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Transcripción |
| Tiffany |
Primero, gracias por acompañarnos hoy. Hablaremos sobre la caracterización de diferentes bioprocesamientos... y nos centraremos en el pDNA, viendo cómo el bootstrap con ponderación fraccional puede... |
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Agregue a sus procesos. Phil me acompañará en la segunda mitad de la presentación para repasar el JMP. |
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ejemplo, así como dar algunas técnicas diferentes. |
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para ser utilizado. |
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Voy a hablar sobre la estrategia de CMC, la biotecnología, cómo llevamos un medicamento al mercado y cómo podemos utilizar nuevas herramientas como FWB para llevar a cabo nuestros procesos. |
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Comencemos. El proceso de control de la fabricación de productos químicos es muy largo y lo discutiremos. |
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¿Por qué el DOE? ¿Por qué el modelado predictivo? Es muy complejo comercializar un fármaco. No se trata solo de los experimentos, sino también del desarrollo clínico. |
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Y que todo funcione en conjunto. Así que también analizaremos enfoques de pensamiento sistémico. Y luego, por supuesto, caracterizaremos ese bioprocesamiento y luego el caso de estudio que Phil... |
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Analicemos. ¿Cómo es la vía de la CMC? Este es un ejemplo general, y partimos de la toxicología. Esto nos permite ver si no tiene eficacia. ¿Funciona? |
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En un ensayo no humano. Hasta la fabricación comercial, y hay muchos factores involucrados, por ejemplo, el desarrollo del proceso. |
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Pero también es necesario tener un perfil de producto objetivo. ¿Qué se espera que el medicamento que se está desarrollando realmente logre? Y es importante comprender eso a medida que se avanza. Y luego, por supuesto,... |
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Perfil de calidad del producto objetivo. Es decir, ¿cuáles son los aspectos necesarios para que la molécula funcione según lo prescrito? |
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Y luego observamos los atributos de calidad críticos y luego pasamos por el proceso, así que es... es un... es un grupo. |
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Debido a que se incluyen el desarrollo, la caracterización y la calificación del proceso, y la BLA, cada uno de estos pasos implica una gran cantidad de trabajo. |
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Y también queremos asegurarnos de que, a medida que atraviesa las diferentes fases, realmente esté construyendo estos datos. |
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agrupaciones. Porque cuando se trata de la caracterización y calificación de procesos, se debe asegurar que se pueda aprovechar al máximo la información pasada, de modo que se pueda acortar |
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Tus plazos. Podrías decir: "Tiffany, me encargo de la caracterización del proceso, durante todo el proceso". Y yo respondería: "Por supuesto". Pero la caracterización del proceso específica para la vía CMC es lo que necesitamos desde el punto de vista regulatorio. |
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Probablemente todos hayan oído hablar en las noticias sobre vacunas y terapias celulares y genéticas. Es un tema muy candente en este momento, y también... |
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traer nuevos tratamientos a pacientes que nunca antes habíamos podido tratar. |
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Así que, en los dos grandes grupos de terapias celulares y terapias génicas, existen diferentes aspectos. Así es. Tenemos inmunoterapias. Tenemos células madre. |
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Estamos haciendo medicina regenerativa. Así que imagínense, ya saben, tener daño en la espalda y poder regenerarse. Hay un gran... |
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Se hace mucho énfasis en esta agrupación. Pero también se hace mucho énfasis en las terapias génicas. Vectores virales. ¿Usamos vectores bacterianos? ¿Cómo obtenemos el ADN? |
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¿Incorporar el ADN plasmático al sistema para que sea un tratamiento para los pacientes? Bueno, el ADN plasmático es uno de esos aspectos, y Phil tiene un caso práctico increíble donde realizaron una optimización. |
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Entonces, uno podría preguntarse: "¿Qué es el pDNA? ¿Y por qué es importante, además de que forma parte del campo de la terapia génica, que es muy interesante en estos momentos?". |
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Bueno, el hecho es que se puede utilizar para...en vacunas preventivas, agentes de inmunización, para...Preparar...preparar hiperinmunoglobulina. |
