25.000 reacciones.
Obviamente, eso no es factible para nosotros. No podemos realizar tantos experimentos. Por lo tanto, debemos buscar un enfoque diferente. Retomamos el hecho de que las reacciones químicas se rigen por la ley de velocidad subyacente, es decir, una ecuación diferencial que permite describir el proceso químico con mayor o menor exactitud. Y la usamos.
Tomamos una reacción química, medimos la cinética y resolvimos esta ley de velocidad. Obtuvimos una representación prácticamente in silico de una reacción específica. Ahora, usando esta ley de velocidad, pudimos simular el resultado de diferentes OD mediante nuestra ley de velocidad química. Simplemente realizamos muchas OD diferentes, seleccionamos diferentes tipos de OD y usamos la ley de velocidad para representar el resultado de la reacción de forma dependiente del tiempo.
Calculamos muchas respuestas para múltiples puntos de tiempo para una reacción. El resultado se puede ver aquí. Obtenemos buenos perfiles cinéticos. Varían bastante, desde reacciones con buen rendimiento hasta reacciones en las que no ocurre nada. Estos datos se transfirieron a una tabla JMP normal para que se puedan hacer una idea de cómo se ven esas tablas. Simplemente apilamos todos los experimentos.
El Experimento Uno consta de tres puntos temporales. Nuestros parámetros de influencia son los mismos; solo cambia el tiempo y varía nuestra respuesta en este ejemplo. Con este enfoque, pudimos realizar un análisis in silico. Obviamente, tuvimos que basarnos en algunas reacciones experimentales. Seleccionamos dos tipos de reacción diferentes, que se muestran aquí.
La primera reacción es un acoplamiento mediado por reactivo. ¿Qué significa esto? Tenemos dos sustratos en verde. El sustrato A se activa con el reactivo. Se forma un complejo activado. Este complejo reacciona también con el material de partida, formando el producto. La formación de impurezas se muestra en gris.
En esta reacción, investigamos cinco parámetros diferentes: temperatura, concentración estequiométrica y tiempo. El segundo ejemplo es una reacción enzimática, donde, de nuevo, acoplamos dos sustratos. El sustrato A es activado por la enzima, formando un complejo activado. El sustrato dos es activado por un reactivo químico, y formamos un producto y una impureza.
En total, generamos cuatro reacciones diferentes: dos reacciones donde se forma un producto y dos reacciones donde se forma un rendimiento. En total, cuatro conjuntos de datos diferentes.
Luego, configuramos un flujo de trabajo en JSL. Este flujo de trabajo constaba de dos partes. La primera consistía en seleccionar diferentes DOE, compilando aquellos con diferente número de reacciones. En este caso, evaluamos desde seis hasta 24 reacciones por DOE. Investigamos diferentes números de puntos temporales muestreados para cada reacción individual. Probamos desde tres hasta 12 muestras por reacción.
Los DOE que configuramos. Simulamos la respuesta utilizando nuestras leyes de velocidad cinética preajustadas y, a continuación, tomamos todos esos datos y los regresionamos con diferentes técnicas de regresión disponibles en JMP Pro. Allí, no solo probamos diferentes técnicas de regresión, sino que además añadimos diferentes niveles de ruido normal a nuestra respuesta para comprobar si el ruido influye en la combinación de la metodología de regresión con el tipo de DOE.
Los modelos obtenidos se validaron mediante un conjunto de validación externo compuesto por 10 000 muestras. Calculamos el RMSE de cada modelo. Para comparar los RMSE entre nuestros cuatro conjuntos de datos, normalizamos el RMSE con el RMSE de un modelo de predicción de la media. A continuación, calculamos el RMSE medio para los cuatro conjuntos de datos. Esto es lo que mostramos en las siguientes diapositivas.
Primero, investigamos qué metodología de regresión funciona mejor con cada tipo de DOE en cuanto al rendimiento de la predicción. Para este ejercicio, consideramos siempre 18 reacciones por DOE con 12 muestras por reacción sin ruido. Los resultados se pueden ver en este mapa de calor. ¿Qué se puede observar en este mapa de calor?
