Bei der Entwicklung von Tabletten in der Pharmaindustrie sind die meisten Wirkstoffe schwer zu verarbeiten oder aufzulösen. Zahlreiche Prozessschritte und funktionelle Komponenten müssen integriert werden, um alle auftretenden Probleme zu lösen. Um den Fokus einzugrenzen, ist es wichtig zu erkennen, welche der vielen potenziellen Faktoren für die gewünschten Ergebnisse am wichtigsten sind.
Für Experimente mit vier oder mehr Faktoren gelten definitive Screening-Designs oft als besonders geeignet. Liegen Ergebnisse von Experimenten vor, die nicht Teil eines spezifischen Designs sind, empfiehlt sich der Einsatz von Methoden wie fortgeschrittenen prädiktiven Modellierungstechniken, um wertvolle Informationen zu gewinnen. Ziel dieses Projekts war die Anwendung verschiedener Analyseverfahren zur Bewertung der Auswirkungen von Eingangsfaktoren auf die Zielgrößen. Ein weiteres Ziel war die Optimierung des Verhältnisses zwischen Faktoren, die das Aussehen und die mechanische Festigkeit der Tabletten beeinflussen, und solchen, die eine schnelle Wirkstofffreisetzung ermöglichen, welche für die In-vivo -Performance des Produkts wichtig ist. Durch die Kombination analytischer Methoden wurden wertvolle Erkenntnisse über den Einfluss von Formulierungs- und Prozessfaktoren auf die Tabletteneigenschaften gewonnen. Anschließend wurden optimale Einstellungen zur Maximierung der Wirkstofffreisetzung definiert.
Hallo, mein Name ist Tijana Miletić, und ich arbeite bei Hemofarm, einem Unternehmen der STADA-Gruppe, in der Produktentwicklung. Heute zeige ich Ihnen, wie wir das definitive Screening-Design und fortschrittliche prädiktive Modellierung als nützliche Werkzeuge in der Produktentwicklung einsetzen.
Hauptziel der Produktentwicklung war die Ermittlung optimaler Formulierungs- und Prozessparameter für verschiedene Qualitätsmerkmale. Zu Beginn vermuteten wir mögliche Auswirkungen der Formulierungs- und Prozessvariablen auf die Tabletteneigenschaften. Auf dieser Grundlage wählten wir die Faktoren für unsere experimentelle Studie aus. Uns war jedoch der genaue Zusammenhang zwischen diesen Variablen für dieses spezifische System nicht bekannt. Daher nutzten wir die Versuchsplanung, um aus einer begrenzten Anzahl von Experimenten möglichst viele Informationen zu gewinnen.
Die größte Herausforderung bei dieser Studie bestand darin, eine maximale Auflösung zu erreichen und gleichzeitig die mechanische Festigkeit der Tabletten zu erhalten. Außerdem mussten wir entscheiden, welche Bereiche oder Faktoren wir verwenden und welches Versuchsdesign wir wählen würden.
Da wir mit signifikanten quadratischen Effekten und Wechselwirkungen rechneten, wählten wir das definitive Screening-Design. Insgesamt wirkte sich diese Studie positiv auf unsere Produktentwicklung aus, da wir die wichtigsten Faktoren und optimalen Werte zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse identifizieren konnten.
Die wichtigste Reaktion war hier die Lösung, da es sich um ein wichtiges In-vitro-Ergebnis handelt, das vor der Durchführung kostspieliger klinischer Studien berücksichtigt wird. Die Tablettenhärte hingegen ist ein guter Indikator für die mechanische Beständigkeit der Tabletten, die diese während des Herstellungs- und Verpackungsprozesses überstehen müssen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die richtige Entscheidungsfindung in der Produktentwicklung Zeit und Ressourcen in allen Phasen spart. Wir waren mit dem erzielten Mehrwert sehr zufrieden, da wir eine klare Richtung für die Produktentwicklung erhielten. Anstatt ein vollständiges faktorielles Design mit sechs Faktoren und 64 Durchläufen durchzuführen, konnten wir das endgültige Screening-Design mit nur 13 Durchläufen in etwa einem Viertel der Zeit realisieren, die für 46 Durchläufe erforderlich gewesen wäre.
Darüber hinaus nutzen wir zusätzliche Experimente und fortgeschrittene Modellierungstechniken, um noch tiefere Einblicke in die Faktoreneffekte und deren Bedeutung zu gewinnen, was letztendlich zur Erreichung der Entwicklungsziele führte.
Unsere Hauptdatenanalyse umfasste drei Hauptaktivitäten, die wir in unserer Posterpräsentation vorstellen werden. Für diese Datenanalyse verwendeten wir JMP 17. Dort präsentierten wir die visuelle Datenexploration. Wir nutzten die Plattform außerdem für das Fit-Definition-Screening und das Modell-Screening.
