정제 형태의 의약품 개발에서 대부분의 활성 물질은 가공이나 용해가 어렵습니다. 또한, 개발 과정에서 발생하는 모든 문제를 해결하기 위해서는 다양한 공정 단계와 기능성 구성 요소를 포함해야 합니다. 따라서, 관심 있는 반응에 가장 중요한 영향을 미치는 잠재적 요인이 무엇인지 파악하는 것이 중요합니다.
확정적 스크리닝 설계는 일반적으로 네 가지 이상의 요인을 고려한 실험에 가장 적합한 것으로 여겨집니다. 특정 설계에 포함되지 않은 실험 결과가 있는 경우, 고급 예측 모델링 기법과 같은 도구를 활용하여 유용한 정보를 추출하는 것이 좋습니다. 본 프로젝트의 목표는 다양한 분석 기법을 적용하여 입력 요인이 반응에 미치는 영향을 평가하는 것이었습니다. 또한, 정제의 외관 및 기계적 강도에 영향을 미치는 요인과 제품의 생체 내 효능에 중요한 활성 성분의 빠른 용해를 가능하게 하는 요인 간의 균형을 찾는 것이 목표였습니다. 다양한 분석 도구를 조합하여 제형 및 공정 요인이 정제 특성에 미치는 영향에 대한 귀중한 통찰력을 얻었고, 용해를 최대화하는 최적 설정을 도출했습니다.
안녕하세요, 저는 티야나 밀레티치입니다. STADA 그룹 산하 헤모팜에서 제품 개발 업무를 담당하고 있습니다. 오늘은 제품 개발에 있어 확정적 스크리닝 설계와 고급 예측 모델링을 어떻게 유용하게 활용하는지 보여드리겠습니다.
본 제품 개발의 주요 목표는 여러 품질 특성에 대한 최적의 제형 및 공정 설정을 찾는 것이었습니다. 초기에는 제형 및 공정 변수가 정제 특성에 미칠 수 있는 잠재적 영향을 추측하여 실험 연구의 요인을 선정했습니다. 그러나 이러한 변수들 간의 실제 관계가 특정 시스템에서 어떻게 나타나는지는 알지 못했습니다. 따라서 본 연구에서는 제한된 실험 횟수에서 최대한의 정보를 추출하기 위해 실험 설계 기법을 활용했습니다.
본 연구의 주요 과제는 정제의 기계적 저항성을 유지하면서 최대 용해도를 달성하는 것이었으며, 물론 어떤 범위 또는 요인을 사용할지, 그리고 어떤 실험 설계를 선택할지를 결정하는 것이었습니다.
우리는 중요한 이차 효과와 상호작용이 있을 것으로 예상하여 확정적 스크리닝 설계를 선택했습니다. 전반적으로 이 연구를 통해 제품 개발에 긍정적인 영향을 미쳤는데, 원하는 결과를 얻기 위한 가장 중요한 요인과 최적값을 파악할 수 있었기 때문입니다.
여기서 주요 반응은 용액이었는데, 이는 비용이 많이 드는 임상 연구에 앞서 고려되는 중요한 시험관 내 결과이기 때문입니다. 반면에 정제의 경도는 정제의 기계적 저항성을 나타내는 좋은 지표이며, 이는 정제가 제조 및 포장 과정을 견뎌야 함을 의미합니다.
결론적으로, 올바른 의사결정을 통해 제품 개발을 진행하는 것은 제품 개발의 모든 단계에서 시간과 자원을 절약하는 데 도움이 됩니다. 우리는 제품 개발에 대한 방향성을 제시받았기에 만족스러운 결과를 얻었습니다. 6가지 요인을 고려한 완전 요인 설계 실험을 64회 반복하는 대신, 13회 반복만으로 최종 선별 설계 실험을 완료하여 46회 반복 실험에 비해 약 4배 적은 시간을 확보할 수 있었습니다.
그 외에도, 우리는 요인 효과와 그 중요성에 대한 더 깊은 통찰력을 얻기 위해 추가적인 실험과 고급 모델링 기법을 활용했으며, 궁극적으로 이를 통해 개발 목표를 달성할 수 있었습니다.
본 연구의 주요 데이터 분석은 세 가지 주요 활동으로 구성되었으며, 포스터 발표를 통해 이를 소개할 예정입니다. 데이터 분석에는 JMP 17을 사용했으며, 시각적 데이터 탐색 결과를 제시했습니다. 또한, 적합도 최종 검토 및 모델 선별에도 이 플랫폼을 활용했습니다.