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vacunas contra el cáncer, vacunas terapéuticas, reemplazos genéticos. O tal vez tengas |
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Un niño, ¿verdad?, que tiene una mutación genética rara. ¿Podemos intervenir y realizar esas reparaciones? Todo esto se relaciona con esto y, a medida que la tecnología de la terapia génica continúa avanzando, |
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Las regulaciones continúan aumentando a medida que se avanza en el camino hacia la comercialización y la cantidad de datos también aumenta. |
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Imagínense que las terapias genéticas y las terapias celulares están donde estábamos hace más de 20 años con el cultivo celular y los anticuerpos monoclonales. |
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Es un mundo increíble donde aprendemos cosas nuevas todos los días y decimos: "Oh, |
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Esto no es una plataforma. Necesitamos nuevos equipos. Necesitamos nuevas formas de trabajar. Necesitamos poder analizar conjuntos de datos muy pequeños, porque en las terapias celulares y génicas, el número de pacientes suele ser menor que en otras indicaciones. |
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¿Qué sigue para el pDNA? Bueno, por supuesto, a medida que el mercado de la terapia celular y la terapia génica siga creciendo, seguiremos por este camino. |
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en la comercialización. Necesitamos poder trabajar con la FDA y colaborar estrechamente con ellos, porque son cosas que nunca antes habíamos hecho. Estamos utilizando materias primas que no usamos y otras... |
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...otras indicaciones para la medicación. Así que hay mucho por hacer. También es fundamental poder fabricar estos productos, como el pADN, para que la forma en que obtengamos el vector en nuestro... |
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Volumen, pero también calidad. Así que, si tienes el mejor medicamento del mundo, pero no puedes producirlo, entonces no tienes el medicamento. ¿Verdad? No puedes entregárselo a los pacientes. |
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Por lo tanto, también debemos asegurarnos de que nuestro proceso esté bien caracterizado. Y, como mencioné antes, muchas de estas indicaciones son muy pequeñas. Por lo tanto, los ensayos clínicos también son pequeños. |
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Y, al mismo tiempo, los pacientes suelen estar muy, muy enfermos. Por eso, poder analizar nuestros datos y responder a sus necesidades con rapidez es fundamental. |
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Tanto en el aspecto clínico como en la comercialización. No queremos llegar a esta situación en la que, ¿adivinen qué?, no puedo fabricar el medicamento, ¿verdad? Quiero poder fabricarlo. |
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Además, la manufactura es algo muy importante. Así que no sé si lo han notado en las noticias, ha habido mucha... |
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Anuncios de expansiones. Por supuesto, se está ampliando la capacidad de vacunas, pero uno de los grandes avances es el pDNA. Se están gastando millones de dólares, a veces miles de millones. |
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al aumentar esas plantas de fabricación. Y podría decirse: "Bueno, de acuerdo, aumentamos nuestras plantas de fabricación". |
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Eso es genial. Pero ahora necesito poder transferir tecnología a esa planta de fabricación. Necesito asegurarme de que mi proceso sea robusto... robusto y no solo... |
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se puede transferir y ampliar, pero asegurándome de tener el poder estadístico para decir |
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Sé que mi proceso está bajo control. Puede que tenga una variabilidad del 2%, pero siempre la tengo y la tengo caracterizada, por ejemplo. |
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Y a medida que aumenta la capacidad y también tenemos escasez, la cuestión es dónde llevo mi producto y, teniendo eso en cuenta, diseñé para la fabricación con anticipación. |
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Y podría tener varios productos en su pipeline. Por lo tanto, debe asegurarse de aprender y poder recopilar esa información y decir: "Permítanme hacer un modelo predictivo sobre esto; puede que no sea el producto exacto, pero tiene atributos similares". |
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Con esto, el camino hacia la comercialización está muy integrado, al igual que la estrategia de CMC toma el aspecto clínico, |
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Todo se une para que una molécula avance. También tenemos |
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Pensar en el aspecto sistémico. ¿Por qué? Porque si hacemos algo en el área de producción, podríamos aumentar la productividad. |