Aquí se representa gráficamente la media de la norma RMSE. La norma RMSE y la media de la norma RMSE corresponden a cuatro reacciones diferentes. En el eje Y se muestran los diferentes tipos de DOE que hemos estado investigando, y en el eje X, las técnicas de regresión.
Primero, veamos los diseños DOE. En la parte inferior se muestran los diseños más clásicos, es decir, D-óptimo e I-óptimo. Se observa mucho gris o naranja oscuro, lo que indica que los modelos finales no tienen un buen rendimiento.
Sin embargo, al abordar los diseños de relleno espacial, donde la distribución de puntos y el espacio de parámetros es más uniforme, observamos un rendimiento mucho mejor y más consistente. Especialmente los diseños de hipercubo rápido, flexible, uniforme y latino muestran mucho verde o amarillo claro.
En cuanto a las técnicas de regresión, observamos aproximadamente tres técnicas diferentes que funcionan bastante bien. En primer lugar, el Análisis Funcional de Datos, lo cual no es sorprendente, ya que este tipo de análisis se diseñó específicamente para analizar datos dinámicos. Era algo que esperábamos.
En segundo lugar, las redes neuronales potenciadas (NPR) funcionan bastante bien en combinación con los diseños óptimos de IMSE. Sin embargo, la regresión de procesos gaussianos, la que ofrece el mejor rendimiento de los cuatro conjuntos de datos, es la regresión de procesos gaussianos. Investigamos dos tipos diferentes: la versión rápida y la versión normal. Su rendimiento es significativamente mejor que el de todas las demás técnicas de regresión. Esto nos sorprendió bastante, pero, por otro lado, fue muy positivo, ya que los GP se ajustan con gran facilidad en JMP Pro.
Se puede observar que funcionan mejor con diseños rápidos, flexibles, de hipercubo latino o uniformes. Identificamos una combinación de técnica de regresión y tipo de diseño que parece funcionar mejor, y ahora queríamos analizarla con más detalle.
Primero, queríamos saber cuántas reacciones se necesitan realmente para obtener modelos predictivos y qué hay de la influencia de muestrear múltiples puntos temporales para cada reacción. Analicemos primero la parte de cuántas reacciones se necesitan.
En este gráfico, se puede observar nuevamente la media normal del RMSE frente al número de experimentos por DOE. Lo que se observa no es sorprendente. Cuantas más reacciones se realicen o mayores sean los DOE, mejor será el rendimiento del modelo. Sin embargo, para los GP mostrados en amarillo, se observa una meseta a partir de 20 reacciones para esas cuatro reacciones, algo que también observamos en la realidad.
Normalmente, cuatro veces el número de parámetros investigados es un buen indicador de la cantidad de experimentos que se deben realizar para obtener modelos de alto rendimiento. En el caso del Análisis de Datos Funcionales (en gris) y las Redes Neuronales Impulsadas (en verde), no se observa ninguna meseta, por lo que se deben realizar más experimentos que los que se muestran en este gráfico.
La siguiente pregunta fue: ¿el muestreo puntual realmente mejora el rendimiento de nuestro modelo? Si observan la línea amarilla del Proceso Gaussiano (en negrita), se muestra el caso de uso con 12 muestras por reacción, en comparación con la línea punteada, donde solo se muestrearon tres muestras por reacción, y no se observa ninguna diferencia, lo que significa que el muestreo puntual no mejora el rendimiento de nuestro modelo. Esto fue bastante decepcionante para nosotros.
Sin embargo, al pasar al Análisis de Datos Funcionales y Redes Neuronales, se observa una diferencia. Con 12 muestras, el rendimiento del modelo aumentó. Sin embargo, en el segundo paso, queríamos comprobar si el ruido influye en este análisis. Hasta ahora, siempre hemos analizado datos sin ruido, lo cual no es realista para nuestro caso práctico de laboratorio, y queríamos ver las consecuencias negativas (OD) que influyen en los resultados. Y sí, influyen.
Ahora vemos una clara diferencia entre 12 muestras por reacción y solo tres muestras por reacción, como una línea punteada. Esto significa que, al usar más muestras de puntos temporales por reacción, podemos mejorar el rendimiento de nuestros modelos o atenuar la influencia del ruido en su rendimiento final. Esto es una excelente noticia, ya que tomar más muestras por reacción no tiene ningún coste.
