Dans le développement pharmaceutique des comprimés, la plupart des principes actifs sont difficiles à transformer ou à dissoudre. De nombreuses étapes de fabrication et composants fonctionnels doivent être intégrés pour résoudre les problèmes rencontrés. Afin de cibler les efforts, il est essentiel d'identifier les facteurs les plus importants pour les réponses recherchées.
Les plans d'expériences de criblage définitif sont souvent considérés comme les plus appropriés pour les expérimentations comportant quatre facteurs ou plus. Lorsque des résultats d'expériences non prévues par un plan d'expériences spécifique sont disponibles, il est judicieux d'utiliser des outils tels que des techniques de modélisation prédictive avancées afin d'en extraire des informations précieuses. Ce projet visait à appliquer différentes techniques analytiques pour évaluer l'influence des facteurs d'entrée sur les réponses. Un autre objectif était de trouver un équilibre entre les facteurs contribuant à l'aspect et à la résistance mécanique des comprimés et ceux permettant une dissolution rapide du principe actif, essentielle à la performance in vivo du produit. Grâce à la combinaison d'outils analytiques, des informations précieuses ont été obtenues concernant l'influence des facteurs de formulation et de procédé sur les caractéristiques des comprimés. Des paramètres optimaux ont ensuite été définis afin de maximiser la dissolution.
Bonjour, je m'appelle Tijana Miletić et je travaille chez Hemofarm, une filiale du groupe STADA, au sein du département de développement de produits. Aujourd'hui, je vais vous montrer comment nous utilisons la méthodologie de criblage définitif et la modélisation prédictive avancée comme outils précieux dans le développement de nos produits.
L'objectif principal du développement de ce produit était de trouver la formulation et les paramètres de procédé optimaux pour plusieurs attributs de qualité. Au départ, nous avons envisagé les effets potentiels des variables de formulation et de procédé sur les propriétés des comprimés. C'est ainsi que nous avons sélectionné les facteurs de notre étude expérimentale. Cependant, nous ignorions la relation réelle entre ces variables pour ce système spécifique. Nous avons donc utilisé la planification expérimentale afin d'extraire un maximum d'informations à partir d'un nombre limité d'expériences.
Notre principal défi dans cette étude était d'obtenir une dissolution maximale tout en maintenant la résistance mécanique des comprimés, et bien sûr, de décider quelles plages ou quels facteurs nous allions utiliser et quel plan expérimental nous allions sélectionner.
Comme nous soupçonnions la présence d'effets quadratiques et d'interactions significatifs, nous avons opté pour le plan d'étude définitif. Globalement, cette étude a eu un impact positif sur le développement de notre produit, car elle nous a permis d'identifier les facteurs les plus importants et les valeurs optimales pour obtenir les résultats souhaités.
Dans ce cas précis, la solution a été jugée déterminante car elle constitue un résultat in vitro important, pris en compte avant d'entreprendre des études cliniques coûteuses. La dureté du comprimé, quant à elle, est un bon indicateur de sa résistance mécanique, une caractéristique essentielle pour les procédés de fabrication et de conditionnement.
En résumé, progresser dans le développement produit en prenant les bonnes décisions permet de gagner du temps et des ressources à chaque étape. Nous sommes satisfaits du résultat obtenu, car cela nous a permis d'orienter le développement produit. Au lieu de réaliser un plan factoriel complet à six facteurs sur 64 essais, nous avons pu mettre en œuvre le plan de criblage définitif en seulement 13 essais, soit quatre fois moins de temps qu'avec 46 essais.
Par ailleurs, nous avons également utilisé des expériences supplémentaires et des techniques de modélisation avancées pour mieux comprendre les effets des facteurs et leur importance, ce qui a finalement permis d'atteindre les objectifs de développement.
Notre analyse de données principale a été réalisée en trois étapes, que nous présenterons sous forme d'affiche. Nous avons utilisé JMP 17 pour cette analyse. Nous avons présenté ici une exploration visuelle des données. Nous avons également utilisé la plateforme pour le criblage définitif des modèles et pour la sélection des modèles eux-mêmes.