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Digamos que alcanzamos el 200%, y decimos: "Sí, he alcanzado mi objetivo. Puedo entregarle mi dosis a mi paciente". Pero si mi dosis descendente o mi celular... |
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La recuperación no puede realmente recuperar el producto, ya sea una célula o una proteína terapéutica, por ejemplo, entonces no tenemos un producto. Todo ese trabajo se desperdicia. Por lo tanto, tener los sistemas... |
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enfoque, asegurándose de involucrar a todos los diferentes grupos de negocios, cadena de suministro, control de calidad, descubrimiento... todos tienen conocimiento que aportar para poder entregarlo al paciente al final, lo cual es muy clave. |
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Así que ahora le cedo la palabra a Phil. Me habría encantado hablar mucho más sobre cómo desarrollamos los fármacos, pero veamos cómo podemos analizar algunos de nuestros datos. Así que, Phil, te cedo la palabra. |
| Philip Ramsey |
Bueno, muchas gracias, Tiffany, por esa discusión. |
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Para preparar el terreno para lo que será un caso práctico. Dedicaré la mayor parte del tiempo en JMP a demostrar algunas de las herramientas importantes que existen en JMP. Puede que ni siquiera sepas que existen. |
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que son realmente muy importantes para el desarrollo de procesos, especialmente en el contexto de la vía CMC, el control de fabricación química y la calidad por diseño. |
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Y dos características importantes del desarrollo de procesos, y esto es en general, |
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Es aquel en el que se desea diseñar un proceso, pero también es necesario caracterizarlo. De hecho, se debe caracterizar toda la región operativa. |
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Y, por supuesto, queremos optimizar para obtener una producción altamente deseable. De lo que a menudo no hablamos lo suficiente es que estas actividades se basan inherentemente en la predicción. |
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Tenemos que construir modelos predictivos potentes que nos permitan predecir el rendimiento futuro. Esto es fundamental para las agencias reguladoras, especialmente en las últimas etapas del desarrollo. Hay que demostrar... |
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que se puede producir un producto de forma fiable. Un artículo clave sobre este tema de caracterización y predicción de procesos fue un artículo muy famoso de George Box y sus... |
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cohorte Wilson, que era ingeniero. |
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Y en eso hablaron de lo que es el comienzo, como la gente lo señala hoy, de una superficie de respuesta. |
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Y la clave de esto es su trabajo con algo que llamaron el modelo cuadrático completo. ¿Qué es eso? Es un modelo que contiene los efectos principales, |
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Todas las interacciones bidireccionales y los efectos cuadráticos. Y este sigue siendo probablemente el estándar de oro para la construcción de modelos de procesos, especialmente para producción. |
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Pero lo que la gente quizá no sepa es que son útiles para la optimización. Son buenas aproximaciones de segundo orden a estas funciones de respuesta desconocidas. Lo que no se comprende tan bien es que, en toda la región de diseño, suelen ser una aproximación deficiente a la superficie de respuesta. |
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Y en 1996, el difunto John Cornell y, por supuesto, mucha gente lo sabe, Doug Montgomery, publicaron un artículo que realmente no recibe el suficiente reconocimiento. |
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Y luego, en ese artículo, plantearon el hecho de que el modelo cuadrático completo a menudo es inadecuado para caracterizar un espacio de diseño. Piénselo desde la perspectiva de un científico y piense en cuán dinámicos son estos factores bioquímicos. |
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Los procesos suelen serlo. En otras palabras, existe una gran no linealidad que genera superficies de respuesta con una pronunciada curvatura compuesta en diferentes regiones. |
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Y el modelo cuadrático completo simplemente no puede con eso. Así que lo que propusieron fue ampliar ese diseño y agregaron cosas como cuadrático por lineal, lineal por cuadrático e incluso... |
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Interacciones cuadráticas por cuadráticas. Resulta que estos modelos aproximan las regiones de diseño mejor que los modelos cuadráticos completos. Se lo demostraré en un momento. |
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Pero tenían un problema. En primer lugar, a los estadísticos tradicionales no les gustaba el enfoque; eso está cambiando drásticamente hoy en día. |
