フランシス・メディカルでは、使い捨てデリバリーデバイスのカニューレを尿道に挿入し、そこから細い円形カテーテルを前立腺に導出します。前立腺では、カテーテルから排出される蒸気を用いて組織をアブレーションします。膀胱からの静水圧により、カニューレとカテーテル間のダイナミックシールがデリバリーデバイスへの液体の侵入経路に対する唯一の障壁となり、これは望ましくありません。
ベンチ上でのダイナミックシールの試験は、空気圧式圧力減衰試験機を用いてカニューレに圧力をかけることで行われます。この試験機の出力は連続値ですが、分布は二峰性であり、シール漏れの有無を示す二値出力としてモデル化するのが最適です。JMPには、ある属性の出力値について、異なる実験計画法（DOE）による試験結果を比較するための検出力と標本サイズを計算する簡単な方法はありません。
本稿では、シミュレーションによる電力解析を含め、試験項目数と実行回数を決定するために使用したプロセス手法について概説します。さらに、圧力低下試験前にサンプルをコンディショニングする独自の方法を発見し、従来の試験よりも多くの動的シールの不具合を発生させました。最終的に、この実験結果に基づいて、自信を持って最終的な設計決定を下し、動的シールの性能を現行設計の25倍に向上させることができました。
皆さん、こんにちは。レベッカ・ブリューアーです。今日はチャド・ネーゲリがゲストです。本日は、DOEを用いた高速ダイナミックシールの性能向上についてご紹介いたします。
このダイナミックシールについて少し説明します。高速ダイナミックシールは、水蒸気アブレーション技術を用いて前立腺がんを治療する当社の医療機器の一部です。このDOEで対象となる機器のコンポーネントが画面に表示されています。この機器の仕組みは、機器のカニューレを尿道に挿入し、カテーテルを前立腺に挿入すると、カテーテルの小さな穴から蒸気が排出され、周囲の組織をアブレーションするというものです。
一つ注意しておきたいのは、膀胱がデバイスに静水圧をかけることで、液体がデバイス内に侵入する可能性があるということです。液体の侵入を防ぐため、カテーテルとカニューレの間の空間を埋め、液体の侵入を防ぐシールが必要です。
シールの有効性は、圧力減衰試験によって検証できます。具体的には、試験治具を用いてデバイスを密閉し、その後、空気圧式圧力減衰試験装置を用いてデバイスに加圧することで、圧力減衰を測定します。この圧力減衰はシールのリーク率に相当します。私たちが直面していた問題は、シールのリーク率が予想よりも高かったことです。そこで、このDOEの目的は、シールのリーク率を低減する要因を特定することでした。
では、圧力低下テストの出力がどのようになっているか見てみましょう。画面には2つの分布が表示されており、どちらも同じデータを表示していますが、表示方法が異なります。上の分布は、圧力低下テストの結果をPSIで表したもので、連続出力です。下の分布は、同じデータを合格か不合格かの2値出力としてモデル化したものです。上の分布を見ると、合格点は緑色で表示されています。この大きなビンは合格に対応し、不合格点は赤色で強調表示されています。不合格のテストはごく一部です。
重要なのは、圧力低下試験から得られる連続的な出力は、必ずしも私たちにとって関連性や有用性があるわけではないということです。私たちが本当に知りたいのは、試験に合格するか（つまりシールに漏れがない）、それとも不合格になるか（つまりシールに漏れがある）ということです。このDOEでは、結果を2値応答としてモデル化します。
このDOEを実行する前に、シール漏れ率に影響を与える可能性のあるすべての要因についてブレインストーミングを行い、JMPで作成した特性要因図に整理しました。そして、このケースに最も関連性の高いと思われる6つの要因に絞り込みました。これらの要因、つまり要因X1からX6がそれぞれの水準でリストアップされています。要因1から5はそれぞれ2つの水準、要因6は3つの水準です。それでは、チャドにバトンタッチしましょう。
こんにちは。チャド・ネーゲリです。シールリーク試験において、コンディショニングプロセスをどのように活用して不合格率を向上したかについて少しお話しします。検討したパラメーターは5つあります。まず、滅菌についてです。以前はコンディショニングプロセスがなく、滅菌も行われていませんでした。今回、滅菌プロセスを追加しました。コンディショニングプロセス前の段階では、試験サイクルは1回のみでしたが、複数回実施しました。シール状態については、以前はカテーテルが動かない静的状態で試験していましたが、コンディショニングプロセスでは、動的な状態で試験を行いました。
