製藥業的公司必須透過測量產品在儲存溫度下隨時間的性能來證明外殼的壽命。為了加速測試，通常也在高溫下進行測試。儘管阿倫尼烏斯在 1889 年就證明瞭如何將不同溫度下的結果結合到一個模型中，但許多公司仍然分別分析每個溫度。將資料分層到不同的模型中並不節省成本。
此外，還必須進行持續的保質期驗證，通常要求所有單獨的觀察結果均符合規格。由於測量噪聲，該標準通常無法滿足。相反，應該強制測量在初始保質期研究的預測區間內，這是一個較弱的要求。
JMP 在降解/非線性路徑/恆定速率平台中有阿倫尼烏斯方程式。但是，該平台缺少 Fit Model 平台的一些優秀功能，例如學生化殘差圖、Box-Cox 變換、隨機因子和預測區間。
非常感謝您給我這個機會來談論我們作為 JMP 合作夥伴如何幫助我們的客戶降低成本，特別是在智慧保質期計算和保質期驗證過程中避免不合規情況。
首先，我將描述我們在客戶保質期研究中看到的一些問題，特別是持續驗證的執行情況。首先查看保質期研究，在您設定保質期的地方，我們可以看到它基於批次數，通常為 3-4 個，您可以在其中測量隨時間的變化。當然，最終的水平取決於起點和你看到的坡度。希望所有批次的斜率都相同。
但我們經常看到，各個批次的起步程度不同。這可能是一個挑戰，因為當您進行持續驗證時，未來的批次可能會從不同的等級開始。如果它們的起點較低，那麼當您讀取保質期時，您可能會遇到超出規格的問題。
我們建議實際將保質期轉換為批次放行時的要求，這意味著在時間 0 時該值應該是多少以確保您在保質期內符合規範。當然，我會回過頭來談論這個問題。
我們也經常看到線性迴歸是在絕對尺度上進行的，但退化是相對的。如果降解程度很大，那麼您實際上並沒有描述降解率。解決辦法很簡單。在進行回歸之前，只需將 Ln 應用於您的資料。
皮埃爾，很抱歉打擾您。我看到一個按鈕，上面寫著「Zoom 正在共享您的螢幕」。
我認為它現在已經消失了。
有什麼方法可以隱藏工作列嗎？因為它相當大。它就像底部的雙任務欄。
好的，我們嘗試點別的。我想也許如果我真的喜歡這個，這會更好嗎？
是的，好多了。
因為現在我正在以演示模式展示，所以也許我應該以演示模式展示它。
是的，看起來不錯。
在我們繼續之前我會嘗試一下，因為當我去分享 JMP 時，我會這樣做。那麼我擔心當我在 JMP 上工作時你會看到任務欄。
是的，我想那很好。
我們應該這麼做嗎？
我們就這樣做吧。
當我製作 PowerPoint 時，我會以簡報模式進行。我認為這樣效果更好。
絕對地。完美的。謝謝。
我想我們只能重新開始。
重新開始。很抱歉。
大約持續兩分鐘，所以不是什麼大災難。
感謝您給我這個機會來談論我們作為 NNE 的 JMP 合作夥伴如何幫助我們的客戶進行更好的保質期研究，特別是最大限度地減少驗證過程中的不合格情況的數量。
首先，我將稍微描述一下我們在保質期研究和特別是正在進行的驗證中看到的問題。我們將強制執行它仍然有效，即您所述的保質期。這是定期對一些批次進行測試所做的。如果您看一下已完成的第一項研究，那就是保質期估算，您可以在其中設定保質期，他們通常會取一組 3-4 個批次，並讓它們隨著時間的推移而衰減。您對這四批產品的隨時間推移進行測量，看看它們的衰變程度，然後就可以計算出保質期有多長。