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Pero hay muchos de estos términos que se pueden agregar a un modelo de tal manera que incluso un diseño compuesto central grande |
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Se sobresatura. ¿Qué significa eso? Significa que hay más incógnitas p que observaciones y que hay que ajustar los modelos. Resulta que esto ya no es una limitación hoy en día, en la era del aprendizaje automático y las nuevas técnicas de modelado predictivo. |
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Lo que haremos es usar un método llamado bootstrap con ponderación fraccional. Esto se puede hacer en JMP Pro. |
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Y algo llamado promedio de modelos para construir modelos para predecir superficies de respuesta, y de hecho voy a utilizar estos grandes modelos aumentados. |
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Bien, entonces, cuando intentas construir estos modelos predictivos, por ejemplo, para la calidad por diseño, hay una serie de cosas que debes tener en cuenta. Una, |
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En 1996, uno de los pioneros del aprendizaje automático, el difunto Leo Brieman, escribió un artículo que, una vez más, no ha recibido la atención que debería. Y señaló... |
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que todos estos algoritmos de construcción de modelos que utilizamos para la predicción (y eso incluye la selección hacia adelante, todos los modelos posibles, los mejores subconjuntos, lazo) |
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Son inherentemente inestables. ¿Qué significa eso? Ser inestable significa que pequeñas perturbaciones en los datos pueden generar modelos con variaciones considerables. |
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Entonces hizo un trabajo para señalar esto y sugirió una estrategia, dijo: "Bueno, si pudieras, de alguna manera, simular |
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"Si ajustáramos el modelo y de alguna manera perturbáramos los datos en cada ejecución de simulación, podríamos ajustar una gran cantidad de modelos y luego promediarlos". Y demostró que eso tenía potencial. |
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En aquella época, no contaba con muchas herramientas para hacerlo. Pero hoy les mostraré que en JMP Pro tenemos muchas herramientas y que la idea de Brieman es realmente muy buena. |
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En la actualidad, de una forma u otra, se acepta comúnmente en el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo la idea del modelado de conjuntos y el promedio de modelos. |
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Por cierto, quiero señalar rápidamente que hace años, en la plataforma paso a paso de JMP, John Sall implementó una forma de promediado de modelos. Es una joya escondida en JMP. Funciona bien y está disponible en ambas versiones de JMP, pero voy a ofrecer una solución más completa. |
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Esto se puede hacer en JMP Pro. Esta solución se conoce como bootstrap ponderado fraccionalmente con validación automática y voy a explicar lo que eso significa. |
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Al crear modelos predictivos, nos enfrentamos a un desafío. Necesitamos un conjunto de entrenamiento que se ajuste al modelo y, luego, un conjunto adicional. |
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o un conjunto de datos de validación para probar el modelo y ver qué tan bien predecirá. Bueno, el Departamento de Energía simplemente no dispone de estos ensayos adicionales. De hecho, Brieman no tenía claro este punto. |
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No hay forma de generar un error de validación. En 2017, en Discovery Frankfurt, Chris Gotwalt, jefe de investigación estadística de JMP, y yo... |
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Presenté una charla sobre lo que llamamos bootstrap con ponderación fraccional y validación automática. ¿Qué significa validación automática? Significa que esto no parecerá... |
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Intuitivo, usaremos el conjunto de entrenamiento también como conjunto de validación. Dirás: "Qué locura. Son los mismos datos". |
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Pero esta técnica tiene un secreto que la hace funcionar. Lo que hacemos es tomar los datos originales, copiarlos y llamarlos conjunto de validación automática. |
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y luego, de una manera especial, asignamos pesos aleatorios a las observaciones y hacemos la ponderación. |
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De tal manera que generamos anticorrelación entre el conjunto de entrenamiento y el conjunto de validación automática. Les ilustraré esto en breve. |
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Bien. Y, por cierto, hemos estado supervisando a mi estudiante de doctorado, Trent Lempkis, quien ha estudiado este método extensamente en simulaciones exhaustivas durante el último año. |