最後に、シール温度については、常温ではなく高温で試験を実施しました。このコンディショニングプロセスによりシールに負荷がかかり、95%の故障率が発生しました。これは、コンディショニングプロセスを行わない場合と比べて大幅に高い値です。この理由は、統計的検出力を高め、サンプルサイズを最小限に抑えるためです。
レベッカが言ったように、バイナリ出力の場合、ロジスティック方程式を用いてその出力をモデル化します。今回のケースでは、コンディショニング処理後のレートは95%でした。ロジスティック方程式を用いて、左下に示すようにY切片を求めました。そして、ベースレートに異なる入力値を入力すると、右側の表が作成されました。
先ほどお話ししたケースでは、95の場合、Y切片は2.944になります。次に、4つの異なるシナリオ、例えば75%、50%、25%、1%といった異なるベースレートの場合と、それに対応するY切片を調べました。これらの数値をJMPのプレゼンテーションデモで少し使用し、電力シミュレーションの作成方法をご紹介します。
次のスライドでは、JMPの検出力シミュレーションを行います。画面を共有して、JMPジャーナルを作成しました。このDOEのサンプルサイズをどの程度にすべきかを検討します。ここで注目する点の一つは検出力です。検出力とは、効果が存在する場合にそれを検出し、影響を与える能力と定義されます。もしサンプルサイズが小さすぎてDOEを実施しても強い効果がなく、サンプル数が十分でないためにそれを検出できなかった場合、それは悪いシナリオです。
もう一つのシナリオは、サンプル数が多すぎると効果は検出できるものの、リソースを無駄にしてしまうというものです。私たちが目指すのは、適切なサンプルサイズを作成することです。バイナリフット*では、シミュレーションを用いてこれを実現します。
ウォーミングアップとして、1因子DOE（実験計画法）を実行します。このファイルを開いてください。カスタムデザイナーで、1因子、2水準のカテゴリカル因子のDOEを作成し、10,000回実行しました。これは、この式が機能するかどうかを示すためです。このファイルをクリックすると、JMPテーブルが表示されます。10,000行あるのがわかりますね。この式にキーを入力します。
これは前のスライドで示したのと同じ式で、95%の失敗率を示した表から2.944を入力しました。これは1回の試行でランダム二項分布を実行し、この式を使っています。ここで分布を実行し、95%の失敗率が得られるかどうかを確認します。ここをクリックすると、10,000回実行した結果、約95%になったことがわかります。これは式が正しく機能していることを検証するものであり、次に行うことへの自信を深めるための手段です。
次に、レベッカが先ほどお話しした6因子DOEを作成します。JMPで、2水準のカテゴリカル因子を6つ使ってDOEを作成します。主効果モデルを使用し、可能であれば二次交互作用を考慮し、16回の実験を行います。その後、シミュレーションを行います。ほとんどの場合、故障率は95%になります。X1が活性の場合、X1の漏洩率が75%だったらどうなるでしょうか？
これをクリックします。これはDOEカスタム設計で作成したスクリプトで、このDOEを作成しました。この数式を入力しましょう。これは私たちが作成したものですが…少し複雑です。これは以前のシミュレーションで既にお見せしたものと同じですが、if-then文を作成し、最初の因子であるX1がL1と等しい場合、故障率は95%、そうでない場合は故障率は75%としています。
早速見てみましょう。この列には基本的に1か0が作成され、試行回数は1回です。このモデルを実行してみましょう。ここで行った操作をお見せしましょう。Y行にシミュレーション回数Yと試行回数Yを入力しました。モデル効果については、X1からX6を入力し、性格については、二項分布とロジットリンク関数を用いた一般化線形モデルを作成しました。これを実行します。
ここでモデルを実行したので、このプラットフォームの「Effect Test」という部分にキーを入力します。右クリックして「Simulation」を実行します。すると、Yのシミュレーション結果とYのシミュレーション結果が一致し、2,500回実行されます。今これを実行すると、この分布、つまりこのモデルの適合を2,500回再実行することになりますが、時間がかかりすぎます。ここで閉じます。既に実行済みです。これがここに表示されているものです。これをクリックします。「Run」をクリックすると、2,500行のテーブルが表示され、6つの異なる因子が含まれています。
これから行うのは、これら6つの因子について分布を計算し、これを移動させて、誰もが見やすいようにします。X1にキーを設定します。一番下の表、「シミュレートされた検出力」まで進み、α0.05を探します。そして、棄却率の列を見ると23%となっています。この23%が、このシミュレーションにおけるシミュレートされた検出力です。他の効果を見てみると、棄却率が非常に低いことがわかります。約0.1です。