但是，隨著時間的推移，您的水平當然取決於斜率，即衰減。在保質期研究中，當然，這也取決於從哪裡開始。由於您的保質期估算研究中只有三到四個批次，並且您將在未來的其他批次上進行驗證，如果它們的起始值低於您在保質期研究中的批次，您可能會在驗證中遇到問題，即使它不會因為起始值較低而衰減得更多。
我們對此的解決方案實際上是將保質期方程式轉換為要求節省時間的起始值，即簡單的發布限制，當然，這應該比保質期的要求更好，因此還有改變的空間。那麼你對未來的批次就不會敏感，因為你會確保它們的起點夠高，可以這麼說。我們也經常看到人們在絕對尺度上隨著時間的推移而回歸，但退化是相對的。我們強烈建議您在進行回歸之前將 Ln 應用於您的數據。
我們還發現許多公司在測量可重複性方面存在很大問題，而保質期是最困難的測量情況，因為出於顯而易見的原因，您必須在非常不同的時間點（通常是幾年之間）測量批次。當然，一切都會變化，如果你沒有一個非常穩定的測量系統，回歸曲線上就會出現很多噪音。您實際上可以透過在模型中輸入時間點作為隨機因素來減少這種情況。
我們也經常看到公司在許多不同的溫度下測試保質期，這是一個好主意，因為這樣你就可以加速測試。但由於某些原因，通常溫度都是自行建模的。實際上，我們很少看到人們根據溫度對它進行建模。我們得到一個描述所有溫度的模型。當然，我們強烈建議我們跨溫度建模，因為這樣你就可以獲得更多的度數來估算殘差。
在同一區域，我們還看到，當人們要對溫度進行建模時，每個溫度都有自己的模型，當然，您需要在所有不同溫度下進行時間 0 測量。但它實際上與您使用的測量值相同，因為在時間 0 時，它只是起始值。那麼，當你開始建立跨溫度模型時，你必須小心，因為你不應該有四個相同的觀察結果，例如，如果你有錯誤的溫度。
跨溫度建模非常重要，因為在一個溫度下只有一個註冊。那麼哪一個並不重要，因為它是在時間 0。這是我們向它推薦的一些解決方案。
然後，當您進行保質期驗證時，表示現在您已經聲明您有一定的保質期，然後您需要定期證明這個保質期仍然有效，並且對此有一個 ICH 指導。這也包括在 JMP 中。您馬上就會看到這一點。但是您要做的是，製作典型的三到四批產品，然後對最差批次的斜率取置信極限，並據此確定您的保質期。
但這有點困難，因為你要假設你已經看到了前三個中的第一批，但通常情況並非如此。這其實就是我們不建議使用ICH方法的原因，因為它經常導致驗證問題。
我們也經常看到人們對斜率標準誤差的估計過於樂觀，因為他們假設它是獨立觀測，然後自由度的數量只是 n-1。然而，很多時候許多測量都是在同一個分析中進行的。如果您有一對一的分析差異，它就不是獨立測量，您需要透過制定有效自由度來修正它。僅將測量日期作為隨機因素輸入，您將無法獲得該結果。
那麼您通常會得到稍微大一點的標準誤差，這可能會被視為一個問題。但實際情況是，它增加了起始值的要求，從而最大限度地降低了驗證失敗的風險。
最後但同樣重要的一點是，我們仍然看到許多公司表示，在驗證時，所有測量值都應符合規格。但如果您確實存在測量問題，而且您始終存在測量問題，那麼由於測量問題，您實際上可能會在保質期內超出規格。我們實際上建議建立一個具有正確自由度的適當模型。對於這個模型，實際上是基於與您用於設定保質期相同的數據，並在此基礎上建立預測區間，您可以預期未來的觀察結果。該間隔通常會比您的規範間隔稍寬，從而最大限度地降低失敗的風險。
