Dans cette présentation, nous introduisons une nouvelle méthodologie de conception d'expériences (DOE) développée en interne. Baptisée « DOE dynamique », elle est spécifiquement conçue pour les DOE dépendant du temps dans le cadre du développement chimique, à partir de données cinétiques de réactions. Le développement de cette approche innovante répond aux difficultés rencontrées par les méthodes DOE traditionnelles face à des processus chimiques sensibles au temps.
Nous présentons des données de référence comparant différents plans d'expériences et leurs performances, combinées à diverses techniques de régression. Cette analyse exhaustive démontre les avantages de la méthodologie des plans d'expériences dynamiques en termes de précision, d'efficacité et d'adaptabilité.
De plus, nous présentons des exemples d'application concrets issus du développement chimique en phase finale chez Boehringer Ingelheim. Ces études de cas illustrent la mise en œuvre réussie de la technique de planification d'expériences dynamique (DOE) combinée à des réacteurs de laboratoire automatisés à haut débit, soulignant ses avantages pratiques et son potentiel d'adoption à grande échelle dans l'industrie.
Rejoignez-nous pour en savoir plus sur les progrès du développement chimique grâce à la méthodologie Dynamic DOE, une technique innovante qui vise à changer notre façon d'utiliser les expériences dépendantes du temps sur le terrain.
Bienvenue à tous à notre conférence JMP Discovery Summit intitulée « Conception d'expériences dépendantes du temps en développement chimique ». Avant de commencer, quelques mots sur l'entreprise pour laquelle nous travaillons : Boehringer Ingelheim. Nous sommes une entreprise pharmaceutique mondiale, fondée en 1885 par la famille Boehringer, et nous sommes toujours une entreprise familiale, non cotée en bourse.
Notre entreprise se concentre sur trois domaines : l’industrie pharmaceutique humaine, qui représente notre principal secteur d’activité ; la santé animale ; et nous avons une activité biopharmaceutique plus modeste. À l’échelle mondiale, nous employons plus de 50 000 personnes réparties sur 16 sites. En 2022, notre chiffre d’affaires s’élevait à près de 25 milliards d’euros. Jonas et moi travaillons quant à nous au développement chimique, où nous mettons au point des procédés chimiques destinés aux études cliniques et, ultérieurement, à la commercialisation.
Plus précisément, cela signifie que nous développons de nouvelles voies de synthèse chimique pour nos principes actifs pharmaceutiques. Nous mettons au point des procédés robustes, adaptables et durables, d'abord en laboratoire, puis à l'échelle pilote et enfin à l'échelle industrielle. Ainsi, nous fournissons la substance médicamenteuse pour toutes les phases cliniques, de la première à la troisième, et nous générons toutes les données nécessaires à la demande d'autorisation de mise sur le marché.
Dans notre souci constant d'accélérer les délais pour répondre au mieux aux besoins des patients, nous développons activement de nouvelles solutions techniques et numériques afin d'optimiser le processus de développement. Venons-en maintenant à notre objectif principal : la chimie. La chimie est, en quelque sorte, la science ou l'art de combiner ou de modifier des fragments moléculaires pour en construire de plus grands et plus complexes, qui constituent finalement notre principe actif.
Pour ce faire, nous utilisons des procédés chimiques qui comportent un grand nombre de paramètres modifiables, tels que les réactifs, les solvants et leur stœchiométrie, ainsi que des paramètres physiques comme la température, le temps, etc. Il s'agit donc d'un problème multifactoriel avec un large éventail de variables cibles sur lesquelles nous souhaitons agir.
Le rendement du procédé est notre priorité absolue ; nous cherchons donc à l'optimiser au maximum. Parallèlement, nous visons une pureté élevée et nous nous efforçons de réduire au maximum la formation d'impuretés. De plus, la réduction de l'impact environnemental de nos procédés est une préoccupation majeure. Nous souhaitons donc utiliser moins de solvants et de réactifs, et privilégier les solvants et réactifs écologiques.
Enfin, et surtout, nous voulons, ou devons, développer des processus robustes, c'est-à-dire que nous devons nous assurer de connaître la plage de variation de nos paramètres sans affecter la qualité du produit, et nous voulons pouvoir définir un espace de conception.