Dans un premier temps, nous avons utilisé une matrice de nuages de points, qui permettait d'évaluer rapidement les relations entre plusieurs variables simultanément. Afin de mieux comprendre la nature de ces relations, nous avons ensuite examiné nos modèles plus en détail.
Pour le criblage définitif, nous avons constaté que le facteur le plus déterminant pour la dureté était la force de compression, et plus précisément, pour cette solution, la quantité de désintégration et la force de compression. Nous n'avons pas observé d'effets quadratiques significatifs, et la seule interaction significative concernait le rapport quantité de liant/force de compression pour la réponse de cette solution.
En reprenant l'analyse visuelle de nos données, nous avons constaté une faible corrélation entre cette intégration et la solution. Ce résultat est donc peu significatif et ne nous permettra pas de déterminer si nos résultats de dissolution nous conviennent. Par conséquent, nous n'avons pas accordé une attention particulière à cette interaction pour le moment. Nous avons utilisé l'essai 14 pour évaluer la prédictibilité du modèle en cours d'élaboration et avons obtenu des résultats de dissolution de 78 % contre 80 % et de 93 % contre 94 %, ce qui est considéré comme satisfaisant pour ce type de test. La dureté de 54 newtons correspond exactement à la valeur obtenue.
Satisfaits de ce résultat, nous avons ensuite utilisé le profileur de prédiction et, en maximisant cette capacité (c'est-à-dire en cherchant à optimiser la solution), nous avons appris qu'il fallait utiliser 8 % de cet intégrant, 3 % de liant et une force de compression au niveau le plus bas.
Nous craignions qu'une force de compression minimale ne compromette la résistance mécanique des comprimés, ce qui pourrait entraîner une diminution de leur dureté. Nous avons donc utilisé un ensemble de données plus important, comprenant 27 essais, afin d'évaluer graphiquement l'existence d'une tendance et de déterminer si la quantité de liant influe positivement sur la dureté des comprimés.
Nous avons également effectué une sélection de modèles pour cette réponse et avons choisi la méthode des moindres carrés pour développer les meilleurs modèles permettant d'évaluer les effets potentiels. Nous avons réduit le nombre de modèles afin d'obtenir la meilleure significativité possible des effets. Il a ainsi été confirmé que le liant pouvait avoir un effet positif sur la dureté. Nous avons également effectué une sélection de modèles pour la réponse de dissolution et avons présenté, avec deux méthodes et deux modèles, la prédiction de dissolution la plus élevée possible, soit environ 87 % dans les deux cas. Nous avons également confirmé la significativité de la quantité d'intégrant sur la force de compression pour cette réponse.
Nous avons observé ici une certaine différence quant au niveau optimal de lubrifiant, ce qui n'est pas surprenant car nous savons que le lubrifiant peut avoir un effet potentiellement négatif sur la dissolution et la dureté. Cependant, dans ce cas précis, cet effet semble négligeable. Nous pourrions envisager un niveau plus élevé afin de réduire le risque d'adhérence ou réaliser des expériences supplémentaires pour mieux comprendre cet effet.
L'analyse de ces données nous a permis de tirer des conclusions satisfaisantes. L'intégrant s'est avéré être l'ingrédient clé pour une dissolution optimale. Nous avons constaté avec satisfaction que la quantité de liant n'avait pas d'incidence négative sur la solution, mais pouvait au contraire améliorer la dureté des comprimés. Nous avons également observé que l'agent de glissement n'influençait pas significativement les réponses évaluées. Bien entendu, la force de compression demeure un paramètre essentiel du procédé et doit être réglée avec soin.
Globalement, la conception du criblage définitif a orienté le développement de notre formulation, ce qui a permis d'obtenir les résultats escomptés la dernière fois, et nous en sommes satisfaits. Grâce à des techniques de modélisation avancées, nous avons pu approfondir nos connaissances. Bien entendu, pour améliorer la prédictibilité des modèles ou étudier plus en détail et avec plus de précision les relations entre les variables, il nous faudrait générer davantage de données. Mais cette étude expérimentale nous a permis d'obtenir des résultats suffisamment encourageants pour poursuivre le développement de notre produit. C'est tout pour aujourd'hui, et je vous remercie de votre attention.