Lo conseguimos prácticamente gratis. Es una forma sencilla de mejorar el rendimiento del modelo sin tener que pagar nada. Lo mismo ocurre con las redes neuronales potenciadas y el análisis de datos funcionales. Sin embargo, en todos los análisis, los GP siempre fueron mucho mejores que cualquier otra combinación. Bien, en este primer análisis pudimos demostrar que los GP en combinación con diseños de relleno de espacio parecen funcionar bien.
Sin embargo, la pregunta era: ¿realmente funcionan mejor que los enfoques convencionales? Por eso también simulamos estos enfoques. Diseñamos dos enfoques diferentes. Primero, sin muestreo, pero con predicción del tiempo, es decir, un enfoque DOE clásico, que considera el tiempo como un factor de influencia normal, lo que significa que solo tomamos una muestra de tiempo por reacción.
El segundo enfoque sería la predicción sin muestreo y con tiempo fijo, lo que implica establecer un DOE sin considerar el tiempo en absoluto. Configuramos un modelo DOE para un punto temporal específico durante nuestra reacción. De nuevo, simulamos estos enfoques para todas las combinaciones de metodologías de regresión con tipos de diseño. En este caso, se graficaron 18 reacciones con 12 muestras y sin ruido.
¿Qué pueden ver a la izquierda? Mostramos nuestro nuevo enfoque DOE dinámico. Sí, los GP en combinación con diseños de relleno de espacio funcionan mejor. El segundo enfoque, el tiempo como factor normal, es decir, solo una muestra por reacción, funciona de forma similar. Curiosamente, los GP y los diseños de relleno de espacio también funcionan mejor en este caso. Por último, pero no menos importante, el enfoque sin predicción de tiempo. Un modelo DOE para un punto temporal específico funciona mejor. Esto no es sorprendente.
Lo sorprendente también es que los GP en combinación con diseños de relleno de espacio parecen funcionar mejor, lo cual es sorprendente, ya que se trata de un enfoque DOE estándar. En el segundo paso, nuevamente, queríamos investigar la influencia del ruido, ya que es lo último que buscábamos. Observamos que fue bastante positivo. Ahora, nuestro enfoque DOE dinámico funciona mejor en comparación con todos los demás.
El tiempo, como factor normal, no tiene ningún rendimiento. No encontramos modelos predictivos que superen a un modelo promedio. Incluso un modelo DOE diseñado específicamente para un punto temporal es menos eficaz que nuestro enfoque DOE dinámico, lo que demuestra claramente que usar múltiples puntos temporales para una reacción mejora notablemente el rendimiento del modelo, especialmente con datos con ruido. Con esto, he concluido mi parte y quiero cederle la palabra a Jonas.
Genial. Gracias, Robert. Ahora, me gustaría ilustrar la implementación de este enfoque de DOE dinámico en el desarrollo químico de BI desde una perspectiva técnica y práctica, así como mostrar su rendimiento en una reacción de ejemplo del portafolio de desarrollo de BI.
En primer lugar, la realización experimental se inició en un laboratorio convencional en nuestros laboratorios, que es la configuración más convencional para un laboratorio orgánico, donde las reacciones se llevan a cabo en un reactor o matraz de vidrio típico, donde se puede realizar una reacción a la vez. Todos los pasos se operan manualmente, incluido el muestreo de la reacción.
Sin embargo, este enfoque no solo limita el rendimiento de las reacciones, sino que también genera desviaciones en los datos generados debido a la variación de operadores y equipos. Por lo tanto, optamos por un sistema semiautomatizado que automatiza reacciones individuales, como la dosificación o el muestreo.
Aunque algunos de los pasos todavía se realizan manualmente y solo se puede realizar una reacción a la vez, este enfoque aún acelera todo el rendimiento de este enfoque y aumenta la reproducibilidad de los datos generalizados debido a la armonización de algunas operaciones y para aumentar aún más la rotación y la reproducibilidad, así como aumentar o disminuir los plazos de desarrollo para satisfacer las necesidades de los pacientes más rápidamente.
