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拡張完全二次モデルとFWB+AVを用いたバイオプロセスの特性評価 (2020-US-45MP-548)

フィリップ・ラムジー、ノースヘブングループおよびニューハンプシャー大学の上級データサイエンティスト兼統計コンサルタント/教授
ティファニー・D・ラウ博士、ラウ・コンサルティングLLCオーナー兼チーフコンサルタント

クオリティ・バイ・デザイン（QbD）とは、事後的に品質をテストするのではなく、最初から製品に品質を組み込む設計開発戦略です。QbDの取り組みは主にバイオ医薬品に関連していますが、多くの業界に普遍的かつ適用可能な概念を含んでいます。バイオプロセス開発におけるQbDの重要な要素は、患者に提供する高品質な製造と製品の品質を一貫して確保するために、プロセスを完全に特性評価し最適化する必要があることです。特性評価は通常、応答曲面型実験計画と完全二次モデル（FQM）を組み合わせ、予測モデル構築の基礎として用いられます。Box（1950）による発表以来、FQMはプロセス特性評価と最適化に広く用いられています。未知の応答曲面に対する二次近似として、FQMは最適化に適しています。CornellとMontgomery（1996）は、生物系に固有の非線形挙動を考慮すると、QbDが要求する設計空間全体の特性評価にはFQMは一般的に不十分であることを示しました。彼らは、全設計領域をより正確に近似するために、FQMに高次の交互作用項を追加することを提案しました。しかし、追加項の数が多く、従来の回帰法では推定できない場合が多いという問題がありました。本研究では、GotwaltとRamsey (2017)の分数重み付きブートストラッピング法を用いることで、これらの完全に拡張されたFQMを推定できることを示します。2つのバイオプロセス開発のケーススタディを用いて、拡張FQMモデルが従来のFQMモデルを大幅に上回り、全設計領域の特性評価に優れていることを実証します。拡張FQMとFWBの活用方法については、JMP Pro 15を用いて徹底的に検証します。

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スピーカー	トランスクリプト
ティファニー	まず、本日はご参加いただきありがとうございます。様々なバイオプロセスの特性評価についてお話しします。特にpDNAに焦点を当て、分数重み付けブートストラッピングがいかに役立つかを見ていきます。
	プロセスに追加しましょう。プレゼンテーションの後半ではフィルがJMPについて解説します。
	例を示し、いくつかの異なるテクニックを紹介します。
	使用されます。
	私は、CMC 戦略、バイオテクノロジー、医薬品を市場に出す方法、プロセスを実行するために FWB などの新しいツールをどのように使用できるかについてお話しします。
	それでは始めましょう。化学製造管理の道のりです。これは非常に長い道のりですが、その点についてお話ししたいと思います。
	なぜDOEなのか、なぜ予測モデリングなのか？新薬を市場に出すのは非常に複雑です。実験だけでなく、臨床も重要です。
	すべてがうまく連携するようにします。システム思考のアプローチも見ていきます。そしてもちろん、バイオプロセスの特徴づけと、フィルが行うケーススタディについてお話しします。
	議論しましょう。では、CMC経路はどのようになっているのでしょうか？これは一般的な例で、毒性学から見ていきます。つまり、有効性がないのか、効果があるのか​​を確認するということです。
	非ヒト試験で。商業生産に至るまで、プロセス開発など、多くの要素が関わってきます。
	しかし、目標とする製品プロファイルも必要です。開発中の薬剤に実際に何を期待するのか？そして、開発を進める中でそれを理解することが重要です。そしてもちろん、
	品質目標製品プロファイルも同様です。つまり、分子が規定通りに機能するために必要な側面は何でしょうか？
	そして、重要な品質特性を見て、プロセスを経て、それは...それはグループです
	プロセス開発、プロセス特性評価、プロセス適格性評価、そしてBLA（バイオプロセス評価）というプロセスが存在するからです。これらの各ステップには膨大な作業が伴います。
	また、さまざまな段階を経て、実際にこれらのデータを構築していることを確認したいと考えています。
	グループ化。プロセスの特性評価とプロセス適格性評価を行う際には、過去の情報をできるだけ活用して、実際にプロセスを短縮できるようにしたいからです。
