本プレゼンテーションでは、社内で開発された革新的な実験計画法（DOE）をご紹介します。「ダイナミックDOE」と名付けられたこの手法は、反応速度論データを用いた化学開発における時間依存DOEに特化しています。この革新的なアプローチの開発は、時間依存の化学プロセスを扱う際に従来のDOE法が直面する課題に対処します。
様々なDOE設計と、それらのパフォーマンスを様々な回帰手法と組み合わせたベンチマークデータを提示します。この包括的な分析は、精度、効率性、適応性という観点から、動的DOE手法の利点を実証しています。
さらに、ベーリンガーインゲルハイムにおける化学品開発後期段階における実際の適用事例をご紹介します。これらのケーススタディは、ダイナミックDOE法とハイスループット自動化ラボリアクターを組み合わせた成功事例を示しており、その実用的なメリットと産業界における広範な導入の可能性を強調しています。
皆様、JMP Discovery Summitの講演「化学開発における時間依存実験計画法」へようこそ。講演を始める前に、私たちが勤めているベーリンガーインゲルハイムについて少しお話させていただきます。ベーリンガーインゲルハイムは、1885年にベーリンガー家によって設立されたグローバル製薬会社です。現在も家族経営のため、株式市場には上場しておりません。
当社の事業は3つの分野に注力しています。まず、最大の事業であるヒト用医薬品事業、次に動物用医薬品、そして小規模ながらバイオ医薬品事業です。世界16拠点に5万人以上の従業員を擁し、2022年には約250億ユーロの売上高を達成しました。ジョナスと私が取り組んでいるのは、2人とも化学開発に携わっており、臨床試験への供給とその後の市場投入に向けた化学プロセスの開発です。
より具体的には、医薬品有効成分を合成するための新たな化学経路を開発することを意味します。堅牢で拡張可能かつ持続可能なプロセスを開発し、まずは研究室で開発を行い、その後パイロットプラント規模、そして工場規模へとスケールアップしていきます。これにより、フェーズ1からフェーズ3までのすべての臨床段階に原薬を供給し、その後の市場申請に必要なすべてのデータを生成します。
私たちは常に患者様のニーズにより迅速に対応できるよう、開発期間の短縮に努めています。開発プロセスを加速させるため、新たな技術・デジタルソリューションの開発に積極的に取り組んでいます。それでは、私たちの主な目標である化学についてお話ししましょう。化学とは、分子フラグメントを組み合わせたり変化させたりして、より大きく複雑な分子フラグメントを構築する科学、あるいは芸術です。そして、最終的に私たちの有効成分となる分子フラグメントです。
そのためには、試薬、溶媒、それらの化学量論など、変更可能な膨大なパラメータで構成される化学プロセスが必要です。さらに、温度、時間といった物理的パラメータも考慮する必要があります。これは、影響を与えたい対象変数の範囲が非常に広い多因子問題であることがわかります。
常に最も重要なのはプロセス収率です。そのため、プロセスから可能な限り多くの成果を得たいと考えています。同時に、高い純度を確保したいため、生成される可能性のある不純物を最小限に抑えたいと考えています。さらに、プロセスの環境への影響を低減することにも大きな関心を持っています。そのため、溶媒や試薬の使用量を削減し、環境に優しい溶媒や試薬などを活用したいと考えています。
そして最後に、堅牢なプロセスを開発したいと考えています、あるいは開発しなければなりません。つまり、製品の品質に影響を与えずにパラメータを変更できる範囲を把握し、設計空間を設定できるようにする必要があります。
統計的に言えば、これは多因子多応答ブラックボックス最適化問題とみなすことができます。この問題を可能な限り効率的に最適化しつつ、大域的最適解を確実に見つけることが目的です。これは明らかにDOEの最適なユースケースです。私たちは様々な状況でDOEを積極的に活用しています。
初期段階のスクリーニングでは、スクリーニングDOEを用いて、非常に広範囲のパラメータの中から影響パラメータとスイートスポットを効率的に見つけ出します。その後、最適化段階へと進み、DOE（応答曲面計画）を用いてスイートスポットと全体最適値を見つけ出します。さらに、市場への提出に向けて、医薬品原薬の品質への影響の可能性について、全てのパラメータをスクリーニングするために、非常に効率的なDOEを用いてプロセスを特性評価します。
