En el desarrollo farmacéutico de comprimidos, la mayoría de los principios activos son difíciles de procesar o disolver. Además, hay muchos pasos del proceso y componentes funcionales que deben incluirse para resolver todos los problemas que surgen durante el proceso. Para acotar el enfoque, es importante reconocer cuáles de los muchos factores potenciales son los más importantes para las respuestas de interés.
Los diseños de cribado definitivos suelen considerarse los más adecuados para la experimentación con cuatro o más factores. Siempre que se disponga de resultados de experimentos que no formen parte de un diseño específico, conviene utilizar herramientas como las técnicas avanzadas de modelado predictivo para obtener información valiosa. El objetivo de este proyecto fue aplicar diferentes técnicas analíticas para evaluar los efectos de los factores de entrada en las respuestas. Otro objetivo fue encontrar el equilibrio entre los factores que contribuyen a la apariencia y la resistencia mecánica de los comprimidos y los factores que permiten una rápida disolución del principio activo, lo cual es importante para el rendimiento in vivo del producto. Mediante una combinación de herramientas analíticas, se obtuvo información valiosa sobre el efecto de la formulación y los factores del proceso en las características de los comprimidos. Posteriormente, se definieron los ajustes óptimos para maximizar la disolución.
Hola, me llamo Tijana Miletić y trabajo en Hemofarm, parte del Grupo STADA, en el área de desarrollo de productos. Hoy les mostraré cómo utilizamos el diseño de cribado definitivo y el modelado predictivo avanzado como herramientas útiles en el desarrollo de productos.
El objetivo principal del desarrollo del producto fue encontrar la formulación óptima y los ajustes del proceso para diversos atributos de calidad. Inicialmente, sospechamos los posibles efectos de las variables de formulación y proceso en las propiedades de las tabletas. Así seleccionamos los factores para nuestro estudio experimental. Sin embargo, desconocíamos la relación real entre estas variables para este sistema específico. En este estudio, utilizamos el diseño experimental para extraer la mayor cantidad de información posible de un número limitado de experimentos.
Nuestro principal reto en este estudio fue conseguir la máxima disolución manteniendo al mismo tiempo la resistencia mecánica de las tabletas y, por supuesto, decidir qué rangos o qué factores vamos a utilizar y qué diseño experimental vamos a seleccionar.
Dado que sospechábamos que habría efectos e interacciones cuadráticos significativos, seleccionamos el diseño de cribado definitivo. En general, el impacto que obtuvimos con este estudio fue positivo para el desarrollo de nuestro producto, ya que logramos identificar los factores más importantes y los valores óptimos para lograr las respuestas deseadas.
En este caso, la principal respuesta fue la solución, ya que se trata de un importante resultado in vitro, que se considera antes de iniciar costosos estudios clínicos. Por otro lado, la dureza del comprimido es un buen indicador de su resistencia mecánica, que debe soportar el proceso de fabricación y envasado.
En resumen, avanzar en el desarrollo de productos tomando las decisiones correctas ahorra tiempo y recursos en todas las etapas. En este caso, nos sentimos satisfechos con el valor obtenido, ya que obtuvimos una orientación en el desarrollo de productos. En lugar de realizar un diseño factorial completo de seis factores en 64 ejecuciones, logramos ejecutar el diseño de cribado definitivo con 13 ejecuciones en aproximadamente cuatro veces menos tiempo que con 46 ejecuciones.
Además de eso, también utilizamos algunos experimentos adicionales y técnicas de modelado avanzadas para obtener aún más información sobre los efectos de los factores y su importancia, lo que al final resultó en el logro de los objetivos de desarrollo.
Nuestro análisis principal de datos se realizó mediante tres actividades principales, que presentaremos en nuestro póster. Para este análisis, utilizamos JMP 17. En este caso, presentamos la exploración visual de datos. También utilizamos la plataforma para el cribado definitivo de Fit y para el cribado de modelos.