	タイムラインについて。「ティファニー、私はプロセス全体を通してプロセス特性評価を担当しています」と言われるかもしれません。私は「もちろんです」と答えます。しかし、規制の観点から必要なのは、CMC経路に特化したプロセス特性評価なのです。
	皆さんもニュースでワクチンや細胞・遺伝子治療について聞いたことがあるでしょう。今とてもホットな話題で、
	これまで治療できなかった患者に新たな治療法を提供します。
	細胞療法と遺伝子療法という二つの大きなグループには、それぞれ異なる側面があります。そうですね。免疫療法や幹細胞療法もあります。
	私たちは再生医療を行っています。想像してみてください、背中に損傷があっても再生できるのです。大きな可能性を秘めています
	このグループ分けに重点が置かれています。しかし、遺伝子治療にも大きな重点が置かれています。ウイルスベクター。細菌ベクターを使うのか？DNAをどうやって入手するのか？
	患者の治療のためにシステムに組み込むにはどうすればいいのでしょうか？そうですね、血漿DNAはその一つで、フィルは最適化を行った素晴らしいケーススタディを持っています。
	では、あなたはこう言うかもしれません。「pDNA とは何ですか。そして、それが現在非常に興味深い遺伝子治療分野の一部であるという以外に、なぜそれが重要なのですか?」
	まあ、実際は、予防ワクチン、免疫剤、高免疫グロブリン製剤の製造などに使用できるということです
	がんワクチン、治療ワクチン、遺伝子置換など。あるいは、
	希少遺伝子変異を持つ子供の場合、その修復は可能でしょうか？これらすべてがこの問題をめぐって議論されており、遺伝子治療技術が進歩するにつれて、
	商業化に近づくにつれて規制は増え続け、データの量も増加します。
	遺伝子治療と細胞治療が20年以上前の細胞培養とモノクローナル抗体と同じレベルにあると想像してみてください。
	毎日新しいことを学び、「ああ、
	「これはプラットフォームではありません」。新しい機器が必要です。新しい作業方法が必要です。細胞療法や遺伝子療法では、患者数が他の適応症よりも一般的に少ないため、非常に小さなデータセットを分析できる必要があります。
	ではpDNAの今後はどうなるのでしょうか？もちろん、細胞療法と遺伝子療法の市場が成長を続ける中で、私たちはこの道を歩み続けるつもりです。
	商業化に向けて。FDAと協力し、手を取り合って取り組む必要があります。なぜなら、これは私たちがこれまで経験したことのないことだからです。私たちは普段使わない原材料やその他のものを使っています。
	…他の薬の適応症もあります。やるべきことはたくさんあります。pDNAのような製品を作ることも重要です。適切なベクターを入手する方法も重要です。
	量だけでなく、品質も重要です。世界最高の薬を持っていても、それを製造できなければ、薬がないのと同じです。患者さんに届けることはできないのです。
	そのため、私たちのプロセスが適切に特性評価されていることを確認する必要があります。先ほど申し上げたように、これらの適応症の多くは非常に小規模です。そのため、臨床試験も小規模です。
	同時に、患者さんは重篤な病状を抱えていることが多いため、データを分析し、患者さんのニーズに迅速に対応することが非常に重要です。
	臨床面でも、商業化の面でも。「薬が作れない」という状況は避けたいですよね？作れるようにしたいんです。
	製造業も非常に重要な分野です。ニュースでご存知かもしれませんが、製造業には多くの
	拡大の発表。もちろんワクチンの生産能力は拡大しているが、大きな動きの一つはpDNAだ。何百万ドル、時には何十億ドルもの資金が投入されている。
	製造拠点を増やすことです。そして、製造拠点を増やすと言うかもしれません。
	それは素晴らしいですね。しかし、今度はその製造現場に技術移転をする必要があります。プロセスが堅牢であることを確認する必要があります。堅牢であるだけでなく、
	転送してスケールアップすることはできますが、統計的に言える力があることを確認しています
	自分のプロセスは適切に管理されていると確信しています。例えば、2%の変動があるかもしれませんが、常に2%の変動があり、それを特性評価しています。
	そして、ますます多くの生産能力がオンラインになり、また不足も生じるにつれて、どこに製品を投入するか、そしてそれらを考慮して、より早い段階で製造を設計することになります。
	パイプラインには複数の製品があるかもしれません。そのため、学習して情報を取得し、「これは全く同じ製品ではないかもしれないが、似たような特性を持つ製品だ」と予測モデリングできる状態にしておくことが重要です。