我現在將簡要介紹這些公式和平台以及在 JMP 中哪裡可以找到它們，但我會很快講完，因為我相信您之後可以在演示材料中找到這些公式，而且我認為在 JMP 中演示它會更有趣。但我們先從這個發布限制的事情開始。
如何將斜率和斜率標準轉換為開始時的釋放限制？假設我們有一些隨著時間推移而下降的東西，並且我們有一個下限規格。然後你只需簡單地從 VSO 指導中獲取穩定性、評估和最大科學資訊。他們只是簡單地取下規格限，然後減去估計的斜率、保質期時間，那麼保質期會下降多少。那你還需要加入一些不確定性。它來自斜率上的標準誤差，起始值上也有一個測量標準差。
實際上，我們只是使用這個公式，除此之外，我們還將常態分位數轉換為 t 分位數，因為它是一個未知的標準差。作為測量重複性的估計，我們實際上使用了模型中的 IMC。但除此之外，它與 VSO 指南中所描述的完全一致。當然，當您建立模型時，您將從建模 JMP 中獲得斜率，您將根據下面的方程式從建模 JMP 中獲得有效度，您將獲得斜率的標準誤差，並且您將獲得殘差誤差。
基於此，您只需將其輸入到此公式中，即可獲得您的最低釋放限制。如果事實證明瓶頸之一實際上是起始值處的測量噪聲，那麼您只需在開始時進行幾次測量並取平均值，就可以通過 N 的平方根來抑制它。
接下來，當我們要對體重與時間的關係進行建模時，您可以直接進入擬合模型。當然，您可以在那裡進行回歸。我們強烈建議您鎖定結果，因為以恆定速率反應，其將與時間成線性比例。當然，如果你的衰減很小，那你也可以不使用鎖。但何必在意案件是大是小呢？只需一把鎖，無論腐爛程度如何，它都能發揮作用。
如果您想要跨溫度建模，您必須使用阿倫尼烏斯方程，您實際上可以使用活化能描述不同溫度下的衰變。如果您轉到具有非線性路徑的退化平台，這可以在 JMP 中很好地描述，並且您實際上可以在所有溫度下建立模型，如果您找到這個平台，這實際上非常容易做到。我認為這是正確的，但你最好找到它，我將在 JMP 中立即演示它。
基於此，您將獲得模型係數。你得到一個截距，一個斜率，一個活化能，它們甚至帶有標準誤差和一些協方差。如果將這些數字放在一起，您實際上就可以計算出每個溫度下的斜率，並且可以計算出每個溫度下斜率的標準誤差。然後您可以將其輸入到較低的發布限制中，您就會知道它應該是什麼。
所有這些模型參數、標準誤差和相關性，您都可以從 JMP 中獲得。但你必須把它放入我在這裡展示的這個等式中。事實上它並不像看起來那麼簡單。
出於這個原因，我們實際上建議對阿倫尼烏斯方程式進行泰勒展開，因為如果你進行泰勒展開，你就可以將其擬合為多項式。通常，我們發現高達三階就足夠了，而且需要四種不同的溫度。進入擬合模型的妙處在於，當你完成泰勒展開後，你可以放入隨機因素。正如我之前提到的，您實際上需要將測量時間作為一個隨機因素。但通常您也希望將批次作為隨機因素，因為我們想預測未來批次的情況，而不僅僅是用於研究的批次。當然，您也可以獲得更好的模型診斷。
如果您正確縮放阿倫尼烏斯溫度，那麼在感興趣的時間點，溫度為 0。這裡所有這些項都消失了，因為它們都是 0。這比我在上一張投影片中展示的要簡單得多。
然後你也可以在三階資料擴展之上放入，你也可以將批次乘以時間，批次和時間之間的相互作用，看看是否應該有一個批次相關的斜率。希望情況並非如此，但情況可能確實如此，甚至更糟的是，我們還輸入了阿倫尼烏斯溫度時間、乘以批次來查看活化能是否應該依賴批次。這種情況很少發生，當然也不應該發生。但我認為在做出假設之前最好先檢查一下。