D'un point de vue statistique, il s'agit d'un problème d'optimisation multifactorielle à réponses multiples de type boîte noire, que nous cherchons à optimiser le plus efficacement possible tout en nous assurant de trouver l'optimum global. C'est un cas d'utilisation idéal pour la planification d'expériences (DOE). Nous utilisons d'ailleurs activement la DOE dans de nombreux contextes.
Lors des premières phases, pour le criblage, nous utilisons des plans d'expériences (DOE) afin d'identifier efficacement, parmi un large éventail de paramètres, ceux qui influent et un point d'équilibre potentiel. Par la suite, nous procédons à l'optimisation, en utilisant des plans d'expériences et des plans de surface de réponse (DOE) pour atteindre ce point d'équilibre et l'optimum global. Enfin, lors de la préparation de la demande d'autorisation de mise sur le marché, nous caractérisons nos procédés à l'aide de plans d'expériences (DOE) très performants afin d'évaluer l'influence potentielle de tous les paramètres sur la qualité de la substance médicamenteuse.
La méthodologie DOE est excellente et nous l'apprécions beaucoup, mais nous avons rencontré certaines difficultés. La robustesse des plans d'expériences (DOE) est un point crucial, notamment lors de leur sélection. Il arrive fréquemment que nos experts en laboratoire ne paramétrent pas correctement les seuils haut et bas des paramètres influents : le seuil bas est trop bas, ou le seuil haut trop élevé. Dans ces conditions, nos corrections échouent complètement, ou nous opérons dans une zone instable où la réponse est instable.
Deuxièmement, les plans d'expériences (DOE) sont très efficaces. Cependant, l'optimisation d'un grand nombre de paramètres nécessite généralement un nombre important d'expériences, notamment en phase de développement avancé. En effet, les laboratoires travaillent alors à grande échelle, ce qui empêche de réaliser plusieurs réactions simultanément. De plus, les réactions sont très coûteuses à cette échelle, ce qui peut parfois poser problème.
Nous souhaitions nous attaquer à ces problèmes et les résoudre de plusieurs manières. Tout d'abord, le problème de la robustesse de la conception. La solution évidente consistait, si le problème résidait dans le fait de réaliser toutes les expériences soit avec des paramètres faibles, soit avec des paramètres élevés, à répartir les expériences de manière plus uniforme sur l'ensemble de la plage de paramètres afin d'éviter que 50 % des réactions n'échouent. Il ne s'agissait donc pas seulement de réaliser les expériences avec des paramètres faibles ou élevés, mais aussi au milieu de l'espace de conception.
Pour optimiser l'efficacité, nous nous sommes inspirés de la littérature. Les processus chimiques sont régis par des lois de vitesse, c'est-à-dire des équations différentielles physiques. Autrement dit, l'évolution temporelle d'une réaction recèle une multitude d'informations. L'idée était de mieux intégrer ces données temporelles dans nos plans d'expériences, en échantillonnant plusieurs points temporels pour une même réaction, et ainsi exploiter pleinement les informations disponibles et optimiser chaque réaction.
Enfin, et surtout, l'automatisation. Les plans d'expériences (DOE) sont très répétitifs et se prêtent donc parfaitement à une automatisation poussée. Nous souhaitions optimiser au maximum leur réalisation en laboratoire.
Passons maintenant à la portée de notre projet. Nous souhaitions étudier si différents types de plans d'expériences (DOE) permettent de résoudre le problème de la robustesse de la conception. De plus, certains types de DOE sont-ils plus efficaces que d'autres pour exploiter ces nouvelles données cinétiques ?
Deuxièmement, la méthodologie de régression. Nous souhaitions intégrer un nouveau type de données et déterminer si différentes méthodologies de régression étaient plus performantes que d'autres.
Troisièmement, de combien de données avons-nous besoin ? Peut-on réduire le nombre d’expériences nécessaires à la réalisation d’un plan d’expériences ? Enfin, et surtout, comment automatiser cette approche dans nos laboratoires ?
Lorsque nous avons voulu évaluer toutes les combinaisons possibles, nous nous sommes rapidement heurtés au problème des données de référence. Il est évident que nous avons besoin de données pour tester différentes combinaisons. Si l'on considère un seul plan d'expériences (DOE), par exemple neuf types de conception différents, chacun comportant 18 réactions et 10 points de mesure par réaction, on arrive à un nombre considérable de DOE à réaliser, et donc à un nombre encore plus important de réactions. Nous sommes arrivés à 25 000 réactions.