DOEは素晴らしい手法です。私たちは非常に気に入っていますが、いくつか課題に直面しました。まず、設計の堅牢性、特にDOEのスクリーニングにおいて顕著です。私たちがよく目にするのは、影響パラメータの高低設定がラボの専門家によって正しく設定されていないことです。つまり、低設定が低すぎたり、高設定が高すぎたりします。つまり、これらの設定では補正が完全に失敗したり、安定した応答が得られない不安定な領域で動作したりしてしまうのです。
第二に、DOEは非常に効率的です。しかしながら、広範囲のパラメータを最適化する場合、非常に多くの実験が必要になる傾向があります。特に開発後期の問題では、実験室でかなり大規模な実験を行う必要があるため、一度に複数の反応を実行することは不可能であり、さらに、その規模では反応にかなりのコストがかかります。これが問題となることがあります。
私たちはこれらの問題に取り組みたいと考え、複数の方法で解決しようとしました。まず第一に、設計の堅牢性の問題です。この問題に対する明白な解決策は、すべての実験を低設定または高設定で実行する場合、反応の50%が失敗する可能性があるという問題を回避するには、実験をパラメータ範囲全体にわたってより均等に分散させることです。つまり、低設定と高設定だけでなく、設計空間の中央にも分散させるということです。
効率を最大化するために、文献からヒントを得ました。化学反応は化学反応速度法則、つまり物理微分方程式に支配されています。反応の時間経過には膨大な情報が含まれるため、この時間情報をDOEにより適切に組み込むというアイデアが生まれました。つまり、1つの反応について複数の時点をサンプリングすることで、1つの反応のあらゆる情報を活用し、それぞれの反応を最大化できるのです。
最後に、自動化についてです。DOEは非常に反復的な作業であるため、高度な自動化に最適です。私たちは、実験室におけるDOEの実施を可能な限り最適化したいと考えました。
それでは、プロジェクトスコープについて見ていきましょう。このプロジェクトでは、設計の堅牢性という問題に対処するために、異なる種類のDOEを使用できるかどうか、また、新しい運動データの使用において、異なる種類のDOEの方がより効率的かどうかを検討しました。
2つ目は回帰分析手法です。当然のことながら、私たちは新しい種類のデータを取り込みたいと考えており、異なる回帰分析手法が他の手法よりも優れているかどうかを確認したいと考えていました。
3つ目に、どれだけのデータが必要か。1回のDOE実施に必要な実験の量を減らすことは可能でしょうか？そして最後に、当然ながら、このアプローチを自動化された形で私たちの研究室に導入する方法も重要です。
これらすべての組み合わせを評価しようとしたとき、かなり早い段階でベンチマークデータの問題に直面しました。当然のことながら、様々な組み合わせを試すにはデータが必要です。1つのDOEだけを見て、9種類の異なる設計タイプ、それぞれ18種類の反応、反応ごとに10のタイムポイントを考慮しようとすると、実行しなければならないDOEの数はかなり多くなり、さらに多くの反応を実行する必要が生じます。その結果、25,000件の反応が実行できました。
それは明らかに私たちには実現不可能です。そんなに多くの実験を行うことはできません。そのため、別のアプローチを考え出さなければなりません。化学反応は根底にある速度法則に支配されているという事実に立ち返り、化学プロセスをほぼ正確に記述できる微分方程式を導き出しました。そして、私たちはそれを用いています。
化学反応を取り上げ、反応速度論を測定し、この反応速度法則を解きました。ある特定の反応については、ほぼin silicoで再現できました。この反応速度法則を用いることで、様々なDOE（実験計画法）の結果を、化学反応速度法則を用いてシミュレートすることができました。様々なDOEを実行し、様々なタイプのDOEをスクリーニングし、反応速度法則を用いて時間依存的に反応の結果を導出したのです。
一つの反応について、複数の時点における多数の反応を計算しました。その結果がここにあります。良好な反応速度論プロファイルが得られました。良好な反応から何も起こらない反応まで、かなり大きく変化しています。このデータはその後、通常のJMPテーブルに転送され、そのテーブルがどのように見えるかがお分かりいただけると思います。すべての実験を積み重ねただけです。
実験1は3つの時点から構成されています。影響パラメータは同じで、時間のみが変化し、この例では収量が変化しました。このアプローチにより、in silicoアプローチを実行できるようになりました。当然のことながら、いくつかの実験反応をベースとする必要がありました。ここでは、図に示す2つの異なる反応タイプを選択しました。
