在片剂药物研发过程中，大多数活性成分难以加工或溶解。此外，还需要包含许多工艺步骤和功能组件，以解决过程中出现的各种问题。为了缩小研究范围，重要的是要识别出众多潜在因素中哪些对目标结果最为重要。
对于包含四个或更多因素的实验，确定性筛选设计通常被认为是最合适的。当有不属于特定设计的实验结果可用时，最好使用诸如高级预测建模技术之类的工具来帮助获取有价值的信息。本项目旨在应用不同的分析技术来评估输入因素对响应的影响。另一个目标是找到影响片剂外观和机械强度的因素与促进活性物质快速溶解的因素之间的平衡，这对于产品的体内性能至关重要。通过结合使用多种分析工具，我们获得了关于配方和工艺因素对片剂特性影响的宝贵见解。随后，我们确定了最大化溶解度的最佳设置。
大家好，我叫蒂亚娜·米莱蒂奇 (Tijana Miletić)，在 STADA 集团旗下的 Hemofarm 公司从事产品开发工作。今天，我将向大家展示我们如何运用精准筛选设计和先进的预测模型作为产品开发的有效工具。
该产品开发的主要目标是找到针对多种质量属性的最佳配方和工艺参数。起初，我们推测配方和工艺变量可能对片剂性质产生哪些潜在影响，并以此为基础选择了实验研究的因素。但我们并不清楚这些变量在该特定体系中实际存在怎样的关系。因此，我们采用实验设计，力求从有限的实验次数中获取尽可能多的信息。
本研究的主要挑战是，在保持片剂机械强度的同时，实现最大程度的溶解，当然，还要决定我们将使用哪些范围或因素，以及我们将选择哪种实验设计。
由于我们预感到会存在一些显著的二次效应和交互作用，因此选择了确定性筛选设计。总体而言，这项研究对我们的产品开发产生了积极影响，因为我们成功识别出了实现预期响应的最重要因素和最佳值。
此处，主要反应是溶液，因为它是一项重要的体外实验结果，在进行昂贵的临床研究之前需要加以考虑。另一方面，片剂硬度是片剂机械强度的良好指标，片剂需要能够承受生产和包装过程。
总而言之，在产品开发过程中做出正确的决策，能够节省产品开发各个阶段的时间和资源。我们对此次取得的成果感到满意，因为我们在产品开发方面找到了方向。原本需要进行 64 次试验的六因素全因子设计，我们最终只用了 13 次试验就完成了最终筛选设计，耗时比 46 次试验少了大约四倍。
除此之外，我们还运用了一些额外的实验和先进的建模技术，以更深入地了解因素的影响及其重要性，最终实现了发展目标。
我们的主要数据分析工作通过三项主要活动完成，我们将在海报展示中详细介绍。我们使用 JMP 17 进行数据分析，并展示了可视化数据探索。此外，我们还利用该平台进行了拟合度最终筛选和模型筛选。
起初，我们使用散点图矩阵，它可以快速评估多个变量之间的关系。为了更好地理解变量间关系的本质，我们对模型进行了更深入的研究。
为了进行最终筛选，我们发现影响硬度的最重要因素是压缩力，而对于该溶液而言，则是崩解剂用量和压缩力。我们未观察到显著的二次效应，唯一显著的交互作用是粘合剂用量和压缩力之间的交互作用。
通过回顾我们的可视化数据探索，我们发现这种集成与解决方案之间的关联性并不强，这意味着该结果意义不大，我们无法判断溶解度结果是否符合预期，因此目前我们没有过多关注这种交互作用。我们使用第 14 次运行来评估此处创建的模型的预测能力，溶解度预测结果分别为 78% 和 80%，以及 93% 和 94%，对于此类测试而言，这被认为是良好的匹配度。硬度预测结果为 54 牛顿，与实际值完全吻合。
对此感到满意后，我们使用预测分析器，并通过最大化这种能力（也就是说，我们想看看如何最大化解决方案），我们了解到我们需要使用 8% 的这种集成剂、3% 的粘合剂，并将压缩力保持在最低水平。
我们担心，如果压片力过小，会降低片剂的机械强度，进而导致硬度降低。因此，我们使用了包含27次试验的更大数据集，通过图表分析是否存在某种趋势，从而确定粘合剂的用量是否能有效提高片剂硬度。
我们还对该响应进行了模型筛选，并选择最小二乘法拟合来构建最佳模型，以评估可能的影响。我们简化了模型，以获得尽可能高的效应显著性。结果证实，粘合剂对硬度有积极影响。我们还对溶解度响应进行了模型筛选，并提出了两种方法和两种模型，它们对溶解度预测的最高准确率均约为 87%。此外，我们还证实了该积分量对压缩力的影响显著。
我们发现最佳润滑剂用量可能存在一些差异，这并不令人意外，因为我们知道润滑剂可能会对溶解度和硬度产生潜在的负面影响。但在这里，这种影响似乎并不显著。我们可以尝试更高的润滑剂用量以降低粘连风险，或者进行更多实验来更好地研究这种影响。
综合以上分析，我们对得出的结论感到满意。毫无疑问，该整合剂是实现理想溶出度的关键成分。我们欣喜地发现，粘合剂的用量对溶液没有负面影响，反而可能对片剂硬度产生积极影响。此外，我们还了解到助流剂对评估结果的影响并不显著。当然，压片力是关键的工艺参数，必须谨慎设定。
总的来说，明确的筛选设计为我们的配方开发指明了方向，上次的筛选也取得了预期的结果，我们对此很满意。借助先进的建模技术，我们获得了更多有价值的信息。当然，为了提高模型的预测能力，或者更详细、更精确地研究变量之间的关系，我们需要生成更多的数据。但基于这项实验研究，我们得到的结果足以让我们对产品开发充满信心。今天的内容就这些，谢谢大家的聆听。