Ce n'est évidemment pas faisable pour nous. Nous ne pouvons pas mener autant d'expériences. Par conséquent, nous devons trouver une autre approche. Nous sommes revenus au principe que les réactions chimiques sont régies par une loi de vitesse sous-jacente, c'est-à-dire une équation différentielle qui permet de décrire le processus chimique avec une précision relative. Et c'est ce que nous utilisons.
Nous avons étudié une réaction chimique, mesuré sa cinétique et déterminé sa loi de vitesse. Nous disposions ainsi d'une représentation in silico quasi complète de cette réaction. Grâce à cette loi de vitesse, nous avons pu simuler l'évolution de différentes expériences (DOE). Nous avons réalisé de nombreuses expériences, exploré différents types de DOE et utilisé la loi de vitesse pour modéliser l'évolution de la réaction au cours du temps.
Nous avons calculé de nombreuses réponses à différents moments pour une même réaction. Le résultat est visible ici. Nous obtenons des profils cinétiques intéressants. Ils varient considérablement, allant de réactions performantes à des réactions inactives. Ces données ont ensuite été transférées dans un tableau JMP standard, afin de vous donner une idée de leur structure. Nous avons simplement superposé tous les résultats expérimentaux.
L'expérience 1 comporte trois points de mesure. Nos paramètres d'influence restent identiques ; seul le temps varie, et le rendement de la réponse, dans cet exemple, est différent. Grâce à cette approche, nous avons pu réaliser une simulation numérique. Bien entendu, nous avons dû utiliser des réactions expérimentales comme base. Nous avons sélectionné deux types de réactions différents, illustrés ici.
La première réaction est un couplage catalysé par un réactif. Que signifie ce terme pour les plans d'expériences (DOE) ? Nous avons deux substrats, représentés en vert. Le substrat A est activé par le réactif. Un complexe activé se forme. Ce complexe réagit ensuite avec notre substrat de départ, formant ainsi le produit. La formation d'impuretés est représentée en gris.
Dans cette réaction, nous avons étudié cinq paramètres différents : la température, la concentration stœchiométrique et le temps. Le second exemple est une réaction enzymatique où, là encore, nous couplons deux substrats. Le substrat A est activé par l’enzyme, formant un complexe activé. Le substrat B est activé par un réactif chimique, ce qui donne un produit et une impureté.
Au total, nous avons généré quatre réactions différentes : deux réactions avec formation de produit et deux réactions avec formation de rendement. Soit quatre ensembles de données différents.
Nous avons ensuite mis en place un flux de travail dans JSL. Ce flux de travail comportait deux parties. La première consistait à sélectionner différents plans d'expériences (DOE), en les compilant avec un nombre variable de réactions. Nous avons ainsi testé des nombres allant de six à vingt-quatre réactions par DOE. Nous avons également étudié différents nombres de points d'échantillonnage temporel pour chaque réaction, en testant de trois à douze échantillons par réaction.
Nous avons mis en place ces plans d'expériences. Nous avons simulé la réponse à l'aide de nos lois cinétiques pré-ajustées, puis nous avons analysé ces données par régression à l'aide de différentes techniques de régression disponibles dans JMP Pro. Nous avons non seulement testé différentes techniques de régression, mais aussi ajouté différents niveaux de bruit normal à notre réponse afin de vérifier si le bruit influence la combinaison de la méthodologie de régression et du type de plan d'expériences.
Les modèles obtenus ont ensuite été validés à l'aide d'un ensemble de validation externe composé de 10 000 échantillons. Nous avons calculé l'erreur quadratique moyenne (RMSE) de chaque modèle. Afin de comparer les RMSE entre nos quatre ensembles de données, nous les avons normalisées par rapport à la RMSE d'un modèle de prédiction moyen. Nous avons ensuite calculé la RMSE moyenne pour l'ensemble des quatre ensembles de données. Ce résultat est présenté dans les diapositives suivantes.
Nous avons commencé par étudier quelle méthodologie de régression est la plus performante pour chaque type de plan d'expériences (DOE), en termes de prédiction. Pour cet exercice, nous avons toujours considéré 18 réactions par DOE, avec 12 échantillons par réaction et sans bruit. Les résultats sont présentés dans cette carte thermique. Que pouvez-vous observer sur cette carte thermique ?
Ici, la moyenne de la norme RMSE est représentée. La norme RMSE et sa moyenne correspondent à quatre réactions différentes. L'axe des ordonnées (Y) indique les différents types de plans d'expériences (DOE) étudiés, et l'axe des abscisses (X) indique les techniques de régression.