Inicialmente, utilizamos una matriz de diagrama de dispersión, que permitía evaluar rápidamente las relaciones entre múltiples variables simultáneamente. Para comprender mejor la naturaleza de las relaciones dentro de nuestras variables, analizamos nuestros modelos con más detalle.
Para una evaluación definitiva, reconocimos que el factor más significativo para la dureza fue la fuerza de compresión y, para esta solución, la cantidad de desintegración y la fuerza de compresión. No observamos efectos cuadráticos significativos, y la única interacción significativa fue entre la cantidad de aglutinante y la fuerza de compresión para la respuesta a esta integración.
Al revisar nuestra exploración visual de datos, observamos que no existe una conexión significativa entre esta integración y la solución, lo que significa que este resultado no es significativo y no podremos determinar si los resultados de disolución serán satisfactorios. Por lo tanto, no nos centramos demasiado en esta interacción por el momento. Utilizamos la ejecución 14 para evaluar la predictibilidad del modelo que se está creando, y obtuvimos un 78 % frente al 80 % y un 93 % frente al 94 % con la disolución, lo cual se considera una buena coincidencia para este tipo de prueba. Obtuvimos una coincidencia exacta para la dureza de 54 newtons.
Al estar contentos con esto, usamos el generador de perfiles de predicción y, para maximizar esta capacidad, es decir, queríamos ver cómo podíamos maximizar la solución, aprendimos que necesitamos usar el 8 % de este integrante, el 3 % del aglutinante y la fuerza de compresión en el nivel más bajo.
Nos preocupaba que, con una fuerza de compresión mínima, se comprometiera la resistencia mecánica de las tabletas, ya que esto podría resultar en una menor dureza. Utilizamos un conjunto de datos más amplio de 27 ejecuciones para evaluar gráficamente si existía una tendencia, de modo que pudiéramos basarnos en la cantidad de aglutinante para obtener un efecto positivo en la dureza de las tabletas.
También realizamos una evaluación de modelos para esta respuesta y seleccionamos el método de mínimos cuadrados para desarrollar los mejores modelos y evaluar los posibles efectos. Redujimos los modelos para obtener la mayor significancia posible de los efectos. Se confirmó que el aglutinante podría tener un efecto positivo en la dureza. También realizamos una evaluación de modelos para la disolución de la respuesta. Presentamos dos métodos y dos modelos con la mayor predicción de disolución posible, que en ambos casos es de aproximadamente el 87%. Además, confirmamos la significancia de esta cantidad integrante en la fuerza de compresión para esta respuesta.
Aquí observamos cierta diferencia en el nivel óptimo de lubricante, lo cual no es sorprendente, ya que sabemos que el lubricante puede tener un efecto potencialmente negativo en la disolución y la dureza. Sin embargo, en este caso, parece que este efecto no es significativo. Podríamos continuar con un nivel más alto para reducir el riesgo de adherencia o realizar experimentos adicionales para explorar mejor este efecto.
Tras analizar todos estos datos, quedamos satisfechos con las conclusiones obtenidas. Sin duda, este integrante fue clave para la disolución deseada. Nos alegró saber que la cantidad de aglutinante no tuvo un impacto negativo en la solución, pero sí podría tener un impacto positivo en la dureza de la tableta. También descubrimos que el deslizante no tiene un impacto significativo en las respuestas evaluadas. Por supuesto, la fuerza de compresión es un parámetro clave del proceso y debe ajustarse con cuidado.
En general, el diseño de cribado definitivo nos proporcionó las directrices para el desarrollo de nuestra formulación, lo que nos permitió obtener los resultados deseados la última vez, y estamos satisfechos con ello. Gracias a técnicas avanzadas de modelado, logramos obtener información adicional. Por supuesto, para mejorar la predictibilidad de los modelos o investigar las relaciones entre variables con mayor detalle y precisión, necesitaríamos generar más datos. Sin embargo, con base en este estudio experimental, obtuvimos resultados que nos dieron la confianza suficiente para seguir adelante con el desarrollo de nuestro producto. Eso es todo lo que preparé para hoy, y gracias por su atención.