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Y publicaremos un artículo para demostrar que este método realmente produce resultados superiores a los enfoques clásicos para construir modelos predictivos a partir del DOE. |
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Así que voy a avanzar y hablar del caso práctico. Y esto es lo que mencionó Tiffany. |
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pADN. Es un tema muy candente y la fabricación de pADN se considera un área de gran crecimiento, y el sector biotecnológico espera un gran crecimiento, quizás incluso del 40%. |
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Año tras año debido a todas las nuevas terapias que se están implementando y donde se utilizarán. |
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Y en este caso, y esto es muy común en el mundo de la biotecnología, realmente no hay datos existentes que podamos usar para construir modelos predictivos. |
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Esto nos lleva directamente al diseño de experimentos. En este caso, utilizaremos un diseño de cribado definitivo. |
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Estos son maravillosos inventos de Brad Jones de JMP y Chris Nachtsheim de la Universidad de Minnesota. |
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Son muy eficientes y los recomiendo encarecidamente en todo momento a las personas del mundo de la biotecnología donde tienen tiempo y recursos limitados para la experimentación. |
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Básicamente, les mostraré un esquema de cómo es un bioproceso. Nos centraremos en la fermentación. |
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Pero en la práctica, como señalaba Tiffany, analizaríamos tanto los aspectos anteriores como los posteriores de este proceso. |
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pH, porcentaje de oxígeno disuelto, temperatura de inducción. Esa es la temperatura a la que ajustamos el fermentador para obtener... |
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E. coli modificada genéticamente para empezar a producir plásmidos. ¿Y qué son los plásmidos? Bueno, en realidad son ADN no cromosómico. |
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Y tienen muchos usos en terapias, especialmente terapias genéticas, y son independientes del ADN cromosómico habitual que se encuentra en las bacterias. |
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Nuestro objetivo es que estas E. coli modificadas produzcan la mayor cantidad posible de pADN. Por eso, realizamos la prueba. Se trata de un experimento real. Y como no teníamos experiencia con DSD, también implementamos un diseño compuesto central tradicional mucho más grande. Y lo hicimos por separado. |
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Lo que planeo hacer hoy es usar el CCD como conjunto de validación y ajustar los modelos mediante la validación automática en el DSD. Veremos cómo resulta. Bien, ahora voy a cambiar a JMP. |
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Voy a abrir una tabla de datos. Aquí están los datos DSD. Realizaremos todo el modelado en este conjunto de datos. Y, por cierto, voy a ajustar un modelo de 40 predictores a un modelo de 15. |
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Diseño de ejecuciones mediante técnicas de aprendizaje automático. Mucha gente tendrá que comprender que es posible hacer estas cosas, y que se están haciendo constantemente en el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo. |
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Hay un par de complementos que quiero mostrarles que facilitan esto. Necesitan JMP Pro. Uno de ellos es un complemento que configura la tabla automáticamente. Es de Michael Anderson de JMP. |
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Les mostraré lo que sucede. El complemento está disponible en JMP Communities. |
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Así que note que tomó los datos originales, |
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Creé un conjunto de validación. Y como mencioné, |
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También tenemos este esquema de ponderación y estos pesos se generan aleatoriamente y, como verá en un momento, hacemos un estudio de simulación y cambiamos constantemente los pesos en cada |
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correr. Y esto tiene el efecto de generar nuevamente miles de iteraciones de modelado. Y también verás, como advirtió Leo Brieman, a medida que... |
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Al perturbar las respuestas (no modificamos la estructura de datos), se observa una gran variación en los modelos. Así que voy a ilustrar esto rápidamente. |
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Así que voy a ir a probar el modelo. |
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Y tenemos que indicarle a JMP dónde se almacenan los pesos. Usaremos regresión generalizada, muy recomendable para esto. |