	そのため、商業化への道筋は、CMC戦略が臨床的側面を取り入れているのと同じように、非常に統合されています。
	分子を前進させるためには、あらゆるものが組み合わさる必要があります。
	システムの側面について考える必要がある。なぜか？上流工程で何かすれば、生産性が向上し、
	200%だとすると、「マイルストーンは達成できた。患者に届けられる」ということになります。しかし、下流や細胞が
	回収が実際に製品を回収できない場合、例えば細胞やタンパク質治療薬など、製品そのものは回収できません。そうすると、製品が完成しません。これまでの作業はすべて無駄になってしまいます。ですから、システムを構築するには
	このアプローチでは、ビジネス、サプライ チェーン、QC、発見など、さまざまなグループをすべて関与させるようにします。全員が知識を持ち寄って、最終的に患者に届けます。これが非常に重要です。
	それでは、フィルにバトンタッチします。薬の開発方法についてもっと詳しくお話ししたかったのですが…まずは、データをどのように分析できるか見ていきましょう。フィル、バトンタッチします。
フィリップ・ラムゼイ	ティファニーさん、この議論をありがとうございました
	これからのケーススタディの準備として、JMPの重要なツールをいくつか紹介します。JMPの重要なツールについて、その使い方を詳しく解説します。もしかしたら、皆さんはご存知ないかもしれません。
	これらは、CMC 経路、化学製造管理、設計による品質の観点では特にプロセス開発にとって非常に重要です。
	プロセス開発の2つの重要な特徴は、一般的には、
	プロセスを設計するだけでなく、その特性も評価する必要があるという状況です。実際には、動作領域全体を特性評価する必要があります。
	そしてもちろん、私たちは非常に望ましい製品を実現するために最適化したいと考えています。私たちがあまり語らないのは、これらの活動は本質的に予測に関するものだということです。
	将来のパフォーマンスを予測できる強力な予測モデルを構築する必要があります。これは、特に開発後期において、規制当局にとって非常に重要な部分です。
	製品を安定的に生産できるということです。このプロセス特性と予測に関する重要な論文は、ジョージ・ボックスと彼の非常に有名な論文です。
	同僚のウィルソンはエンジニアだった。
	そしてその中で、彼らは、今日人々が指摘しているように、応答面の始まりが何であるかについて話しました。
	この研究の鍵となるのは、彼らが「完全二次モデル」と呼ぶものです。一体何でしょう？主効果を含むモデルです。
	双方向の相互作用と二次効果をすべて網羅しています。そして、これはおそらく今でも、特に生産プロセスにおけるプロセスモデル構築のゴールドスタンダードと言えるでしょう。
	しかし、多くの人が気づいていないかもしれませんが、これらは最適化に適しています。未知の応答関数に対する優れた2次近似値です。しかし、あまり理解されていないのは、設計領域全体にわたって、応答曲面への近似値としては不十分な場合が多いということです。
	そして 1996 年に、故ジョン・コーネルと、もちろん多くの人が知っているダグ・モンゴメリーが、実に過小評価されている論文を発表しました。
	そして、その論文では、完全な二次モデルは設計空間を特徴付けるのに不十分であることが多いという事実が指摘されました。科学者の視点から考えてみると、これらの生化学的モデルがいかに動的であるかが分かります。
	プロセスはしばしばそうなります。言い換えれば、非線形性が非常に大きく、異なる領域で顕著な複合曲率を持つ応答面が生じるということです。
	完全な二次モデルでは、単純には対処できません。そこで彼らが提案したのは、その設計を拡張し、二次×一次、一次×二次、さらには
	二次関数×二次関数の相互作用です。これらのモデルは、完全な二次関数モデルよりも設計領域をより正確に近似することがわかります。後ほどその実演を行います。
	しかし、彼らには問題がありました。第一に、伝統的な統計学者たちはこのアプローチを好まなかったのです。しかし、昨今では状況は劇的に変化しています。
	しかし、モデルに追加できるこれらの項はたくさんあるので、大きな中心複合設計でも
	飽和状態になります。これはどういう意味でしょうか？つまり、観測値よりも未知数pの方が多いということです。モデルを当てはめる必要があります。機械学習や予測モデリングの新しい技術の時代において、これは実際には制約ではないことが判明しています。
	そこで、分数重み付きブートストラッピングと呼ばれる手法を使います。これはJMP Proで実行できます。