Optamos por un sistema totalmente autónomo que puede realizar reacciones químicas de forma completamente autónoma, sin interacción humana ni manual, y que se acelera aún más gracias a la paralelización. Garantiza la reproducibilidad gracias a procedimientos y equipos armonizados. El funcionamiento de este sistema se muestra en las siguientes diapositivas. A continuación, se presenta una breve introducción técnica a esta plataforma.
Este sistema es totalmente autónomo y puede realizar experimentos paralelos a una escala de 100 mililitros, modificando las condiciones de reacción para cada experimento. Este sistema permite registrar la cinética de la reacción según las necesidades específicas de cada reacción. Por lo tanto, el sistema completo permite una conducción dinámica de DOE fiable y datos fiables con alta reproducibilidad.
El sistema cuenta con seis reactores de acero inoxidable de 100 mililitros aquí en el frente que se pueden calentar, enfriar y dirigir bajo una atmósfera inerte para llevar a cabo las reacciones. Para configurar las reacciones y operar esos reactores, tenemos herramientas de manipulación de líquidos y sólidos para dispensar reacciones, solventes y reactivos directamente en los reactores.
El sistema de manejo de líquidos también permite tomar muestras, prepararlas e inyectarlas en instrumentos analíticos. Ambas herramientas dispensan directamente todas las sustancias necesarias en los reactores, donde se llevan a cabo las reacciones.
Esta es la configuración operativa actual para la implementación de todo el flujo de trabajo de DOE dinámico con un ejemplo del portafolio de desarrollo de BI. En primer lugar, ¿cómo se configura el DOE dinámico? Primero, el diseño de los factores de interés se crea con base en los resultados que Robert acaba de mostrar. Optamos por un cribado de hipercubo latino que nos permite cubrir el espacio de parámetros de forma suficiente con un número razonable de ejecuciones individuales.
Como mencionó Robert, solemos optar por tres o cuatro experimentos por parámetro. En el ejemplo de la reacción, serían 10 factores con estos límites. Empezamos con 30 ejecuciones y configuramos un diseño de hipercubo latino. A continuación, se crea un diseño independiente para los tiempos de muestreo. Estos tiempos se distribuyen de forma pseudoaleatoria a lo largo de toda la reacción para evitar muestrear todas las reacciones en el mismo momento, lo que provocaría una sobrerrepresentación de dichos momentos.
Posteriormente, para el sobreajuste, optamos por un panorama de datos distribuido uniformemente a lo largo de toda la duración de la reacción. En este ejemplo, la duración de la reacción fue de 185 minutos, dividida en 10 muestras con ventanas de 18,5 minutos. Además, definimos restricciones para evitar tiempos de muestreo demasiado próximos y configuramos el diseño de llenado rápido y flexible.
Posteriormente, se combinan ambos diseños y las ejecuciones individuales se apilan según sus tiempos de muestreo, como ya mostró Robert. Dado que este es un trabajo tedioso y requiere muchos clics, creamos una aplicación JMP que se encarga de todos estos pasos y permite introducir o añadir factores como la temperatura, establecer los límites inferior y superior de los factores, especificar el diseño para los parámetros de interés, especificar el número de puntos de tiempo, el número de ejecuciones y el tiempo de reacción mínimo y máximo. Todos estos pasos se realizan ahora en segundo plano.
Terminamos con dos tablas: una que incluye las ejecuciones y sus condiciones, y otra que está distribuida o que distribuye cada ejecución, incluyendo los tiempos de muestreo. Ambas pueden usarse para realizar este DOE en la plataforma robótica que acabo de mostrarles. En las tablas, se completarán los resultados. Los puntos de tiempo sugeridos o definidos previamente se reemplazan con los puntos de tiempo reales, que pueden variar ligeramente debido a razones técnicas de la realización de las reacciones.
Lo mismo ocurre con la temperatura de reacción. Una vez completadas las tablas con todos los resultados, incluyendo la conversión de las materias primas en producto y la formación de subproductos,
Ahora podemos ir a la regresión de todo este proceso para obtener modelos que predigan o describan suficientemente el proceso subyacente y obtener fórmulas de predicción que nos permitan hacer un Análisis de Espacio de Diseño, que me gustaría mostrarles en el ejemplo de una reacción de Suzuki, que fue parte de uno de los proyectos de desarrollo actuales del BI, y es una reacción muy común para los procesos de química farmacéutica.