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Como esta es una demostración rápida, usaré la selección hacia adelante, pero este es un SWB de procedimientos muy generales con validación automática. Se puede usar en muchos escenarios diferentes de predicción o modelado. Voy a hacer la selección hacia adelante. Bien, entonces ajusto un modelo. |
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Y luego bajo a la |
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Tabla de estimaciones. Haré clic derecho y seleccionaré "simular". |
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Le digo que quiero hacer varias simulaciones y que en cada prueba quiero intercambiar los pesos. Quiero generar nuevos pesos. Y, por cierto, solo haré 10 porque esto es una demostración. |
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Así que aquí están los resultados. Pueden ver que tenemos 10 modelos y todos son bastante diferentes. |
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De nuevo, en la práctica, haría miles de estas iteraciones. Y luego les mostraré... |
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Podemos entonces tomar estos coeficientes y promediarlos. Y, por cierto, si ves cero, significa que ese giro no se incluyó en un modelo. Bien, ahora voy a mostrarte otra adición. |
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Así que voy a cerrar algo de esto, para mantener la pantalla despejada. |
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En Predictum, desarrollamos otra herramienta adicional. Esta no solo realiza el bootstrap ponderado por facciones, sino que también desarrolla el promedio del modelo. En otras palabras, |
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Lo que acabo de mostrarte es el complemento que puedes usar si quieres promediar el modelo. Depende de ti. Será mucho trabajo manual. |
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Entonces, voy a utilizar el complemento Predictum. Crea la tabla y luego, muy rápidamente, para encontrar un modelo que ilustre cómo funciona el complemento, utilizaré un modelo de superficie de respuesta estándar. |
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Queremos predecir el pADN. Y vamos a usar gen reg. |
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Entonces, nuevamente, a modo de ilustración, simplemente seguiré adelante y utilizaré la selección hacia adelante. |
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Y de nuevo, hago miles de iteraciones en la práctica, pero solo voy a hacer 10. |
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Haga clic en Ir. |
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Bueno. |
| Philip Ramsey |
De nuevo, esto es rápido; de verdad, lo siento, son tres charlas fusionadas en una, pero todas las piezas encajan en el marco de QbD. Así que tengo un modelo. Estos son coeficientes promediados. De nuevo, solo he hecho 10. Guardaría la fórmula de predicción en la tabla de datos. |
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Y voy a intentar mantener la pantalla lo más despejada posible. |
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Así que ahí está mi fórmula: la aplicación hizo todo el promedio por ti, así que no tienes que hacerlo tú. |
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Y ahí está la fórmula. Y un pequeño truco que quizá no conozcas: es una fórmula un poco confusa, sobre todo si quieres implementarla en otras tablas de datos. En el Editor de Fórmulas, hay una función muy útil llamada simplificar. |
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Mira, simplifica la ecuación y la hace mucho más aplicable a otros conjuntos de datos. Bien, esta fue una ilustración del método. |
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Y lo que voy a hacer ahora es mostrar lo que pasó. |
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Cuando completamos el procedimiento. Esta es una tabla de datos. Aquí verán los bancos de datos DSD y CCD combinados. |
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He usado la variable de estado de fila para eliminar o excluir los datos DSD porque quiero centrarme en el rendimiento de mis modelos con los datos de validación. Nuevamente, los modelos solo se ajustan al DSD. |
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Así que aquí está mi 41.º período. |
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Modelo. Este es el modelo cuadrático completo aumentado, realizado con el promedio del modelo a lo largo de miles de iteraciones. Para comparar, repetí el mismo proceso. |
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Para el modelo cuadrático completo de 21 términos, mucho más pequeño. ¿Cómo nos fue en términos de predicción? Les mostraré un par de gráficos de comparación entre lo real y lo predicho. |
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Así que recuerden, y debo enfatizarlo firmemente, que esta es una verdadera prueba de validación. El CCD se realiza por separado. Diferentes lotes de materia prima, incluyendo un nuevo lote de la cepa de E. coli. |
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Algunos fermentadores eran diferentes, y sus operadores eran completamente distintos. Así que, para quienes trabajan en biotecnología, este es uno de los trabajos de predicción más difíciles que jamás se han hecho. |