最初の反応は試薬を介したカップリングです。これはどういう意味でしょうか？緑色で示されている2つの基質があります。基質Aは試薬によって活性化されます。活性化複合体が形成されます。この複合体は出発物質とも反応し、生成物を形成します。灰色で示されている不純物の生成が見られます。
この反応では、温度、化学量論濃度、そして時間という5つの異なるパラメータを調査しました。2つ目の例は酵素反応です。ここでも2つの基質を結合させます。基質Aは酵素によって活性化され、活性化複合体を形成します。基質2は化学試薬によって活性化され、生成物と不純物が生成されます。
全体として、4つの異なる反応を生成しました。生成物を生成する反応が2つ、収率を生成する反応が2つです。つまり、4つの異なるデータセットです。
次に、JSLでワークフローを設定しました。ワークフローは2つの部分で構成されていました。最初の部分は、異なるDOEを選択し、それらのDOEを異なる反応数でコンパイルすることでした。ここでは、DOEあたり6反応から24反応までの範囲ですべてをスクリーニングしました。個々の反応ごとに、異なる時間点のサンプリング数を調査しました。反応あたり3サンプルから12サンプルまで、あらゆるサンプル数を試しました。
作成したDOEです。事前にフィッティングした反応速度則を用いて応答をシミュレートし、そのデータをすべてJMP Proで利用可能な様々な回帰分析手法を用いて回帰分析しました。そこでは、様々な回帰分析手法を試すだけでなく、応答に様々なレベルの正規分布ノイズを加えることで、回帰分析手法とDOEの組み合わせにノイズが影響を与えるかどうかを確認しました。
得られたモデルは、10,000サンプルからなる外部検証セットを用いて検証されました。各モデルのRMSEを計算しました。次に、4つの異なるデータセット間のRMSEを比較できるように、RMSEを平均予測モデルのRMSEで正規化しました。そして、4つの異なるデータセット全ての平均RMSEを計算しました。これは次のスライドで示します。
まず、どの回帰分析法がどの種類のDOEで予測性能に最も適しているかを調査しました。この演習では、常にDOEごとに18個の反応と12個のサンプル（ノイズなし）を考慮します。結果はこのヒートマップで確認できます。このヒートマップから何が分かりますか？
ここでは、RMSEノルム平均がプロットされています。RMSEノルム、つまりRMSEノルムの平均は4つの異なる反応です。Y軸には、これまで調査してきた様々なDOEの種類が表示され、X軸には回帰分析手法が表示されています。
まず、DOE設計を見てみましょう。下の部分には、より古典的な設計タイプ、つまりD最適とI最適が表示されています。灰色や濃いオレンジ色がたくさんあるのは、最終モデルの性能が良好ではないことを意味します。
しかし、点がより均等に分布し、パラメータ空間が完全である空間充填設計では、パフォーマンスが大幅に向上し、一貫性も向上します。特に、高速フレキシブル、ユニフォーム、ラテンハイパーキューブ設計では、緑または淡黄色が多く見られます。
回帰分析の手法については、ほぼ3つの異なる手法がうまく機能していることがわかりました。まず、関数データ分析（FDA）ですが、これは特に動的なデータの分析に特化しているため、それほど驚くことではありません。これは予想通りでした。
第二に、ブーステッドニューラルネットワークはIMSE最適設計と組み合わせると非常に良好なパフォーマンスを発揮します。しかし、4つのデータセットすべてにおいて一貫して最高のパフォーマンスを示したのは、ガウス過程回帰です。高速版と通常版の2種類の異なるバージョンを調査しましたが、これらは他のすべての回帰手法よりも大幅に優れたパフォーマンスを示しました。これは私たちにとって非常に驚きでしたが、一方で、JMP ProではGPが非常に簡単に適合できるため、非常に喜ばしい結果となりました。
高速フレキシブル、ラテンハイパーキューブ、またはユニフォームデザインで最も効果的に機能することがわかります。回帰分析の手法とデザインの種類の組み合わせが最も効果的であると思われるため、これをさらに詳細に分析したいと考えました。
まず、予測モデルを得るために実際にどれだけの反応が必要なのか、そして各反応について複数の時点をサンプリングすることの影響はどうなるのかを知りたいと思いました。まずは、必要な反応の数について見ていきましょう。