現在，讓我們進入 JMP 看看這在 JMP 中是如何運作的。我現在將轉向 JMP。這裡我有一個案例，我研究了不同溫度和不同時間的一些批次。我們先來看一下結果。當然，在這裡您可以看到打開 Ln 後的結果。它應該在 0 至 36 個月的三個不同溫度下呈線性，即 15、25、30 和 40。
正如您所見，正如預期的那樣，溫度越高，斜率越高。這可以透過阿倫尼烏斯方程式輕鬆描述。每個批次在每個時間點進行兩次測量。您還可以看到典型的情況，即我們每天的測量結果都會有所不同。例如，你可以看到在三個月時進行的所有測量結果都高於回歸方程，這表明在那一天我們測量的結果太高，而例如在第九個月時，它們通常太低。顯然，這條曲線被污染了……或者這些數字被你的測量雜訊污染了。這是很典型的，因為它是在非常不同的時間點進行測量的，並且很容易出現某些日子的測量值高於其他日子的情況。您馬上就會看到它會產生什麼影響。
讓我們開始做一些建模。您實際上可以在 JMP 中進行退化分析。在那裡，您無法組合溫度，但您可以按溫度進行組合。這實際上是遵循 ICH 指南。我這裡剛剛開的是15度。它的工作方式是，在重要性等級為 0.25 的情況下，您是否可以假設共同的斜率和共同的截距。如果 P 值低於 25，則必須使用單獨的截距和單獨的斜率。例如，您可以在此處看到 15 度，按照具有重要意義標準的 ICH 指導，您可以假設有共同的斜率，但會有不同的截距。
然後，您實際上利用這些不同的截距和共同斜率，在每條回歸線上創建一個共同間隔，然後取單字批次，在本例中為批次 B。
這很容易做到，但是這種方法也存在一些問題。首先，0.25 這個顯著水準當然會帶來很高的錯誤顯著性風險，因此你需要有不同的斜率，但這可能不是必要的。更糟的是，你只看到了前三批中最糟糕的一批。我的意思是，你生產出的最糟糕的一批產品出現在前三批產品之中的可能性不大。這確實可能會在後續的驗證過程中為您帶來一些嚴重的問題。儘管這很容易，但我們不建議這麼做。
當然，你可以在 Fit 模型中製作完全相同的模型，這就是我在這裡展示的。再次，首先按溫度，然後我們將其結合。您可以看到，您可以輸入時間、批次和時間乘以批次，在本例中為 15 度。時間乘以批次將是可以考慮斜率可能依賴批次的術語，因此不能想要共同的斜率。但你可以看到它具有很高的 P 值，但我不喜歡使用 P 值，因為它們對樣本大小和訊號雜訊比等非常敏感。我更喜歡使用資訊標準，它對於不同的樣本大小、噪音水平等更加穩健。我更喜歡赤池資訊標準，即減去對數似然，因此越低越好。
如果我把時間乘以批次，那就是 188-...它實際上下降到 -193，這意味著它是一個更好的模型。現在我已經證明我可以擁有共同的斜率。然後我就可以去批號了。它具有更邊界的 P 值，仍然處於高端，但我沒有使用 P 值，而是使用資訊標準。如果我將其取出，它會從 100 -3 下降到 -195。仍在下降。這樣，我也就合理了，我可以使用常見的攔截。
但是，正如我之前提到的，這裡要小心，因為這些數字並不是獨立的。我暫時不會告訴 JMP。您可以透過轉到“擬合模型”並執行相同的模型來做得更好。唯一的區別是，現在我把測量日當作一個隨機因素。現在我可以修正這些測量值的分組，同一天的數字來自同一個分析。現在您可以看到您得到了不同的 P 值。再次查看資訊標準，您可以看到批號乘以時間 -207，它下降到 -239。更好的模型，合理的共同斜率。但是現在看看當我取出我的批號時會發生什麼。與以前相同，只是增加了測量日。是 -239。現在它實際上增加到了 -236。我不應該把它拿出來，這意味著我不能假設共同截距。