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Entonces, nuevamente, el modelo se ajustó al DSD, y a la izquierda está el modelo de 41 términos, el modelo aumentado, y la desviación estándar general del error de predicción es aproximadamente 67. |
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A la derecha, nuevamente, utilicé el promedio del modelo que ayuda a mejorar el rendimiento, ajusté solo el modelo cuadrático completo de 21 términos y se puede ver que el error de predicción es de aproximadamente 70. |
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De hecho, sin usar el promedio del modelo, como mucha gente no usa un modelo cuadrático completo y útil, el rendimiento sería significativamente peor. |
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Entonces tengo el modelo. ¿Qué hago con él? Bueno, nuestro objetivo suele ser la optimización y la caracterización. Así que, permítanme abrir un generador de perfiles. Haré esto por ustedes. |
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Así que iré al generador de perfiles y al menú de gráficos. Usaré mi mejor modelo, el que usa el complemento Predictum. Por cierto, si te interesa este complemento, e incluso... |
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Prueba beta, contacta con Predictum. Envía un correo electrónico a Wayne@predictum.com y seguro que estará encantado de hablar contigo. Así que voy a... |
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Fui al modelo y luego usé la deseabilidad, |
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Solo voy a buscar configuraciones que maximicen la producción. Y, por cierto, |
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Esta es una mejora importante con respecto a la producción que obtenían históricamente y nos brinda configuraciones en las que deberíamos ver |
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sobre el rendimiento mejorado y estos fueron, por cierto, un tanto poco intuitivos, pero ese suele ser el caso en sistemas complejos. |
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Las cosas nunca son tan intuitivas como crees. Y además, algo muy importante, sobre todo si estás en la fase final del desarrollo de la vía CMC. |
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Y es que quieren que evalúes la importancia de los insumos, qué insumos son importantes. |
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Evaluar la importancia de las variables. Nuevamente, no entraré en detalles técnicos. |
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Así que se analiza y se muestra que, en términos de variación en la respuesta, la velocidad de alimentación es, con mucho, la más importante. Esto no era necesariamente intuitivo para la gente. Y en segundo lugar está el porcentaje de oxígeno disuelto. |
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Entonces, ¿qué te dice eso? Bueno, te dice, en primer lugar, que es mejor controlar muy bien estas variables, o es probable que tengas... |
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Mucha variación. En este caso particular, no tengo atributos críticos para la calidad. No había ninguno disponible. |
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Así que tenemos un atributo crítico para el negocio: la producción de pDNA. Pero hay más que podemos hacer en JMP para caracterizar completamente el espacio de diseño. Solo hice una optimización, pero eso no es caracterización. Así que hay otra herramienta maravillosa en el perfilador. Bien. |
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Se llama simulador. Y no se usa tanto como debería. Así que lo que hice fue definir distribuciones para las entradas. |
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Es decir, espero que las entradas varíen. Esto es algo que la FDA quiere saber. ¿Qué sucede con el rendimiento de su proceso a medida que las entradas varían? No existen procesos perfectamente controlados, especialmente al escalar. |
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Por cierto, mientras lo pienso, estos modelos más complejos, estos modelos cuadráticos completos aumentados, |
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Por experiencia, puedo asegurarles que escalan mejor que los modelos cuadráticos completos. Esa es otra razón para ajustar estos modelos más complejos. |
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En el simulador, hay una herramienta útil llamada experimento de simulación. Esta herramienta realiza lo que llamamos un diseño de relleno de espacio. Distribuye los puntos por toda la región de diseño. Digamos que quiero hacer 256 ejecuciones. |
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Hará 5000 simulaciones y calculará en cada punto la desviación estándar media y el defecto general. Correcto. |
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Esto va bastante rápido. Les estoy mostrando el resultado. Y, repito, ya lo hice. |
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Entonces, por cuestión de tiempo, simplemente abriré otra tabla de datos. |
