錠剤の医薬品開発において、有効成分のほとんどは加工や溶解が困難です。また、開発の過程で発生するあらゆる問題を解決するために、多くの工程と機能成分を考慮する必要があります。焦点を絞り込むには、多くの潜在的な要因のうち、関心のある反応にとって最も重要なものはどれかを認識することが重要です。
決定的スクリーニング設計は、4つ以上の因子を用いた実験に最も適しているとよく考えられています。特定の設計に含まれない実験結果が得られた場合は、高度な予測モデリング技術などのツールを使用して貴重な情報を取得することをお勧めします。このプロジェクトの目的は、様々な分析技術を適用し、入力因子が反応に及ぼす影響を評価することでした。また、錠剤の外観と機械的抵抗に寄与する因子と、製品の生体内性能にとって重要な活性物質の迅速な溶出を可能にする因子とのバランスを見つけることも目標としていました。複数の分析ツールを組み合わせることで、製剤とプロセス因子が錠剤特性に及ぼす影響に関する貴重な知見が得られました。そして、溶出を最大化するための最適な設定が定義されました。
こんにちは、ティヤナ・ミレティッチです。STADAグループのHemofarmで製品開発を担当しています。本日は、製品開発において決定的スクリーニング設計と高度な予測モデリングをどのように活用しているかをご紹介します。
ここでの製品開発の主な目標は、いくつかの品質特性に対して最適な処方とプロセス設定を見つけることでした。当初、処方とプロセス変数が錠剤特性にどのような影響を与える可能性があるかを考えました。これが、実験研究のための因子を選択した方法です。しかし、この特定のシステムにおいて、これらの変数間の実際の関係がどのようなものになるかはわかりませんでした。そこで、限られた数の実験から最大限の情報を引き出す方法として、実験計画法を採用しました。
この研究における私たちの主な課題は、錠剤の機械的耐性を維持しながら最大の溶解を達成すること、そして当然ながら、どの範囲またはどの要因を使用するか、そしてどの実験設計を選択するかを決定することでした。
有意な二次効果と相互作用が生じると予想されたため、決定的スクリーニング設計を選択しました。全体として、この研究で得られた影響は、望ましい反応を得るために最も重要な因子と最適な値を特定できたため、製品開発にとってプラスとなりました。
ここでの主な回答は解決策でした。なぜなら、これは費用のかかる臨床試験に進む前に考慮される重要なin vitro試験結果だからです。一方、錠剤の硬度は錠剤の機械的耐性の優れた指標であり、錠剤は製造および包装工程に耐える必要があります。
総じて言えば、適切な意思決定を行いながら製品開発を進めることは、製品開発のあらゆる段階で時間とリソースを節約することにつながります。製品開発の方向性が明確になったことで、私たちは達成した価値に満足しています。6因子の完全実施要因計画を64回実行する代わりに、決定的スクリーニング計画を13回実行することで、46回実行した場合の約4分の1の時間で実行できました。
それに加えて、いくつかの追加実験と高度なモデリング技術を使用して、要因の影響とその重要性についてさらに深い洞察を得て、最終的に開発目標を達成することができました。
主なデータ分析は、3つの主要なアクティビティで実行しました。これらのアクティビティについては、ポスター発表で発表します。このデータ分析にはJMP 17を使用しました。ここでは、視覚的なデータ探索について紹介しました。また、このプラットフォームは、Fitの決定的スクリーニングとモデルスクリーニングにも使用しました。
当初は、複数の変数間の関係性を同時に迅速に評価できる散布図マトリックスを使用しました。変数間の関係性の性質をより深く理解するために、モデルをより詳細に検討しました。
最終的なスクリーニングにおいて、硬度に最も影響を与える要因は圧縮力であり、この溶液では崩壊剤の量と圧縮力であることが分かりました。有意な二次効果は観察されず、この統合に対する反応において唯一有意な相互作用は、結合剤の量と圧縮力の間だけでした。
視覚的なデータ探索に戻ると、この積分値と溶液の間にはそれほど大きな関連性がないことがわかりました。つまり、この結果はそれほど重要ではなく、溶解結果が適切かどうかも判断できないため、現時点ではこの相互作用にはあまり焦点を当てませんでした。ここで作成しているモデルの予測可能性を評価するために、実行14を使用しました。その結果、溶解度は78%対80%、93%対94%という良好な一致を示しました。これは、この種の試験では良好な一致と言えるでしょう。硬度は54ニュートンで完全に一致しました。
これに満足した後、予測プロファイラーを使用し、この機能を最大化することで、ソリューションを最大化する方法を確認したところ、このインテグラントを 8%、バインダーを 3%、圧縮力を最低レベルで使用する必要があることがわかりました。
圧縮力を低くすると錠剤の機械的強度が低下し、硬度が低下する可能性があると懸念していました。そこで、27回の試験からなるより大規模なデータセットを用いて、錠剤硬度にプラスの効果をもたらす傾向が見られるかどうかをグラフで評価しました。これにより、結合剤の量に頼って錠剤硬度を向上させることが可能となりました。
この応答についてもモデルスクリーニングを実施し、Fit最小二乗法を用いて、考えられる影響を評価するための最適なモデルを開発しました。影響の有意性を最大限に高めるためにモデルを縮小しました。その結果、バインダーが硬度にプラスの影響を与える可能性があることが確認されました。また、応答溶解についてもモデルスクリーニングを実施し、2つの手法と2つのモデルを提示しました。最高の溶解予測値はどちらの場合も約87%であり、この応答における積分量の圧縮力への影響も確認しました。
ここでは、潤滑剤の最適レベルに若干の違いが見られました。これは、潤滑剤が溶解性と硬度に潜在的に悪影響を及ぼす可能性があることが分かっているため、驚くべきことではありません。しかし、ここではこの影響は有意ではないようです。固着のリスクを低減するために、より高いレベルにするか、この影響をより詳細に調査するために追加の実験を行うこともできます。
これらすべての知見を踏まえ、私たちは納得のいく結論に達しました。望ましい溶出性を得るための鍵となる成分は、間違いなくこの結合剤でした。結合剤の量が溶液に悪影響を与えることなく、錠剤の硬度にプラスの影響を与える可能性があることを知り、嬉しく思いました。また、流動化剤は評価した反応に大きな影響を与えないことも分かりました。もちろん、圧縮力は重要なプロセスパラメータであり、慎重に設定する必要があります。
総じて、決定的スクリーニング設計は製剤開発の方向性を示し、前回は期待通りの結果に繋がりました。その点には満足しています。高度なモデリング技術を用いることで、更なる知見を得ることができました。もちろん、モデルの予測可能性を高めたり、変数間の関係をより詳細かつ正確に調査したりするためには、より多くのデータを生成する必要があります。しかし、今回の実験研究に基づき、製品開発を進めるのに十分な自信を持てる結果が得られました。本日は以上で準備いたしました。ご清聴ありがとうございました。