Esta reacción implica la transformación catalítica de dos materiales de partida con un catalizador de paladio para obtener un producto. En este caso, se formó un subproducto a partir de un material de partida y, en esas condiciones catalíticas, se formaron dos subproductos adicionales a partir de ambos materiales de partida.
Se aplicó el enfoque DOE dinámico para optimizar las condiciones de reacción e investigar la robustez del proceso. Como se mostró anteriormente, se investigaron 10 factores en 30 ejecuciones y se tomaron 10 muestras por reacción, cuyo valor se analizó mediante HPLC, y se obtuvo el porcentaje de área correspondiente para su análisis. Estos son los factores y sus límites, como ya se mostró en la ventana JMP.
Después de configurar este experimento y llevarlo a cabo, después de configurar todo este DOE dinámico, realizar el análisis de reacciones del experimento, terminamos con una tabla de datos que se ve así.
Disponemos de los factores, de todos los puntos temporales, así como de las respuestas finales y los datos analíticos. Con estos, podemos realizar una regresión del proceso gaussiano, lo que nos permite investigar la calidad del modelo, así como estudiar la significancia de los factores y, aún más importante, estudiar la influencia de los factores individuales en las respuestas, así como sus interacciones.
Podemos observar que, por supuesto, el tiempo tiene un impacto muy significativo, al igual que la temperatura, en la conversión y en la formación de impurezas. Al definir la deseabilidad, buscamos maximizar la formación de producto y, obviamente, minimizar la presencia de subproductos y material de partida. Podemos optimizar las condiciones de reacción, lo que a su vez conduce a condiciones optimizadas, donde podemos observar que tenemos un punto de tiempo, una reacción y una temperatura muy favorables.
A partir de las fórmulas de predicción obtenidas de la regresión, podemos crear un segundo perfilador que nos permite realizar un análisis del espacio de diseño. Esto nos ayuda a identificar los límites de los factores en los que el proceso subyacente proporcionaría resultados InSpec. Para ello, primero debemos especificar los límites de especificación para todas las respuestas. Tras crear una tabla aleatoria y conectarla a este perfilador del espacio de diseño, podemos obtener un gráfico que muestra en qué rangos o rangos de factores el proceso proporciona resultados.
En este caso, el 80 % de los resultados se convertirían en InSpec, y podemos observar que hay factores que pueden aplicarse en un rango muy amplio, como el carbonato de potasio, el volumen de isopropanol, la rampa de temperatura en este caso o el ligando. Por otro lado, hay factores que deben mantenerse en un rango muy específico para convertirse en resultados InSpec.
Por supuesto, esto es cuestión de tiempo, ya que la conversión solo alcanza un nivel suficientemente alto después de un tiempo de reacción específico. En este caso, la temperatura parece ser muy sensible. Esto nos permite, por un lado, optimizar de forma fiable las condiciones de reacción e investigar la robustez del proceso en un plazo muy breve, realizando tan solo 30 experimentos para obtener información suficiente sobre 10 parámetros, lo que nos permite realizar afirmaciones fiables sobre el proceso subyacente.
Con esto, resumiré que les mostramos la selección de métodos basada en datos in silico generados a partir de la pérdida de velocidad química. Estos datos in silico se utilizaron para evaluar la combinación de diferentes tipos de diseño y métodos de regresión, lo que finalmente condujo a la conclusión de que la combinación con mejor rendimiento es la de procesos gaussianos con diseños de relleno de espacio.
Este enfoque se implementó como método estándar para la optimización basada en DOE de reacciones químicas en el desarrollo químico en BI.
Para la conducción experimental del enfoque estadístico, se utilizan sistemas robóticos autónomos, y el beneficio de este enfoque se demostró en una reacción de uno de los proyectos de desarrollo actuales de BI como un método eficiente y muy preciso para la optimización de la reacción y la detección de la robustez del proceso.
Con esto nos gustaría agradecer su atención y la posibilidad de mostrar o presentar estos resultados aquí.
