Nello sviluppo farmaceutico delle compresse, la maggior parte dei principi attivi è difficile da processare o sciogliere. Sono inoltre numerose le fasi di processo e i componenti funzionali che devono essere inclusi per risolvere tutte le problematiche che si presentano lungo il percorso. Per restringere il campo, è importante riconoscere quali tra i numerosi potenziali fattori siano i più importanti per le risposte di interesse.
I progetti di screening definitivi sono spesso considerati i più appropriati per la sperimentazione con quattro o più fattori. Ogni volta che sono disponibili risultati di esperimenti che non fanno parte di un progetto specifico, è utile utilizzare strumenti come tecniche avanzate di modellazione predittiva per acquisire informazioni preziose. L'obiettivo di questo progetto era applicare diverse tecniche analitiche per valutare gli effetti dei fattori di input sulle risposte. Un altro obiettivo era trovare l'equilibrio tra i fattori che contribuiscono all'aspetto e alla resistenza meccanica della compressa e i fattori che consentono una rapida dissoluzione del principio attivo, importante per le prestazioni in vivo del prodotto. Utilizzando una combinazione di strumenti analitici, sono state ottenute preziose informazioni sull'effetto dei fattori di formulazione e di processo sulle caratteristiche della compressa. Sono state quindi definite impostazioni ottimali per massimizzare la dissoluzione.
Ciao, mi chiamo Tijana Miletić e lavoro presso Hemofarm, parte del Gruppo STADA, nello sviluppo prodotti. Oggi vi mostrerò come utilizziamo il design di screening definitivo e la modellazione predittiva avanzata come strumenti utili nello sviluppo dei prodotti.
L'obiettivo principale dello sviluppo del prodotto in questo caso era trovare la formulazione ottimale e le impostazioni di processo per diversi attributi qualitativi. Inizialmente, abbiamo ipotizzato quali potessero essere i potenziali effetti delle variabili di formulazione e di processo sulle proprietà delle compresse. In questo modo abbiamo selezionato i fattori per il nostro studio sperimentale. Tuttavia, non sapevamo quale sarebbe stata l'effettiva relazione tra queste variabili per questo specifico sistema. In questo caso, utilizziamo il disegno sperimentale come metodo per estrarre la maggior parte delle informazioni da un numero limitato di esperimenti.
La nostra sfida principale in questo studio è stata quella di ottenere la massima dissoluzione mantenendo allo stesso tempo la resistenza meccanica delle compresse e, naturalmente, decidere quali intervalli o quali fattori utilizzare e quale progettazione sperimentale selezionare.
Poiché sospettavamo di avere effetti e interazioni quadratiche significativi, abbiamo selezionato il disegno di screening definitivo. Nel complesso, l'impatto ottenuto con questo studio è stato positivo per lo sviluppo del nostro prodotto, poiché siamo riusciti a identificare i fattori più importanti e i valori ottimali per ottenere le risposte desiderate.
In questo caso, la risposta principale è stata la soluzione, perché è importante il risultato in vitro, che viene considerato prima di intraprendere costosi studi clinici. La durezza della compressa, d'altra parte, è un buon indicatore della resistenza meccanica delle compresse, che devono resistere al processo di produzione e confezionamento.
Nel complesso, procedere nello sviluppo del prodotto prendendo le decisioni giuste consente di risparmiare tempo e risorse in tutte le fasi. In questo caso, siamo stati soddisfatti del valore ottenuto, perché abbiamo ricevuto una direzione precisa nello sviluppo del prodotto. Invece di eseguire un progetto fattoriale completo a sei fattori su 64 esecuzioni, siamo riusciti a eseguire il progetto di screening definitivo con 13 esecuzioni in un tempo circa quattro volte inferiore rispetto a quello necessario per 46 esecuzioni.
Oltre a ciò, utilizziamo anche alcuni esperimenti aggiuntivi e tecniche di modellazione avanzate per ottenere informazioni ancora più approfondite sugli effetti dei fattori e sulla loro importanza, che alla fine hanno portato al raggiungimento degli obiettivi di sviluppo.
La nostra analisi principale dei dati è stata eseguita tramite tre attività principali, che presenteremo nella nostra presentazione poster. Per questa analisi dei dati abbiamo utilizzato JMP 17. Qui abbiamo presentato l'esplorazione visiva dei dati. Abbiamo anche utilizzato la piattaforma per lo screening definitivo del Fit e per lo screening del modello.