Commençons par les plans d'expériences. La partie inférieure présente les types de plans les plus classiques, à savoir les plans D-optimaux et I-optimaux. La présence de nombreuses zones grises ou orange foncé indique que les modèles finaux n'offrent pas de bonnes performances.
Cependant, avec les plans d'expériences de remplissage d'espace, où la répartition des points est plus homogène et l'espace des paramètres complet, les performances sont nettement meilleures et plus constantes. Les plans Fast Flexible, Uniform et Latin Hypercube, en particulier, affichent de très bons résultats (vert ou jaune clair).
En ce qui concerne les techniques de régression, on observe principalement trois techniques performantes. Tout d'abord, l'analyse fonctionnelle des données, ce qui n'est pas surprenant puisque ce type d'analyse a été spécifiquement conçu pour l'analyse de données dynamiques. C'était prévisible.
Deuxièmement, les réseaux de neurones boostés, associés à des modèles optimaux IMSE, offrent de très bonnes performances. Cependant, la régression par processus gaussien (GP) reste la méthode la plus performante, et ce de manière constante sur les quatre jeux de données. Nous avons étudié deux versions différentes : une version rapide et une version classique. Leurs performances sont nettement supérieures à celles de toutes les autres techniques de régression. Ce résultat nous a quelque peu surpris, mais d'autant plus appréciable que les GP s'adaptent très facilement à JMP Pro.
On constate qu'elles fonctionnent de manière optimale avec les plans d'expérience Fast Flexible, Latin Hypercube ou Uniforme. Nous avons identifié une combinaison de technique de régression et de type de plan d'expérience qui semble donner les meilleurs résultats, et nous souhaitons maintenant l'analyser plus en détail.
Nous souhaitions tout d'abord déterminer le nombre de réactions réellement nécessaires à l'obtention de modèles prédictifs, ainsi que l'influence d'un échantillonnage à plusieurs moments pour chaque réaction. Commençons par examiner le nombre de réactions requises.
Sur ce graphique, on observe à nouveau la moyenne normalisée de l'erreur quadratique moyenne (RMSE) en fonction, dans ce cas précis, du nombre d'expériences par plan d'expériences (DOE). Le résultat n'est pas vraiment surprenant : plus le nombre de réactions est élevé ou plus les DOE sont importants, meilleures sont les performances du modèle. Cependant, pour les processus gaussiens (GP) représentés en jaune, on constate un plateau à partir de 20 réactions pour ces quatre réactions, ce qui correspond à ce que l'on observe en pratique.
En général, un nombre d'expériences quatre fois supérieur au nombre de paramètres étudiés est un bon indicateur pour obtenir des modèles performants. Pour l'analyse de données fonctionnelles (en gris) et les réseaux de neurones boostés (en vert), aucun plateau n'est observé ; il est donc nécessaire de réaliser davantage d'expériences que celles représentées.
La question suivante était de savoir si l'échantillonnage temporel par plans d'expériences (DOE) améliorait réellement les performances de notre modèle. La courbe jaune en gras, représentant le processus gaussien, illustre le cas d'utilisation avec 12 échantillons par réaction, comparé à la courbe en pointillés où seulement trois échantillons par réaction ont été prélevés. Aucune différence n'est visible, ce qui signifie que les DOE avec échantillonnage temporel n'améliorent pas les performances de notre modèle. Ce qui fut assez décevant.
Cependant, en consultant la section « Analyse fonctionnelle des données et réseau de neurones », on constate une différence. Avec 12 échantillons, les performances du modèle sont améliorées. Dans un second temps, nous avons voulu vérifier si le bruit influençait cette analyse. Jusqu'à présent, nous avions toujours travaillé sur des données sans bruit, ce qui n'est pas réaliste pour notre application en laboratoire. Nous souhaitions donc observer l'influence des plans d'expériences (DOE) sur les résultats. Et effectivement, les DOE ont un impact.
On observe désormais une nette différence (représentée par la ligne pointillée) entre l'utilisation de 12 échantillons par réaction et celle de seulement trois échantillons par réaction. Cela signifie qu'en utilisant davantage d'échantillons à différents moments pour chaque réaction, nous pouvons améliorer les performances de nos modèles ou atténuer l'influence du bruit sur leurs résultats finaux. C'est une excellente nouvelle, car augmenter le nombre d'échantillons par réaction ne représente aucun coût supplémentaire.