這是一個很好的例子，說明了為什麼您需要投入測量日，否則您可能會被不獨立的數字所欺騙。如果您想跨溫度建模，正如我之前提到的，這相當容易做到。只需進入退化數據分析並加入這個非線性部分。實際上，您已經內建了阿倫尼烏斯方程，並且您將在四個溫度中獲得共同的截距、共同的斜率和共同的活化能。
但是，我剛剛表明，是的，共同斜率沒問題，但共同截距值得懷疑。我們實際上需要單獨截取公共斜率，而您實際上無法在這裡做到這一點。您可以做的是，您可以進入並說，我想要為所有批次設定單獨的參數。但是然後你會得到單獨的截距，單獨的斜率，在這種情況下，你會得到共同的活化能，我認為這是有道理的。
但實際上，您無法在這裡獲得公共斜率和單獨截距的組合。但 JMP 有一個解決方案。如果你進入非線性平台，你可以建立自己的擬合方程式。實際上，正如您在此處看到的，利用阿倫尼烏斯，您可以獲得一個共同的活化能、一個共同的斜率，但截距卻不同。所以這是可以做到的。
但這裡的挑戰是您不能加入隨機因素。您很難進行修正，因為這不是獨立測量。您不能將批次放入隨機因素中。您很難建立一個總體描述批次的模型，而這通常是您所需要的。
為此，我們實際上喜歡進入擬合模型並代入阿倫尼烏斯方程式的泰勒展開式，正如您在此處看到的那樣。當然，對於第一、第二和第三階，輸入不同截距的批號，輸入批號乘以時間以便能夠處理可能有不同的斜率，但希望不會。更糟的是，您還可以輸入阿倫尼烏斯時間乘以批號來修正，因為您甚至可能具有批次相關的活化能，這可能很奇怪。
但是查看 AICc，您不會先將這個時間取出，您會看到它是 -730。你有多幸運？隨著下降，它下降到-67。這是一個更好的模型。我現在已經證明我可以擁有一個共同的活化能。相同批次號乘以時間，它具有邊界 P 值。但是再次看看赤池，你實際上可以看到它仍在下降。我現在實際上可以證明我也能有一個共同的斜率，這當然是一件好事。您也可以在此模型中執行此操作。
正如您在此處看到的，我實際上將測量日作為隨機效應，因為您可以在擬合模型中輕鬆做到這一點。您無法在降級平台上執行此操作。
希望您在這裡已經看到，計算斜率有很多種不同的方法。我在這裡嘗試過看看它對您的下限發布有何影響。如果您運行這裡的這個小腳本，您實際上可以看到這裡有很多不同的...我可以根據溫度、根據溫度和隨機時間來做到這一點。這種退化平台將會包含一切、個體的一切、非線性等等、不具有隨機時間的泰勒和具有隨機時間的泰勒。
在這裡，我只需輸入我們從這些模型中獲得的斜率和標準斜率。在這裡，您實際上可以看到如果僅進行一次測量批量發布，則最低發布限量是多少。您實際上可以看到，我們推薦的方法，即隨機時間的泰勒展開式，給出了最高的發布限制之一。當然，當您擁有更高的發布限制時，您以後在持續驗證中遇到問題的風險就會較低。我們要求所有批次都應於 10.09 左右開始。否則，我們不能確定它們在保質期內仍然有效。
您可以看到，如果我們花費隨機時間並單獨在 15 度上進行，這就是我們的要求，即 15 度不結合，您會得到更高的釋放限制。但這是因為建立單獨的模型可以獲得較少的自由度。我們實際上可以獲得一個較低的釋放限值，透過建立一個跨溫度的模型，您仍然可以根據該限值進行依賴。正如您在右側看到的，如果您在開始時進行兩次測量，批量釋放以抑制測量噪聲，則可以進一步減少它。如果你取 10，你還可以走得更遠。您希望一開始進行多少次測量？