처음에는 여러 변수 간의 관계를 동시에 빠르게 파악할 수 있는 산점도 행렬을 사용했습니다. 변수들 간의 관계 특성을 더 잘 이해하기 위해 모델을 보다 상세하게 분석했습니다.
최종 선별 과정에서 경도에 가장 중요한 요인은 압축력이며, 이 용액의 경우 분해물의 양과 압축력이 중요한 영향을 미친다는 것을 확인했습니다. 유의미한 이차 효과는 관찰되지 않았으며, 이 통합물의 반응에 대한 유의미한 상호작용은 결합제 양과 압축력 사이에서만 나타났습니다.
시각적 데이터 탐색으로 돌아가 보니, 이 통합과 솔루션 사이에 연관성이 그다지 크지 않다는 것을 알았습니다. 즉, 이 결과는 그다지 중요하지 않으며, 용해 결과가 만족스러울지 여부를 판단하기에는 충분하지 않으므로 현재로서는 이 상호작용에 크게 집중하지 않았습니다. 14번째 실행을 사용하여 여기서 생성된 모델의 예측 가능성을 평가한 결과, 용해에서는 78% 대 80%, 93% 대 94%의 일치율을 얻었는데, 이는 이러한 유형의 테스트에서 양호한 일치율로 간주됩니다. 경도에서는 54뉴턴으로 정확한 일치율을 얻었습니다.
이 결과에 만족하여 예측 프로파일러를 사용하고, 이 기능을 극대화함으로써, 즉 어떻게 하면 최적의 결과를 얻을 수 있을지 알아보고자 했습니다. 그 결과, 첨가제 8%, 결합제 3%, 그리고 압축력을 최소 수준으로 유지해야 한다는 것을 알게 되었습니다.
여기서 우리는 압축력이 가장 낮으면 정제의 기계적 강도가 저하되어 경도가 낮아질 수 있다는 점을 우려했습니다. 따라서 27회의 실험으로 얻은 더 큰 데이터 세트를 사용하여 그래프로 추세를 분석하고, 결합제 양이 정제 경도에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는지 여부를 평가했습니다.
또한, 본 연구에서는 해당 반응에 대한 모델 스크리닝을 수행하였고, 가능한 영향을 평가하기 위한 최적의 모델 개발 방법으로 최소제곱법(Fit least squares method)을 선택하였다. 효과의 유의성을 최대한 높이기 위해 모델을 축소하였다. 이를 통해 결합제가 경도에 긍정적인 영향을 미칠 수 있음을 확인하였다. 용해 반응에 대한 모델 스크리닝도 수행하였으며, 두 가지 방법과 두 가지 모델을 통해 각각 약 87%의 최고 용해 예측 정확도를 얻었고, 이 반응에 대한 압축력에서 결합제 함량의 유의성을 확인하였다.
여기서 최적의 윤활제 농도에 대한 약간의 차이가 발견되었는데, 이는 윤활제가 용해도와 경도에 잠재적으로 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 점을 고려하면 놀라운 일이 아닙니다. 하지만 여기서는 그 영향이 크지 않은 것으로 보입니다. 점착 위험을 줄이기 위해 윤활제 농도를 높이거나, 이 영향을 더 자세히 알아보기 위한 추가 실험을 진행해 볼 수 있습니다.
이러한 모든 분석 결과를 종합해 볼 때, 우리는 도출한 결론에 만족했습니다. 원하는 용해도를 얻는 데 있어 핵심적인 요소는 바로 이 결합제였습니다. 결합제의 양이 용액에는 부정적인 영향을 미치지 않으면서 정제의 경도에는 긍정적인 영향을 줄 수 있다는 사실을 알게 되어 기뻤습니다. 또한 활택제는 평가된 결과에 큰 영향을 미치지 않는다는 것도 알게 되었습니다. 물론 압축력은 중요한 공정 변수이므로 신중하게 설정해야 합니다.
전반적으로, 명확한 스크리닝 설계는 제형 개발 방향을 제시해 주었고, 그 결과 원하는 결과를 얻을 수 있어 만족스러웠습니다. 고급 모델링 기법을 통해 추가적인 통찰력도 얻을 수 있었습니다. 물론, 모델의 예측력을 높이거나 변수 간의 관계를 더욱 자세하고 정확하게 분석하려면 더 많은 데이터가 필요합니다. 하지만 이번 실험 연구를 통해 얻은 결과는 제품 개발을 진행하는 데 충분한 확신을 주었습니다. 오늘 제가 준비한 내용은 여기까지입니다. 경청해 주셔서 감사합니다.