Inizialmente, abbiamo utilizzato la matrice di dispersione, che ha fornito una rapida valutazione delle relazioni tra più variabili contemporaneamente. Per comprendere meglio la natura delle relazioni all'interno delle nostre variabili, abbiamo esaminato i nostri modelli più in dettaglio.
Per uno screening definitivo, abbiamo riconosciuto che il fattore più significativo per la durezza era la forza di compressione e, per questa soluzione, la quantità di disintegrazione e la forza di compressione. Non abbiamo osservato effetti quadratici significativi e l'unica interazione significativa è stata tra la quantità di legante e la forza di compressione per la risposta a questa integrazione.
Tornando alla nostra esplorazione visiva dei dati, abbiamo visto che non c'è molta connessione tra questa integrazione e la soluzione, il che significa che questo risultato non è così significativo e non saremo in grado di vedere se i nostri risultati di dissoluzione saranno di nostro gradimento, quindi al momento non ci siamo concentrati troppo su questa interazione. Abbiamo utilizzato la run 14 per valutare la prevedibilità di un modello in fase di creazione e abbiamo ottenuto il 78% contro l'80% e il 93% contro il 94% con la dissoluzione, che è considerato un buon risultato per questo tipo di test. Abbiamo ottenuto una corrispondenza esatta per una durezza di 54 newton.
Essendo soddisfatti di questo, abbiamo quindi utilizzato il profiler di previsione e massimizzando questa capacità, ovvero volendo vedere come possiamo massimizzare la soluzione, abbiamo imparato che dobbiamo utilizzare l'8% di questo integrante, il 3% di legante e la forza di compressione al livello più basso.
In questo caso, eravamo preoccupati che, con una forza di compressione minima, avremmo compromesso la resistenza meccanica delle compresse, sapendo che ciò avrebbe potuto portare a una minore durezza. In questo caso, abbiamo utilizzato un set di dati più ampio, composto da 27 esecuzioni, per valutare graficamente se ci potesse essere una tendenza, in modo da poter contare sulla quantità di legante per ottenere un effetto positivo sulla durezza della compressa.
Abbiamo anche eseguito lo screening del modello per questa risposta e abbiamo scelto il metodo dei minimi quadrati per sviluppare i modelli migliori per valutare i possibili effetti. Abbiamo ridotto i modelli in modo da ottenere la massima significatività possibile degli effetti. Qui è stato confermato che il legante potrebbe avere un effetto positivo sulla durezza. Abbiamo anche eseguito lo screening del modello per la dissoluzione della risposta e qui abbiamo presentato due metodi e due modelli, con la massima previsione di dissoluzione possibile, che in entrambi i casi è pari a circa l'87%, e abbiamo anche confermato la significatività di questa quantità integrante nella forza di compressione per questa risposta.
Qui abbiamo riscontrato una certa differenza nel livello ottimale di lubrificante, e questo non sorprende perché sappiamo che il lubrificante può avere un effetto potenzialmente negativo sulla dissoluzione e sulla durezza. Ma in questo caso sembra che questo effetto non sia significativo. Potremmo procedere con un livello più elevato per ridurre il rischio di incollamento o effettuare ulteriori esperimenti per esplorare meglio questo effetto.
Considerando tutte queste informazioni, siamo stati soddisfatti delle conclusioni raggiunte. Sicuramente, l'ingrediente chiave per la dissoluzione desiderata era questo integratore. Siamo stati lieti di apprendere che la quantità di legante non ha avuto un impatto negativo sulla soluzione, ma potrebbe avere un impatto positivo sulla durezza della compressa. Abbiamo anche appreso che il glidant non ha un impatto significativo sulle risposte valutate. Naturalmente, la forza di compressione è un parametro di processo chiave e deve essere impostata con attenzione.
Nel complesso, il progetto di screening definitivo ha fornito le indicazioni per lo sviluppo della nostra formulazione, che ha portato ai risultati desiderati la scorsa volta, e ne siamo rimasti soddisfatti. Grazie a tecniche di modellazione avanzate, siamo riusciti a ottenere ulteriori approfondimenti. Naturalmente, per ottenere una migliore prevedibilità dei modelli o per indagare le relazioni tra le variabili in modo più dettagliato e preciso, avremmo dovuto generare più dati. Ma sulla base di questo studio sperimentale, abbiamo ottenuto risultati che ci hanno dato la sicurezza necessaria per procedere con lo sviluppo del nostro prodotto. Questo è tutto ciò che avevo preparato per oggi e vi ringrazio per l'attenzione.