同じシミュレーションをY切片を95%、そして50%で繰り返してみましょう。これを素早く実行し、検出力分析を実行すると、X1の検出力が84%になっているのが分かります。検出力が23%から84%に上昇しました。大きな増加です。アクティブではないはずのX2からX6は、棄却率が非常に低いです。もう1つ実行してみましょう。そうすれば、これから何をするのか皆さんも理解できると思います。Y切片を95%、X1を1%でシミュレーションしてみましょう。さっそく実行してみましょう。X1の検出力が100%になっているのが分かります。非常に良好な検出力です。
私たちが行ったのは、いくつかの変数を作成し、試行回数を1回から5回まで変更することです。ここで示したすべてのケースでは、試行回数は1回ですが、各実験実行ごとに複数のサンプルを試行することも考えられます。DOEでその変更を行い、実行できるようにしました。ここにまとめました。
お見せした2つ、あるいは3つのシミュレーションは、それぞれ23%の検出力、84%の検出力、そして100%の検出力でした。また、各実験条件について異なる試行回数で実験を行いました。これは合計サンプルサイズです。最終的に選択した設計は、こちらです。これは6因子ですが、48回の実行で1回の試行のみを行いました。この設計を採用した理由は、2因子交互作用における相関関係の一部が解消され、私たちにとってより優れたモデルだと感じたからです。
こうして、ある因子がアクティブの場合のパワーシミュレーションを作成しました。ご覧のとおり、シールリーク率が95%から50%～75%の間で変化し、パワーは約90%です。これは、この設計に取り組む上で十分な信頼性だと考えています。レベッカにバトンタッチし、DOEの分析方法について説明してもらいます。
このDOEの結果を視覚化し分析するために、いくつかの異なる方法を使用しています。それらは画面にリストされています。最初の3つ、単変量視覚化、分割モデル、ステップワイズモデルの平均化は、データを視覚化し、データの最大の断絶箇所を確認し、モデル内のどの項が最も大きな信号対雑音比を持つかを確認するのに役立ちます。次に、一般化線形モデルを用いて、どの因子の組み合わせとその水準がシール漏れの確率を最小化するかを予測します。
ではJMPを使って、いくつかの分析方法をご紹介します。まず最初に、分布プラットフォームとJMPを使って因子を探索しました。シール漏れの結果を選択すると、因子X6、レベル9、因子X3（オリジナル）、そして因子X4に、このシール漏れのカテゴリーに該当するサンプルが多数含まれていることがわかります。
次に、JMPによるパーティションモデリングを作成しました。ここで既にパーティションモデルを使用したモデルを作成しています。分割サイズは4としました。これは、各水準における様々な因子、つまりDOEにおける様々な処理と相関していたためです。次に、このモデルを5回分割しました。左側を見ると、シールの漏れが全くなかったグループが1つあります。これは、全水準で部分的に漏れている因子X6と、漏れがないことが確認された因子X3が強化された結果です。列の寄与度までスクロールダウンすると、因子X6が最も有意で、次いで因子X3、X1、X4となっていることがわかります。
次に、モデル平均化機能とJMPを使用します。「モデルの当てはめ」プラットフォームでステップワイズモデルを選択し、モデル平均化機能を使用しました。JMPは膨大な数のモデルを作成しました。AICCが最も低い上位5%のモデルを調べ、それらの項、つまり係数を平均化しました。その結果はこの表にまとめられています。モデルには27の項があり、それぞれの項の推定値と標準誤差が示されています。
私たちが興味を持っているのは信号対雑音比です。ここに数式があります。推定値を標準誤差で割り、標準偏差を求めます。これで信号対雑音比が得られます。グラフビルダーを使ってグラフ化し、モデル内のどの事実、またはどの項の信号対雑音比が最も高かったかを確認できます。
ここでは用語の一部だけを見ています。最も高い信号対雑音比を示した因子X6、X3、X4はいずれも信号対雑音比が2を超えており、これがカットオフ値と決定した値です。また、因子X4とX6の相互作用は…2に近づいているように見えますが、わずかに2未満です。
このモデルの欠点の 1 つは、連続的な出力を持つため予測に使用できないことです。結果が 0 未満または 1 を超える可能性がありますが、その確率はそのようには機能しないため、このモデルを予測に使用することはできません。
最後に、主効果のみを含む一般化線型モデルを作成し、二項分布とロジットリンクを用いて、シール漏れの発生を最小限に抑える因子と組み合わせを予測しました。モデルの因子を削減していきます。まず、P値が最も高い因子から順に、残りのすべての項のP値が0.05未満になるまで、モデルから項を削除していきます。こうすることで、モデルには3つのターンが残ります。X6が最も有意で、次にX3とX4が続きます。