	そして、応答面を予測するためのモデルを構築するためにモデル平均化と呼ばれるものがあり、私は実際にこれらの大規模な拡張モデルを使用するつもりです。
	さて、設計品質のような予測モデルを構築しようとする場合、いくつか注意すべき点があります。まず、
	1996年、機械学習の先駆者の一人である故レオ・ブリーマン氏が、またしても十分に評価されていない論文を発表しました。彼は次のように指摘しました。
	予測に用いるモデル構築アルゴリズム（前向き選択、すべての可能なモデル、ベストサブセット、ラッソなど）
	本質的に不安定です。それはどういう意味でしょうか？不安定とは、データの小さな変化がモデルを大きく変化させる可能性があることを意味します。
	そこで彼はこれを指摘するためにいくつかの研究を行い、戦略を提案しました。「もし何らかの方法でシミュレーションできれば
	「モデルを当てはめて、各シミュレーション実行時に何らかの形でデータを摂動すれば、多数のモデルを当てはめて平均化できる」と彼は述べ、それが可能性を秘めていることを示した。
	当時、彼はそれを行うためのツールをあまり持っていませんでした。しかし今日はJMP Proで多くのツールをご紹介し、ブリーマンのアイデアが実は非常に優れたものであることをお見せしたいと思います。
	アンサンブル モデリングとモデル平均化の考え方は、現在では機械学習とディープラーニングの分野では何らかの形で一般的に受け入れられています。
	ちなみに、数年前にJMPのステップワイズ・プラットフォームで、ジョン・サルがモデル平均化の手法を導入したことを簡単に指摘しておきます。これはJMPの隠れた名機能です。非常に使いやすく、JMPのどちらのバージョンでも利用可能ですが、ここではより包括的な解決策を提案します。
	これはJMP Proで実行できます。この方法は、自動検証を伴う分数重み付きブートストラッピングと呼ばれます。その意味を説明します。
	予測モデルを構築する際には課題があります。モデルに適合させるためのトレーニングセットが必要で、さらに
	あるいは、モデルの予測精度を検証するための検証データセットです。しかし、DOEにはこうした追加試験がそもそも用意されていません。実際、ブリーマン氏はこの点で行き詰まっていました。
	実際に検証エラーを発生させる方法はありません。さて、2017年にディスカバリー・フランクフルトで、JMPの統計調査責任者であるクリス・ゴットウォルトと私が
	講演で、分数重み付けブートストラッピングと自動検証について説明しました。自動検証とはどういう意味でしょうか？これは、
	直感的に言えば、トレーニングセットを検証セットとしても使うことになります。「えっ、それはおかしい。同じデータなのに」と思うかもしれません。
	しかし、このテクニックをうまく機能させるには秘密があります。元のデータを取得してコピーし、それを自動検証セットと呼びます。
	そして特別な方法で、観測値にランダムな重みを割り当て、重み付けを行います
	トレーニングセットと自動検証セットの間に逆相関が生じるようにします。これについては後ほど詳しく説明します。
	わかりました。ところで、私たちは私の博士課程の学生であるトレント・レンプキスを指導してきました。彼はこの1年間、徹底的なシミュレーションを通してこの手法を広範囲に研究してきました。
	そして、この方法が、DOE から予測モデルを構築する従来のアプローチよりも実際に優れた結果をもたらすことを示す論文を発表する予定です。
	では、ケーススタディについてお話ししたいと思います。ティファニーが言及したのは
	pDNAは非常にホットな話題であり、pDNA製造業者は大きな成長分野と考えられており、バイオテクノロジー業界は大きな成長、おそらく40%の成長を期待しています。
	年々、新しい治療法が次々と登場し、使用されるようになっているからです。
	この場合、そしてこれはバイオテクノロジーの世界では非常に一般的なことですが、予測モデルの構築に使用できる既存のデータは実際には存在しません。
	それで、当然のことながら、実験計画法へと進みます。そして今回は、決定的スクリーニング計画を用います。
	これらは、JMP の Brad Jones 氏とミネソタ大学の Chris Nachtsheim 氏による素晴らしい発明です。
	非常に効率的で、実験のための時間とリソースが限られているバイオテクノロジー業界の人々に常に強くお勧めします。
	基本的には、バイオプロセスがどのようなものかを示す概略図をお見せしています。ここでは発酵段階に焦点を当てていきます。