このグラフでは、RMSEノルム平均と、この場合はDOEあたりの実験回数との関係を見ることができます。ここで見られる結果は、それほど驚くべきものではありません。実行する反応の数が多いほど、またはDOEが大きいほど、モデルの性能は向上します。ただし、黄色で示されたGPについては、4つの反応で20反応以降にプラトーが見られることが分かります。これは現実にも見られる現象です。
通常、調査対象のパラメータ数の4倍は、良好なパフォーマンスのモデルを得るために実行すべき実験回数の良い指標です。灰色で示されている機能データ分析と緑色で示されているブーストニューラルネットワークでは、プラトーは見られないため、このグラフに示されているよりも多くの実験を実行する必要があります。
次の疑問は、DOEのタイムポイントサンプリングは本当にモデルのパフォーマンスを向上させるのか、という点でした。ガウス過程の太字で示されている黄色の線は、反応ごとに12個のサンプルをサンプリングしたユースケースを示しています。一方、点線は反応ごとに3個のサンプルしかサンプリングしていないケースを示しています。両者に違いは見られません。つまり、タイムポイントサンプリングはモデルのパフォーマンスを向上させないということです。これは私たちにとって非常に残念な結果でした。
しかし、「機能データ分析」と「ニューラルネットワーク」に進むと、違いが分かります。12サンプルでモデルのパフォーマンスが向上しています。しかし、次のステップでは、ノイズがこの分析に影響を与えるかどうかを確認したいと考えました。これまでは常にノイズのないデータで分析していましたが、これは私たちのラボのユースケースでは現実的ではありません。そこで、結果に影響を与えるDOE（実験計画法）を確認したいと考えました。そして、その通り、DOEが影響しました。
点線で示されているように、反応ごとに12サンプル使用した場合と3サンプル使用した場合の明確な違いが分かります。つまり、反応ごとにより多くの時点のサンプルを使用することで、モデルの性能を向上させたり、最終的な性能に対するノイズの影響を抑制したりできるということです。これは私たちにとって非常に良いニュースであり、反応ごとにより多くのサンプルを採取してもコストはかからないからです。
ほぼ無料で手に入ります。これは、費用をかけずにモデルのパフォーマンスを向上させる簡単な方法です。ブーステッドニューラルネットワークと機能データ分析についても同様です。しかし、すべての分析において、GPは常に他のどの組み合わせよりもはるかに優れていました。さて、この最初の分析では、GPと空間充填設計の組み合わせがうまく機能していることを示すことができました。
しかし、問題は、これらの手法が従来の手法と比べて本当に優れているのか、という点です。そこで、これらの手法もシミュレーションしました。様々な手法を考案しました。まず、サンプリングは行わず時間予測を行う手法、つまり時間を通常の影響因子と見なす古典的なDOEアプローチを採用しました。つまり、反応ごとに1つの時点のサンプルのみを採取します。
2つ目のアプローチは、サンプリングなしと固定時間予測です。これは、時間を全く考慮せずにDOEを設定することを意味します。反応中の特定の時点についてDOEモデルを設定しました。ここでも、回帰分析法と設計タイプをあらゆる組み合わせでシミュレーションを行いました。この場合も、12サンプル、ノイズなしの18の反応についてプロットしました。
一番左に何が見えますか？新しい動的DOEアプローチを示しており、GPと空間充填設計を組み合わせると最も効果的です。2つ目のアプローチ、つまり時間を通常の因子として、反応ごとに1つのサンプルのみを使用する方法は、同様に効果的です。興味深いことに、GPと空間充填設計もここで最も効果的です。最後に、時間予測を全く行わないアプローチです。特定の時点を対象としたDOEモデルが最も効果的です。これは特に驚くことではありません。
ここでも驚くべきことに、GPと空間充填設計（Space Filling Designs）の組み合わせが最も効果的であるようです。これは標準的なDOEアプローチであることを考えると驚くべきことです。2つ目のステップでは、最終的に得たいのはノイズの影響なので、再度ノイズの影響を調査しました。ここで観察された結果は非常に良好でした。現在、私たちの動的DOEアプローチは、他のすべてのアプローチと比較して最も効果的です。
時間を通常の因子として用いると、DOEは全く効果を発揮しません。平均モデルを上回る予測モデルは得られません。特定の時点に特化したDOEモデルでさえ、動的DOEアプローチよりも性能が劣ります。これは、1つの反応に複数の時点を用いることで、特にノイズの多いデータの場合、モデルの性能が大幅に向上することを明確に示しています。これで私の説明は終わりです。Jonasにバトンタッチしたいと思います。