On obtient ça quasiment gratuitement. C'est un moyen simple d'améliorer les performances du modèle sans débourser un centime. Même chose pour les réseaux de neurones boostés et l'analyse de données fonctionnelles. Cependant, dans toutes les analyses, les processus gaussiens (GP) se sont toujours révélés bien meilleurs que toutes les autres combinaisons. On peut donc dire, dans cette première analyse, que les processus gaussiens, associés aux modèles de remplissage d'espace, semblent donner de bons résultats.
Cependant, la question était de savoir si ces approches étaient réellement plus efficaces que les méthodes conventionnelles. C'est pourquoi nous les avons également simulées. Nous avons élaboré deux approches différentes. La première, sans échantillonnage mais avec prédiction temporelle, correspond à une approche DOE classique, considérant le temps comme un facteur d'influence normal ; autrement dit, nous ne prélevons qu'un seul échantillon par réaction.
La seconde approche consiste à prédire l'absence d'échantillonnage et le temps fixe, c'est-à-dire à mettre en place un plan d'expériences sans tenir compte du temps. Nous avons donc établi un modèle de plan d'expériences pour un instant précis de notre réaction. Nous avons simulé ces approches pour toutes les combinaisons de méthodes de régression et de types de plans d'expériences. Dans ce cas précis, les résultats sont présentés pour 18 réactions avec 12 échantillons et sans bruit.
Que voyez-vous tout à gauche ? Nous présentons notre nouvelle approche DOE dynamique, et effectivement, les plans génératifs (PG) combinés à des plans d'expériences de remplissage d'espace donnent les meilleurs résultats. La seconde approche, qui considère le temps comme un facteur normal (un seul échantillon par réaction), donne des résultats tout aussi satisfaisants. Il est intéressant de noter que les PG et les plans d'expériences de remplissage d'espace sont également les plus performants dans ce cas. Enfin, l'approche sans aucune prédiction temporelle : un modèle DOE pour un instant précis donne les meilleurs résultats. Ce n'est pas vraiment surprenant.
Ce qui est également surprenant, c'est que les plans gaussiens (GP) combinés à des plans d'expériences de remplissage d'espace semblent donner les meilleurs résultats, ce qui est étonnant pour une approche DOE classique. Dans un second temps, nous souhaitions étudier l'influence du bruit, car c'est l'élément final que nous recherchons. Nos observations ont été très positives. Désormais, notre approche DOE dynamique surpasse toutes les autres.
Si l'on considère le temps comme un facteur normal, les plans d'expériences (DOE) ne donnent aucun résultat. Aucun modèle prédictif ne surpasse un modèle moyen. Même un modèle DOE spécifiquement conçu pour un instant précis est moins performant que notre approche DOE dynamique, ce qui démontre clairement que l'utilisation de plusieurs instants pour une même réaction améliore considérablement les performances du modèle, notamment avec des données bruitées. Voilà, ma présentation est terminée. Je passe maintenant la parole à Jonas.
Parfait. Merci, Robert. Je vais maintenant illustrer la mise en œuvre de cette approche DOE dynamique au sein du développement chimique chez BI, d'un point de vue technique et pratique, et montrer ses performances sur une réaction type issue du portefeuille de développement de BI.
Tout d'abord, la réalisation expérimentale a été effectuée dans un laboratoire de chimie organique classique, configuration la plus courante pour ce type d'expérience. Les réactions y sont menées dans un réacteur ou un flacon en verre, permettant de réaliser une réaction à la fois. Chaque étape, y compris le prélèvement d'échantillons, est réalisée manuellement.
Cependant, cette approche limite non seulement le débit des réactions, mais engendre également des variations dans les données générées en raison de la diversité des opérateurs et des équipements. C'est pourquoi nous avons opté pour un système semi-automatisé qui automatise des réactions individuelles telles que le dosage ou l'échantillonnage.
Bien que certaines étapes soient encore réalisées manuellement et qu'une seule réaction puisse être menée à la fois, cette approche accélère néanmoins le débit global et accroît la reproductibilité des données généralisées grâce à l'harmonisation de certaines opérations, et permet d'augmenter encore le rendement et la reproductibilité, ainsi que d'ajuster les délais de développement pour répondre plus rapidement aux besoins des patients.