	しかし実際には、ティファニーが言及したように、私たちはこのプロセスの上流と下流の両方の側面を検討することになります。
	pH、溶存酸素率、誘導温度。これが発酵槽の温度を設定することで、
	遺伝子組み換えされた大腸菌がプラスミドを大量生産し始める。ではプラスミドとは何でしょう？実は、染色体を持たないDNAのことです。
	これらは治療、特に遺伝子治療において多くの用途があり、細菌に見られる通常の染色体 DNA とは別のものです。
	私たちの目標は、これらの改変大腸菌にできるだけ多くのpDNAを排出させることです。そこで、実際に試験を行いました。これは実際の実験です。また、性分化疾患（DSD）の研究は初めてだったので、より大規模な従来型の中心複合設計も実施しました。これは別途実施しました。
	本日の作業では、CCDを検証セットとして用い、DSDの自動検証を用いてモデルを当てはめます。どうなるか見てみましょう。それでは、JMPに切り替えます。
	データテーブルを開きます。これがDSDデータです。このデータセットですべてのモデリングを行います。ちなみに、40の予測変数モデルを15の予測変数モデルに当てはめます。
	機械学習技術を用いて設計を実行します。そして、多くの人にとって、こうしたことが可能であり、機械学習やディープラーニングでは実際に常に行われているという事実を理解する必要があるでしょう。
	そこで、これを簡単に実行できるアドインをいくつかご紹介します。JMP Proが必要です。そのうちの1つは、表の作成を自動化してくれるアドインです。これはJMPのMichael Anderson氏によるものです。
	それで、何が起こるかお見せします。このアドインはJMP Communitiesから入手できます。
	元のデータを取得したことに注目してください。
	検証セットを作成しました。先ほども申し上げたように
	重み付けの仕組みも用意しており、この重みはランダムに生成されます。後ほどご覧いただくように、シミュレーション調査を行って、常に重みを変えています。
	実行します。そしてこれは、再び何千回ものモデリングの反復を生成する効果があります。そして、レオ・ブリーマンが警告したように、
	応答に摂動を加えると（データ構造は変更しません）、モデルに大きなばらつきが見られます。それでは、これを簡単に説明しましょう。
	それで、モデルを適合させることにします。
	JMPに重みの保存場所を指定する必要があります。ここでは一般化回帰法を使用します。これは非常に推奨される方法です。
	これは簡単なデモなので、前向き選択法を使用します。これは自動検証機能を備えた非常に汎用的なSWBです。様々な予測やモデリングのシナリオで使用できます。前向き選択法を使って、1つのモデルを当てはめます。
	そして私は
	見積表です。右クリックして「シミュレーション」を選択します。
	シミュレーションを何回か実行し、試行ごとに重みを交換して新しい重みを生成するように指示します。ちなみに、これはデモなので、10回だけ実行します。
	これが結果です。10個のモデルがあり、それぞれがかなり異なっていることがわかります。
	繰り返しますが、実際には、このような反復を何千回も繰り返します。そして、後でお見せしますが、
	これらの係数を平均化することができます。ちなみに、ゼロが表示されている場合は、そのターンがモデルに組み込めなかったことを意味します。それでは、もう一つ追加してみましょう。
	画面をすっきりさせるために、いくつか閉じておきます。
	Predictumで開発したもう一つのアドインがあります。これは、ファクション加重ブートストラッピングだけでなく、モデル平均化も行います。つまり、
	今お見せしたモデルの平均化を行うためのアドインは、ある程度自分でやっていただくことになります。確かに、かなりの手作業が必要になりますね。
	そこで、Predictum アドインを使用します。これによりテーブルが作成され、次に、アドインがどのように機能するかを示すモデルを簡単に見つけるために、標準応答曲面モデルを使用します。
	pDNAを予測したいので、gen regを使用します。
	もう一度、説明のために、前方選択を前方に使用してみます。
	繰り返しますが、実際には何千回も繰り返しますが、今回は 10 回だけにします。
	「実行」をクリックします。
	わかった。
フィリップ・ラムゼイ	繰り返しになりますが、これは短く、申し訳ありませんが、3つの講演を1つにまとめたものです。しかし、QbDフレームワークではすべての要素がうまく収まります。それで、モデルができました。これは平均係数です。繰り返しますが、まだ10回しか試していません。予測式はデータテーブルに保存しておきます。