素晴らしいですね。ありがとうございます、ロバート。それでは、BIにおける化学開発におけるこのダイナミックDOEアプローチの導入について、技術的かつ実践的な観点からご説明し、BIの開発ポートフォリオにあるある反応例におけるこのアプローチの性能をお見せしたいと思います。
まず、実験は当研究所の従来型ウェットラボで開始されました。これは、有機化学実験室としては最も従来的な構成で、典型的なガラス製リアクターまたはガラス製フラスコ内で反応を行い、一度に1つの反応のみを実施します。反応のサンプリングを含め、すべてのステップは手動で操作されます。
しかし、このアプローチは反応のスループットを制限するだけでなく、オペレーターや機器の変動により生成されるデータにばらつきが生じます。そのため、私たちは、反応の投与やサンプリングといった個々の反応を自動化する半自動システムを選択しました。
一部の手順はまだ手動で行われ、一度に 1 つの反応しか実行できませんが、このアプローチでは、一部の操作の調和により、このアプローチの全体的なスループットが加速され、一般化されたデータの再現性が向上します。また、回転率と再現性がさらに向上し、開発タイムラインを増減して患者のニーズをより迅速に満たすことができます。
私たちは、人間や手動による介入なしに化学反応を完全に自律的に実行できる完全自律システムを選択しました。並列化によってさらに加速されます。調和のとれた手順と機器により、再現性が確保されています。このシステムの仕組みについては、次のスライドで説明します。このプラットフォームの技術的な詳細について少し説明します。
これは完全に自律的なシステムであり、100mlスケールで複数の並行実験を実施でき、各並行実験の反応条件を自由に変更することができます。このシステムにより、特定の反応に必要な方法で反応速度論を記録できます。そのため、システム全体を通して信頼性の高い動的DOE（Dynamic DOE）を実施し、再現性の高い信頼性の高いデータを得ることができます。
このシステムには、前面に 100 ミリリットルのステンレス鋼製リアクターが 6 基搭載されており、加熱、冷却が可能で、不活性雰囲気下で操作して反応を行うことができます。反応を設定してリアクターを操作するために、反応物、溶媒、試薬をリアクターに直接注入するための液体および固体処理ツールが用意されています。
液体ハンドリングシステムは、サンプルの採取、調製、分析機器への注入にも使用できます。どちらのツールも、必要なすべての物質をリアクターに直接供給し、そこで反応が起こります。
これは、BIの開発ポートフォリオを例に、動的DOEワークフロー全体を実現するための現在の運用設定です。まず、動的DOEはどのように設定するのでしょうか？まず、ロバートが先ほど示した結果に基づいて、関心のある因子の設計を作成します。ラテン超方格スクリーニングを採用することで、妥当な回数の単一実行でパラメータ空間を十分にカバーできます。
ロバートが言ったように、私たちは通常、パラメータごとに3～4つの実験を選択します。反応の例では、これらの制限を持つ因子は10個になります。まず30回の実行から始め、ラテン超方格計画を設定しました。次に、サンプリング時間に関する別の計画を作成します。サンプリング時間は、反応期間全体にわたって擬似ランダムに分散されます。これは、すべての反応を同じ時点でサンプリングすると、それらの時点の過剰表現につながるのを防ぐためです。
その後、オーバーフィッティングを行う際には、反応時間全体にわたって均一に分布するデータランドスケープを選択します。この例では、反応時間は185分で、18.5分間隔で10個のサンプルに分割しました。さらに、サンプリング時間が近づきすぎないように制約を定義し、Fast Flexible Filling Design（高速フレキシブル充填設計）で設定しました。
その後、両方の計画を組み合わせ、ロバートがすでに示したように、各実行をサンプリング時間ごとに積み重ねます。これは非常に面倒でクリック数が多い作業であるため、これらの手順をすべて実行できるJMPアプリを作成しました。このアプリでは、温度などの因子の入力や因子の追加、因子の下限と上限の設定、関心のあるパラメータの計画の指定、時点数、実行回数、最小および最大反応時間の指定などが可能です。これらの手順はすべてバックグラウンドで実行されます。