Nous avons opté pour un système entièrement autonome capable de réaliser des réactions chimiques sans aucune intervention humaine, et dont l'efficacité est encore accrue par la parallélisation. La reproductibilité est garantie par l'harmonisation des procédures et des équipements. Le fonctionnement de ce système est présenté dans les diapositives suivantes. Aperçu technique de cette plateforme.
Il s'agit d'un système entièrement autonome capable de réaliser des expériences en parallèle à l'échelle de 100 millilitres, en modifiant les conditions réactionnelles pour chacune d'elles. Ce système permet d'enregistrer la cinétique des réactions de manière spécifique. Ainsi, il garantit la mise en œuvre de plans d'expériences dynamiques fiables et l'obtention de données hautement reproductibles.
Le système comprend six réacteurs en acier inoxydable de 100 millilitres situés à l'avant. Ces réacteurs sont chauffables, refroidissables et peuvent être orientés sous atmosphère inerte pour y réaliser les réactions. Pour la mise en place des réactions et le fonctionnement de ces réacteurs, nous disposons d'outils de manipulation de liquides et de solides permettant d'introduire directement les réactifs, solvants et solutions réactionnelles dans les réacteurs.
Le système de manipulation de liquides permet également de prélever, de préparer et d'injecter les échantillons dans les instruments d'analyse. Ces deux outils distribuent directement toutes les substances nécessaires dans les réacteurs où se déroulent ensuite les réactions.
Voici la configuration opérationnelle pour la mise en œuvre complète du flux de travail Dynamic DOE, illustrée par un exemple tiré du portefeuille de développement de BI. Tout d'abord, comment configure-t-on le Dynamic DOE ? On commence par définir les facteurs d'intérêt à partir des résultats que Robert vient de vous présenter. On opte pour un criblage par hypercube latin, qui permet de couvrir suffisamment l'espace des paramètres avec un nombre raisonnable d'exécutions.
Comme l'a dit Robert, nous privilégions généralement trois à quatre expériences par paramètre. Dans l'exemple de la réaction, cela représente 10 facteurs avec ces limites. Nous avons commencé par 30 essais et mis en place un plan d'expériences en hypercube latin. Ensuite, un plan distinct est créé pour les temps d'échantillonnage. Ces temps sont répartis de manière pseudo-aléatoire sur toute la durée de la réaction afin d'éviter d'échantillonner chaque réaction au même instant, ce qui entraînerait une surreprésentation de ces instants.
Afin d'éviter le surapprentissage, nous avons opté pour une distribution uniforme des données sur toute la durée de la réaction. Dans cet exemple, la durée de la réaction était de 185 minutes, divisée en 10 échantillons avec des fenêtres de 18,5 minutes. De plus, nous avons défini des contraintes pour éviter que les temps d'échantillonnage ne soient trop rapprochés et avons mis en place un modèle de remplissage rapide et flexible.
Ensuite, les deux plans d'expérience sont combinés et les essais individuels sont empilés en fonction de leurs temps d'échantillonnage, comme Robert l'a déjà montré. Ce travail étant fastidieux et nécessitant de nombreuses manipulations, nous avons créé une application JMP qui automatise toutes ces étapes et permet de saisir des facteurs tels que la température ou d'en ajouter, de définir les limites inférieure et supérieure de ces facteurs, de spécifier le plan d'expérience pour les paramètres d'intérêt, de préciser le nombre de points de mesure, le nombre d'essais, ainsi que les temps de réaction minimum et maximum. Toutes ces étapes sont désormais exécutées en arrière-plan.
On obtient ainsi deux tableaux : l’un répertoriant les essais et leurs conditions, et l’autre présentant la répartition des essais, y compris les temps d’échantillonnage. Ces deux tableaux permettent de réaliser ce plan d’expériences sur la plateforme robotisée que je viens de vous montrer. Les résultats seront renseignés dans les tableaux. Les instants suggérés ou définis précédemment seront alors remplacés par les instants réels, qui peuvent légèrement varier pour des raisons techniques liées au déroulement des réactions.
Il en va de même pour la température de réaction. Une fois ces tableaux entièrement remplis avec tous les résultats, y compris la conversion des matières premières en produit et la formation de sous-produits.