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Minimiza el otro. |
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Así que estos son los resultados del estudio de simulación. |
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Y no entraré en todos los detalles, pero ajusto un modelo al valor principal, ajusto el modelo a la desviación estándar y ajusto un modelo a la tasa general de defectos. |
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Las tasas de defectos en algunas áreas son bajas, mientras que en otras son relativamente altas. Estos son lo que llamamos modelos de proceso gaussiano, que se utilizan comúnmente con datos simulados. Entonces, ¿qué podemos hacer con estos? |
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¿Modelos y con estos resultados de simulación? Bueno, de nuevo, la caracterización es importante. Permítanme darles una idea rápida. |
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Aquí hay un diagrama de dispersión tridimensional. Analizamos la velocidad de alimentación y el porcentaje de DO, ya que son muy importantes. Los puntos graficados están ponderados por la tasa de defectos; los más grandes... |
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Las esferas implican tasas de defectos más altas. Si observan esto, pueden ver que hay algunas regiones donde definitivamente no queremos operar. |
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Así que estamos caracterizando nuestros espacios de diseño y encontrando regiones más seguras para operar. Y, por supuesto, podría hacer esto por |
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Simplemente elige otras variables y, en cualquier caso, solo muestra otras regiones que realmente quieres evitar. Y podemos hacer más con esto, pero creo que eso lo explica. Donde también podemos... |
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Sigue adelante y usa nuevamente el generador de perfiles y voy a volver a optimizar. |
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Pero lo haré de otra manera. Así quiero maximizar el pDNA medio. |
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Quiero dar una respuesta dual y minimizar la tasa general de defectos. |
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Entonces, nuevamente, voy a seguir adelante y utilizar la deseabilidad. |
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Esto toma unos minutos. Son modelos muy complejos que estamos optimizando. |
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Y fíjate, aparece y dice |
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alta velocidad de alimentación, alto DO, |
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pH cercano a la neutralidad y la inducción. Por cierto, inducción, si quieres saber qué es la DO 600 de inducción, es una medida de la masa microbiana. |
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Y una vez que se alcanza cierta masa (nadie está seguro de cuál es, por eso hacemos el experimento), se aumenta la temperatura de la materia. Y esto, de hecho, |
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obliga a la E. coli a comenzar a producir pADN o plásmidos, y están diseñados para ello. Por eso lo llamamos temperatura de inducción. Bien. Observen la configuración. |
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Se nos garantiza una baja tasa de defectos; la respuesta general de optimización no fue tan alta. Pero recuerden, también tendremos un proceso menos propenso a generar defectos. |
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Bien, entonces en este punto, |
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Iré rápidamente al final. |
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La diapositiva. Todo está en estas diapositivas. Ya se han subido. |
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a |
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Comunidades JMP. Al final, se presenta un resumen ejecutivo. Básicamente, lo que les mostramos es el proceso y el desarrollo de productos. |
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El uso de la vía CMC (que incluye la calidad por diseño) requiere un enfoque holístico o integrado. Es necesario aplicar un profundo pensamiento sistémico. |
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El diseño y desarrollo de procesos es inherentemente un problema de predicción, y ese es el dominio del aprendizaje automático y el aprendizaje profundo. No es lo que se podría pensar; no es lo habitual en la construcción. |
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Modelos en estadística, especialmente para predicción. Le mostramos que la validación automática del bootstrap con ponderación fraccionaria y el promedio de modelos... |
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Puede generar modelos predictivos muy efectivos y precisos. Y, nuevamente, quiero enfatizar que estos modelos aumentados más complejos de Cornell y Montgomery son realmente importantes. |
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Realmente escalan mejor y ofrecen una mejor caracterización. Y con esto, gracias y concluyo mi presentación. |