最終的に2つの表が作成されます。1つは実験とその条件を含む表、もう1つはサンプリング時間を含め、各実験を分散させた表です。どちらの表も、先ほどお見せしたロボットプラットフォームでこのDOEを実施するために使用できます。表には結果が記入されます。事前に提案または定義された時点は、実際の時点に置き換えられます。実際の時点は、反応実施の技術的な理由により若干異なる場合があります。
反応温度についても同様です。出発物質から生成物への変換率や副生成物の生成など、すべての結果が表に完全に入力された後、反応温度は変化します。
これで、このプロセス全体の回帰分析を行って、基礎となるプロセスを十分に予測または説明するモデルを取得し、設計空間分析を実行できる予測式を取得できるようになりました。ここでは、BI の現在の開発プロジェクトの 1 つである鈴木反応を例に挙げて、設計空間分析について説明します。鈴木反応は、製薬化学プロセスでは非常に一般的な反応です。
この反応は、パラジウム触媒を用いて2つの出発物質を触媒的に生成物に変換する反応です。この場合、1つの出発物質から1つの副生成物が生成され、その触媒条件下では、両方の出発物質からさらに2つの副生成物が生成されました。
動的DOEアプローチを用いて、最適化された反応条件をスクリーニングし、プロセスの堅牢性を調査しました。前述の通り、30回の実験で10の因子を調査し、反応ごとに10サンプルを採取してHPLCで分析し、それぞれの面積パーセントを分析に使用しました。これらは、JMPウィンドウで既に示したように、因子とその限界です。
この実験を設定して実験を実施し、この動的 DOE 全体を設定した後、実験の反応分析を実施すると、次のようなデータ テーブルが作成されます。
因子、すべての時点、そして最終的な回答と分析データが得られました。これらを用いてガウス過程回帰分析を行うことができます。これにより、モデルの品質を調査できるだけでなく、因子の重要性も調べることができますが、特に重要なのは、個々の因子が回答に与える影響と、それらの相互作用を調べることです。
もちろん、時間、温度、そして転化率や不純物の生成に非常に大きな影響を与えることがわかります。望ましさを定義することで、生成物の生成を最大化し、副生成物と出発物質の発生を最小限に抑えたいと考えています。反応条件を最適化することで、最適な反応条件が得られ、非常に好ましい時点、反応、温度が得られることがわかります。
回帰分析から得られた予測式から、2つ目のプロファイラーを作成し、設計空間分析を行うことができます。これにより、基礎となるプロセスがInSpecの結果を提供する因子限界を特定するのに役立ちます。そのためには、まずすべての応答の仕様限界を指定する必要があります。ランダムテーブルを作成し、この設計空間プロファイラーに接続すると、プロセスがどの範囲または因子範囲で結果を提供するかを示すプロットを作成できます。
この場合、結果の80%がInSpecに適合します。炭酸カリウム、イソプロパノール量、このケースでは温度勾配、リガンドなど、非常に広い範囲に適用できる因子があることがわかります。一方で、InSpecに適合した結果を得るためには、非常に特定の範囲に抑える必要がある因子もあります。
もちろん、これは時間の問題です。なぜなら、反応率は特定の反応時間を経て初めて十分に高くなるからです。つまり、この場合、温度は非常に敏感であると考えられます。これにより、一方では、非常に短い時間枠内で反応条件を確実に最適化し、プロセスの堅牢性を調べることができます。わずか30回の実験で10個のパラメータに関する十分な情報が得られ、それによって基礎となるプロセスについて信頼性の高い結論を導き出すことができます。
以上で、化学反応速度損失から生成されたin silicoデータに基づく手法スクリーニングをご紹介しました。このin silicoデータを用いて、様々な設計タイプと回帰分析法の組み合わせを評価し、最終的にガウス過程と空間充填設計を組み合わせることが最も効果的な組み合わせであるという結論に至りました。
このアプローチは、BI の化学開発における化学反応の DOE ベースの最適化の標準的な方法として実装されました。
統計的アプローチの実験的実施にはロボット自律システムが使用され、このアプローチの利点は、現在の BI 開発プロジェクトの 1 つの反応で、反応の最適化とプロセス堅牢性のスクリーニングのための効率的で非常に正確な方法であることが実証されました。
最後に、皆様のご関心と、これらの結果をここに掲載または発表する機会を与えていただいたことに感謝申し上げます。