Nous pouvons maintenant procéder à la régression de l'ensemble de ce processus afin d'obtenir des modèles qui prédisent ou décrivent suffisamment le processus sous-jacent et d'obtenir des formules de prédiction qui nous permettent de réaliser une analyse de l'espace de conception, que j'aimerais vous montrer sur l'exemple d'une réaction de Suzuki, qui faisait partie de l'un des projets de développement actuels du BI, et qui est une réaction très courante pour les procédés de chimie pharmaceutique.
Cette réaction implique la transformation catalytique de deux réactifs en produit par un catalyseur au palladium. Dans ce cas précis, un sous-produit s'est formé à partir de l'un des réactifs, et dans ces conditions catalytiques, deux autres sous-produits se sont formés à partir des deux réactifs.
L'approche DOE dynamique a été appliquée pour optimiser les conditions de réaction et étudier la robustesse du procédé. Comme indiqué précédemment, 10 facteurs ont été étudiés au cours de 30 essais, et 10 échantillons par réaction ont été prélevés et analysés par HPLC. Le pourcentage de surface correspondant a été calculé. Ces facteurs et leurs limites sont ceux déjà présentés dans la fenêtre JMP.
Après avoir mis en place et mené cette expérience, après avoir établi l'ensemble de ce plan d'expériences dynamique, et effectué l'analyse des réactions de l'expérience, nous obtenons un tableau de données qui ressemble à ceci.
Nous disposons des facteurs, de toutes les données temporelles, ainsi que des réponses finales et des données analytiques. Grâce à ces éléments, nous pouvons effectuer une régression par processus gaussien, ce qui nous permet d'évaluer la qualité du modèle et d'étudier la significativité des facteurs, mais surtout, d'analyser l'influence de chaque facteur sur les réponses, ainsi que leurs interactions.
On constate que le temps, la température, la conversion et la formation d'impuretés ont un impact considérable. En définissant les conditions optimales, on cherche à maximiser la formation du produit et à minimiser la présence de sous-produits et de réactifs. On peut optimiser ces conditions, ce qui conduit à des conditions optimales où le temps, la réaction et la température sont les plus favorables.
À partir des formules de prédiction obtenues par régression, nous pouvons créer un second profileur, qui nous permet ensuite d'effectuer une analyse de l'espace de conception. Cela nous aide à identifier les limites des facteurs pour lesquelles le processus sous-jacent fournit des résultats conformes aux spécifications. Pour cela, nous devons d'abord définir les limites de spécification pour toutes les réponses. Après avoir créé une table aléatoire et l'avoir connectée à ce profileur d'espace de conception, nous obtenons un graphique montrant les plages de valeurs ou les plages de facteurs pour lesquelles le processus fournit des résultats.
Dans ce cas, 80 % des résultats seraient conformes aux spécifications, et l'on constate que certains facteurs, comme le carbonate de potassium, le volume d'isopropanol, la rampe de température (ici, la nature du ligand), peuvent être appliqués sur une très large plage. En revanche, d'autres facteurs doivent impérativement être maintenus dans une plage très précise pour obtenir des résultats conformes aux spécifications.
Bien sûr, le temps est un facteur important car la conversion n'atteint un niveau suffisant qu'après un temps de réaction précis. Dans ce cas, la température semble être un paramètre très sensible. Cela nous permet, d'une part, d'optimiser de manière fiable les conditions de réaction et d'étudier la robustesse du procédé en un temps très court, en réalisant seulement 30 expériences pour obtenir des informations suffisantes sur 10 paramètres. Nous pouvons ainsi formuler des conclusions fiables sur le procédé sous-jacent.
En résumé, nous vous avons présenté une méthode de sélection basée sur des données in silico issues de la cinétique de perte de vitesse de réaction chimique. Ces données ont permis d'évaluer différentes combinaisons de types de plans d'expériences et de méthodes de régression, aboutissant à la conclusion que la combinaison la plus performante est celle des processus gaussiens et des plans d'expériences de remplissage d'espace.
Cette approche a été mise en œuvre comme méthode standard pour l'optimisation des réactions chimiques basée sur la méthode DOE dans le développement chimique chez BI.
Pour la mise en œuvre expérimentale de l'approche statistique, des systèmes robotisés autonomes sont utilisés, et l'intérêt de cette approche a été démontré sur une réaction issue de l'un des projets de développement actuels de BI comme étant une méthode efficace et très précise pour l'optimisation des réactions et le criblage de la robustesse des processus.
Sur ce, nous vous remercions de votre attention et de nous avoir permis de présenter ces résultats ici.