Zunächst verwendeten wir eine Streudiagrammmatrix, die eine schnelle Beurteilung der Beziehungen zwischen mehreren Variablen gleichzeitig ermöglichte. Um die Art der Beziehungen innerhalb unserer Variablen besser zu verstehen, untersuchten wir unsere Modelle genauer.
Für die abschließende Prüfung stellten wir fest, dass die Kompressionskraft der wichtigste Faktor für die Härte war, und für diese Lösung die Menge des Aggregats in Kombination mit der Kompressionskraft. Wir beobachteten keine signifikanten quadratischen Effekte, und die einzige signifikante Wechselwirkung bestand zwischen der Menge des Bindemittels und der Kompressionskraft hinsichtlich des Härteverhaltens dieser Lösung.
Bei der erneuten visuellen Datenanalyse stellten wir fest, dass kein starker Zusammenhang zwischen dieser Integration und der Lösung besteht. Das bedeutet, dass dieses Ergebnis nicht besonders aussagekräftig ist und wir nicht beurteilen können, ob uns die Auflösungsergebnisse zusagen werden. Daher haben wir dieser Interaktion vorerst keine weitere Bedeutung beigemessen. Mit Lauf 14 evaluierten wir die Vorhersagekraft des hier erstellten Modells und erzielten Werte von 78 % gegenüber 80 % bzw. 93 % gegenüber 94 % bei Auflösung, was für diese Art von Test als gute Übereinstimmung gilt. Die Härte von 54 Newton stimmte exakt überein.
Nachdem wir mit diesem Ergebnis zufrieden waren, nutzten wir den Prediction Profiler und maximierten diese Fähigkeit, d. h. wir wollten herausfinden, wie wir die Lösung optimieren können. Dabei stellten wir fest, dass wir 8 % dieses Integrans, 3 % Bindemittel und die Kompressionskraft auf dem niedrigsten Niveau verwenden müssen.
Hierbei befürchteten wir, dass eine zu geringe Kompressionskraft die mechanische Festigkeit der Tabletten beeinträchtigen und somit zu einer geringeren Härte führen könnte. Um dies zu beurteilen, verwendeten wir einen größeren Datensatz mit 27 Versuchen und analysierten grafisch, ob sich ein Trend erkennen ließe. So konnten wir feststellen, ob die Bindemittelmenge einen positiven Einfluss auf die Tablettenhärte hat.
Wir führten auch ein Modellscreening für diese Zielgröße durch und wählten die Methode der kleinsten Quadrate, um die besten Modelle zur Bewertung möglicher Effekte zu entwickeln. Wir reduzierten die Modelle, um die höchstmögliche Signifikanz der Effekte zu erreichen. Dabei wurde bestätigt, dass Bindemittel einen positiven Einfluss auf die Härte haben können. Wir führten auch ein Modellscreening für die Zielgröße Auflösung durch und präsentierten zwei Methoden und zwei Modelle mit der höchstmöglichen Vorhersagegenauigkeit für die Auflösung, die in beiden Fällen bei etwa 87 % liegt. Zudem bestätigten wir die Signifikanz dieses Integranten in Bezug auf die Kompressionskraft für diese Zielgröße.
Hier zeigte sich ein Unterschied hinsichtlich des optimalen Schmierstoffgehalts, was nicht überraschend ist, da Schmierstoffe bekanntermaßen negative Auswirkungen auf die Auflösung und Härte haben können. Dieser Effekt scheint hier jedoch nicht signifikant zu sein. Wir könnten einen höheren Schmierstoffgehalt verwenden, um das Risiko des Anhaftens zu verringern, oder weitere Experimente durchführen, um diesen Effekt genauer zu untersuchen.
Nach Auswertung all dieser Erkenntnisse waren wir mit unseren Schlussfolgerungen zufrieden. Der entscheidende Faktor für die gewünschte Auflösung war eindeutig dieses Bindemittel. Erfreulicherweise stellten wir fest, dass die Bindemittelmenge keinen negativen Einfluss auf die Lösung hatte, sondern sich sogar positiv auf die Tablettenhärte auswirken konnte. Wir erfuhren außerdem, dass das Gleitmittel keinen signifikanten Einfluss auf die untersuchten Parameter hatte. Selbstverständlich ist die Presskraft ein wichtiger Prozessparameter und muss sorgfältig eingestellt werden.
Insgesamt lieferte das definitive Screening-Design die Richtung für unsere Formulierungsentwicklung, was beim letzten Mal zu den gewünschten Ergebnissen führte, mit denen wir sehr zufrieden waren. Mithilfe fortschrittlicher Modellierungstechniken konnten wir zusätzliche Erkenntnisse gewinnen. Um die Vorhersagekraft der Modelle zu verbessern oder Zusammenhänge zwischen Variablen detaillierter und präziser zu untersuchen, benötigen wir natürlich mehr Daten. Basierend auf dieser experimentellen Studie haben wir jedoch Ergebnisse erzielt, die uns ausreichend Zuversicht geben, mit unserer Produktentwicklung fortzufahren. Das war alles, was ich für heute vorbereitet habe. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.