次に、予測プロファイラーに移動して、シール漏れの発生を最小限に抑えるように望ましさを設定しました。これがここで見ているものです。シール漏れが発生する確率で、望ましさを最大化しました。このモデルでは、因子X4、X3、X6と、それぞれのレベル（小、強化、完全）が考慮されています。このモデルはシール漏れの発生確率を0.1%未満と予測しており、これは非常に良好な結果です。また、このモデルのAICCは39.8であることにも注目してください。
次に、もう一つの一般化線形モデルを作成します。今回は因子間交互作用をモデルに含めます。二項分布のロジットリンクは引き続き使用しますが、今回はバイアス調整をオンにします。時間節約のため、このモデルは既に有意な項に絞り込んであります。X6、X3、X4が最も有意なようです。これは他のモデルと一致しています。因子間交互作用もいくつかあります。
このプロファイラでは、他のモデルと同様に、望ましさを設定し、望ましさを最大化しています。重要な要因と設計レベル 1、小規模、強化、なし、完全を見ると、シール漏れの可能性が非常に低く、ほぼ 0% になることが予測されます。
では、PowerPointに戻りましょう。この表は、先ほど説明した4つの異なるモデルと、最も望ましいと示されたすべての因子水準をまとめたものです。各モデルごとにまとめられています。4つのモデル全体でどの因子水準が最も頻繁に出現したかに基づいて、各因子の最適な設定グループを導き出すことができました。
X1、因子X3、X4、X6は全てのモデルで有意でした。これらの因子の水準として、デザイン1、強化、小規模、完全を選択しました。因子X2とX5については、モデルによってこれらの水準が有意でないか、因子自体が有意でなかったため、何も選択しませんでした。それでは、チャドにバトンタッチします。
こんにちは。レベッカがDOEの分析を示してくれたので、因子X1～X6について元の計画をまとめます。最適水準が元の計画とどのように異なっているか、そして最適水準に大きな変化があることがわかります。最終的に最適な計画は採用せず、右端の列、つまり選択された計画を選択しました。
覚えていらっしゃると思いますが、この研究における主な変更点は、X3が非常に大きな効果を持つものでした。元の効果から強化された効果へと変更しました。X6では、効果なしから部分的な効果へと変更しました。他の4つの因子は、X5を除いてほぼそのままにしました。X5には特に意見はなかったのですが、別の理由から意見を表明したかったのです。これが設計に選んだ因子であり、これから結論についてお話しします。
サンプルの95%程度の不良率を作り出すような徹底的なコンディショニングプロセスを施したところ、元の設計では94%という予測値が得られました。これは当初行った研究結果と非常に近い値です。95%信頼区間もかなり広くなっています。最適な設計は中央の列に示したもので、非常に低いリーク率を予測しました。また、95%信頼区間も非常に狭いです。
選択的設計は、最適な設計ほどではありませんが、それでも非常に低いシール率を予測します。これは、徹底的なコンディショニングプロセスを想定した設計であることを覚えておいてください。実際のシール率はこれよりもさらに低くなります。選択された設計と元の設計を比較すると、この徹底的なコンディショニングプロセスではシール率が25倍以上低くなります。これは非常に良い実験だと感じましたし、結果は実に一致していました。結果は、シールメーカーである専門家の予測と一致していました。彼らは、私たちがテストするための多くの要因を提示してくれましたが、結果は彼らが予測していたものと実に一致していました。
レベッカが次のスライドに進みます。参考資料があります。JMPにはこの作業で多大な支援を受けました。JMPのドン・マコーマック氏と現地の担当者には、サンプルサイズとこの手法の決定において多大な支援をいただきました。ドン氏は3月にDiscovery Summit Europeで非常に素晴らしい講演を行い、合否判定のサンプルサイズの決定方法についてより詳細に説明しました。他にも参考資料がいくつかあります。
最後に、最後のページには、検出力シミュレーションとレベッカの分析の要約を含む付録があります。そして最後の付録Cには、今回のような大規模なDOEの実行から学んだ、整理整頓を保ち、良好な結果を得るためのヒントとコツをいくつか掲載しています。最後に、私たちの講演をお聴きいただいた皆様に感謝申し上げます。講演は大変好評で、JMPを用いてどのように問題を解決したかをお伝えできることを大変嬉しく思っています。改めて感謝申し上げます。