	そして、画面をできるだけ整理された状態に保つように努めます。
	これが私の計算式です。アプリが平均化をすべて実行してくれたので、自分で平均化する必要はありません。
	数式があります。少し気付いていないかもしれませんが、この数式は複雑で、特にこの数式を他のデータテーブルに適用する場合は注意が必要です。数式エディタには、「簡素化」という便利な関数があります。
	ご覧の通り、方程式が簡素化され、他のデータセットへの展開が容易になります。さて、これがこの手法の図解です。
	これから何が起こったのかをお見せします
	全体の手順を確認したところ、これがデータテーブルです。DSDとCCDのデータバンクが統合されているのがお分かりいただけると思います。
	また、検証データにおけるモデルのパフォーマンスに焦点を当てたいため、行状態変数を使用してDSDデータを除去または除外しました。繰り返しますが、モデルはDSDのみに適合しています。
	これが私の41期目です
	モデル。これは、数千回の反復でモデルを平均化して作成した拡張二次方程式です。比較のために、同じプロセスを繰り返しました。
	はるかに小さい21項の完全二次モデルの場合です。では、予測の点ではいかがでしたか？ 実際のデータと予測値を比較したグラフをいくつかお見せしましょう。
	覚えておいてください、そして強く強調しておきますが、これは真の検証試験です。CCDは別々に行われます。原材料の異なるバッチ、そして大腸菌株の新しいバッチも含まれています。
	いくつかの発酵槽は異なっており、操作者も全く異なっていました。ですから、バイオテクノロジーに携わる方にとって、これは最も難しい予測作業と言えるでしょう。
	再び、モデルは DSD に適合され、左側は 41 項モデル、拡張モデルで、全体的な予測誤差の標準偏差は約 67 です。
	右側では、パフォーマンスの向上に役立つモデル平均化を再度使用し、21 項の完全な二次モデルのみを適合させましたが、予測誤差が約 70 であることがわかります。
	実際、モデル平均化を使わないと、多くの人が完全な二次関数モデルを使わないので、パフォーマンスは大幅に低下します。わかりました。
	さて、モデルはできました。それで何をすればいいでしょうか？私たちの目標は通常、最適化と特性評価です。それではプロファイラーを開いてみましょう。私が代わりにやります。
	では、プロファイラーのグラフメニューに行き、私のベストモデルを使ってみます。これはPredictumアドインを使ったモデルです。ちなみに、このアドインに興味がある方は、
	ベータテストをご希望の方は、Predictumまでご連絡ください。Wayne@predictum.comまでメールをお送りください。きっと喜んでお話を伺います。それでは…
	モデルに行って望ましさを使って、
	生産性を最大化する設定を探します。ところで、
	これは、彼らが歴史的に得ていた生産量よりも大きな改善であり、私たちが見るべき設定を与えてくれます。
	ちなみに、パフォーマンスの向上については、多少直感的ではありませんが、複雑なシステムではよくあることです。
	物事は思ったほど直感的ではありません。そして、特にCMCパスウェイの後期開発段階にある場合は、非常に重要な点があります。
	つまり、どの入力が重要であるか、入力の重要性を評価することを望んでいるのです。
	変数の重要性を評価する。ここでも技術的な詳細については触れません。
	すると、反応の変動という観点から、供給速度が圧倒的に重要であることがわかります。これは必ずしも直感的ではないかもしれません。次に、溶存酸素率です。
	それで、これは何を示唆しているのでしょうか？まず第一に、これらの変数をうまくコントロールしないと、
	バリエーションが豊富です。さて、今回のケースでは、品質に重要な属性がありませんでした。利用可能なものはありませんでした。
	ここにビジネスに不可欠な属性、つまりpDNAの生産量があります。しかし、JMPでは設計空間を完全に特性評価するためにさらに多くのことができます。私が行ったのは最適化だけですが、それは特性評価ではありません。そこで、プロファイラーにはもう一つ素晴らしいツールがあります。わかりましたか？
	これはシミュレーターと呼ばれています。しかし、これは本来あるべきほど使われていません。そこで、入力の分布を定義しました。
	つまり、投入物は変動する可能性があるということです。これはFDAが知りたいことなのです。投入物の変化によってプロセスのパフォーマンスにどのような変化が起こるのか。特にスケールアップすると、完璧に制御されたプロセスは存在しません。