當然，大量發布取決於您的測量雜訊及其在瓶頸中的分佈。但使用哪種方法確實有很大差異。如果您沒有對其進行校正，因為這不是獨立的測量，那麼您很容易得到過低的釋放限制，這會在以後的持續驗證中給您帶來問題。
如果您想要總體描述批次，例如設定保質期，那麼您還需要新增批次作為隨機因素。現在我將批次和測量日都作為隨機因素。現在我不僅描述我用於進行研究的三個批次，而且還描述一般的批次。然後你就可以進入 Profiler 了。我把它放在阿倫尼烏斯溫度 40.272，對應 15 攝氏度。您可以在這裡看到保質期的狀態。他們想證明自己還有 24 個月的時間。如果您滿懷信心地查看所有批次的整體情況，它會很好地保持在其限度內。該公司毫無問題地證明他們的產品在 15 度的溫度下保質期至少為 24 個月。
您可以看到，我正在運行 5% 的單側 Alpha，因為只有一側才有問題。然而，如果我想預測單一測量值可能在哪裡，因為這只顯示兩條線在哪裡，那麼我實際上可以再次做相同的模型，我可以精確地建立相同的模型。我只是將我的 Alpha 改為單側 0.135%，就像裡面的 +-3 Sigma 來描述一切一樣。那麼在這裡，你仍然會看到同樣的事情。當然，有了我的 Alpha，它會變得更寬一些。然後我想在這裡展示預測極限。
不幸的是，您無法在版本 17 中的分析器上顯示預測限制。它還沒有發布，但是它將會發布。在那裡運行相同的模型，因為版本 18 中的優點在於您可以在分析器上看到兩個置信限度，這是黑暗的方式。但您也可以看到預測限值或單獨的置信限。在這裡，您可以預期個別觀察結果與這些批次的保質期相符。您可以看到，預期值會略低於下限規格。
對於持續的驗證，我們實際上建議設定要求，即應該在預測區間內，該區間略寬於規範限制。這樣您還可以避免因測量問題而導致的不合格情況。
希望您已經意識到，在進行保質期和驗證過程中存在許多陷阱，但 JMP 有一個很好的工具箱可以幫助您解決這些陷阱並正確地完成這項工作。最後，我將回到我的演講，並再次回顧我剛開始討論的問題，因為現在我們已經討論過了這些問題。當我們為客戶確定保質期時，我們強烈建議將其轉換為發布限制，因為這樣您就可以確定將來生產的所有批次都將符合保質期，因為您在開始時就提出了要求。
當然，所有模型都是基於 Ln 資料。它只是在模型對話視窗中鎖定，然後您將獲得應該是線性的迴歸。結束時間作為模型中的隨機因素。然後，您就可以糾正可能不是每天都具有相同測量水平的問題。當然，用阿倫尼烏斯方程式的泰勒展開式建立一個跨溫度的模型是很容易的。當然，請記住不要多次註冊。時間 0 點僅應在一個溫度下輸入。
然後，當您進行持續的保質期驗證時，我們不建議使用 ICH 方法，因為它實際上假設您看到的是前三個中最糟糕的，但事實可能並非如此。當您計算釋放極限時，獲得正確的斜率標準和正確的自由度也非常重要。當你沒有獨立測量時，它不僅僅是 n-1。您確實需要將分析因素作為隨機因素加入。
最後，但絕對不是最不重要的一點，請對您正在進行的驗證進行規範。它們應該符合您根據用於設定保質期的批次所做的預測間隔。感謝您的關注。希望您能從中受到啟發，了解如何使用 JMP 以非常好的方式確定保質期。非常感謝。