	ところで、考えてみると、これらのより複雑なモデル、拡張された完全な二次モデルは、
	経験から言うと、完全な二次関数モデルよりもスケールアップ性に優れています。これが、より複雑なモデルを当てはめるもう一つの理由です。
	シミュレータには「シミュレーション実験」という便利なツールがあります。これは空間充填設計と呼ばれるものを行います。設計領域全体に点を分散させます。ここでは256回実行したいとします。
	5000回のシミュレーションを実行し、各ポイントで平均標準偏差と全体的な欠陥を計算します。
	実は、これはかなり早く終わります。出力がどのようになるかお見せしているだけです。繰り返しますが、これは既に実行済みです。
	それで、時間の関係で、別のデータ テーブルを開きます。
	もう一方を最小化します。
	これがシミュレーション研究の結果です。
	詳細は省きますが、メインにモデルを適合させ、標準偏差にモデルを適合させ、全体的な欠陥率にモデルを適合させます。
	欠陥率は低い領域もあれば、比較的高い領域もあります。これらはガウス過程モデルと呼ばれるもので、シミュレーションデータでよく使用されます。では、これらを使って何ができるでしょうか？
	モデルとこれらのシミュレーション結果とでは、どのような違いがあるのでしょうか？繰り返しになりますが、特性評価は重要です。それでは、簡単に説明させてください。
	これは3次元散布図です。供給速度と溶存酸素率（％）に注目しています。これらは非常に重要です。プロットされた点は不良率で重み付けされており、大きいほど
	球体が多いほど不良率が高くなるため、このあたりを見てみると、明らかに事業を展開したくない領域があることがわかります。
	そこで私たちは設計空間を特徴づけ、より安全な運用領域を見つけようとしています。もちろん、これを
	他の変数をいくつか選んでみてください。いずれにせよ、これは本当に避けたい他の地域を示しているだけです。これを使ってもっと多くのことができますが、これで要点がわかると思います。
	もう一度プロファイラーを使用して、再度最適化します。
	しかし、今回は別の方法でやってみようと思います。平均pDNAを最大化したいのです。
	二重の対応を行い、全体的な不良率を最小限に抑えたいと考えています。
	もう一度、私は先に進んで望ましさを使用します。
	これには数分かかります。現在最適化中のモデルは非常に複雑です。
	そして、それが現れてこう言うのです
	高い供給速度、高いDO、
	中性pHに近づき、誘導が起こります。ちなみに、誘導OD600とは微生物質量の指標です。
	そして、ある質量（それが何なのか誰も正確には分かっていないので、この実験を行うのです）に達すると、物質の温度を上昇させます。そしてこれは実際には
	大腸菌にpDNAやプラスミドの放出を強制的に開始させる仕組みで、大腸菌はそのために設計されています。これを誘導温度と呼びます。さて、設定に注目してください。
	欠陥率は低くなることが保証されていますが、最適化の全体的な反応はそれほど高くありませんでした。しかし、欠陥が発生しにくいプロセスも構築されることを忘れないでください。
	さて、この時点で
	早速最後まで行きます。
	スライドです。すべてこのスライドに載っています。すべてアップロードされています
	に
	JMPコミュニティです。最後にエグゼクティブサマリーを掲載していますが、ここではプロセスと製品開発についてご紹介します。
	CMCパスウェイ（その一部は設計による品質）を使用するには、全体的または統合的なアプローチが必要です。そこには多くのシステム思考が組み込まれる必要があります。
	プロセス設計と開発は本質的に予測の問題であり、それは機械学習とディープラーニングの領域です。これは皆さんが想像するのとは全く異なり、建築業界における通常の業務ではありません。
	統計学におけるモデル、特に予測におけるモデル。分数重み付きブートストラッピングによる自動検証とモデル平均化について説明しました。
	非常に効果的で正確な予測モデルを生成できます。また、繰り返しになりますが、コーネルとモンゴメリのより複雑な拡張モデルも非常に重要であることを強調したいと思います。
	スケール感も良く、より詳細な特性評価も行えます。それでは、感謝の意を表し、私のプレゼンテーションを終わります。

高度な統計モデリング基本的なデータ分析とモデリング消費者および市場調査コンテンツの編成データの探索と可視化実験計画法予測モデリングと機械学習品質およびプロセスエンジニアリング信頼性分析結果の共有と伝達