制药行业的公司必须通过测量产品在储存温度下随时间的性能来证明外壳寿命。为了加速测试，测试通常也在高温下进行。尽管阿伦尼乌斯在 1889 年展示了如何将不同温度下的结果合并到一个模型中，但许多公司仍然分别分析每个温度。将数据分层到不同的模型中并不经济高效。
此外，必须对保质期进行持续验证，通常要求所有单个观察结果均在规格范围内。由于测量噪声，这一标准通常无法满足。相反，应要求测量结果在初始保质期研究的预测区间内，这是一项较弱的要求。
JMP 在降解/非线性路径/恒定速率平台中提供了阿伦尼乌斯方程。但是，该平台缺少拟合模型平台的一些优秀功能，例如学生化残差图、Box-Cox 变换、随机因子和预测区间。
非常感谢您给我这个机会来谈论我们作为 JMP 合作伙伴如何帮助我们的客户降低成本，特别是在智能保质期计算和保质期验证过程中避免不合规情况。
首先，我将描述我们在客户那里看到的一些保质期研究问题，尤其是持续验证的执行问题。首先查看保质期研究，在保质期研究中，我们可以看到它基于多个批次，通常为 3-4 个批次，用于测量随时间的变化。当然，最终水平取决于起点和您看到的斜率。希望所有批次的斜率都相同。
但我们经常看到批次的起始水平不同。这可能是一个挑战，因为未来的批次，当你进行持续验证时，它们可能会从不同的水平开始。如果它们的起始水平较低，你可能会遇到读取保质期时不符合规格的问题。
我们建议的做法是将保质期转换为批次发布时的要求，这意味着在时间 0 时该值应该是多少才能确保在保质期内符合规格。当然，我会回到这个问题上。
我们也经常看到线性回归是绝对尺度的，但退化是相对的。如果退化很大，你实际上并没有描述退化率。解决方案很简单。在进行回归之前，只需将 Ln 应用于数据即可。
很抱歉，皮埃尔，打扰了。我看到一个按钮，上面写着，Zoom 正在共享您的屏幕。
我认为它现在已经消失了。
有没有办法隐藏任务栏？因为它太大了。它就像底部的双任务栏。
好的，我们来试试别的。我想如果我真的喜欢这个，这个是不是更好？
是的，好多了。
因为现在我正在以演示模式展示，所以也许我应该以演示模式展示它。
是的，看起来不错。
在我们继续之前，我会先尝试一下，因为当我要共享 JMP 时，我会这样做。然后我担心当我在 JMP 上工作时，您会看到任务栏。
是的，我想那很好。
我们应该这么做吗？
我们就这样做吧。
当我制作 PowerPoint 时，我会以演示模式进行。我认为这样效果更好。
绝对。完美。谢谢。
我想我们只能重新开始。
重新开始吧。很抱歉。
大约持续两分钟，所以不是什么大灾难。
感谢您给我这个机会来谈论我们作为 NNE 的 JMP 合作伙伴如何帮助我们的客户进行更好的保质期研究，特别是最大限度地减少验证过程中的不合格情况的数量。
首先，我将简要描述一下我们在保质期研究和持续验证中发现的问题。我们将确保你所述的保质期仍然有效。这项工作会定期进行，测试一些批次。如果你看一下完成的第一项研究，即保质期估算，你可在此设定保质期，他们通常会选取一组批次，3-4 个，让它们随时间衰减。你测量这四个批次随时间衰减的程度，然后你就可以计算出保质期有多长。
但是，随着时间的推移，您获得的水平当然取决于斜率，这是主要目的，即衰减。在保质期研究中，当然，这也取决于您的起点。由于您的保质期估算研究中只有三四个批次，并且您将在未来对其他批次进行验证，如果它们的起始值低于保质期研究中的批次，您可能会在验证中遇到问题，即使它不会因为起始值较低而衰减更多。
我们对此的解决方案实际上是将保质期方程转换为所需的时间节省起始值，即发布限制，当然，这应该比保质期要求的要好，因此还有变化的空间。这样，您就不会对未来的批次敏感，因为您可以确保它们的起始值足够高。我们还经常看到人们在绝对尺度上进行随时间推移的回归，但退化是相对的。我们强烈建议您在进行回归之前将 Ln 应用于您的数据。
我们还发现许多公司在测量可重复性方面存在很大问题，保质期是最难测量的情况，因为出于显而易见的原因，您必须在非常不同的时间点（通常是几年之间）测量批次。当然，一切都在变化，如果您没有非常稳定的测量系统，回归曲线上就会出现很多噪音。您实际上可以通过在模型中输入时间点作为随机因素来减少这种情况。
我们也经常看到公司在多种不同温度下进行保质期测试，这是个好主意，因为这样可以加速测试。但出于某种原因，通常温度都是单独建模的。我们很少看到有人在不同温度下进行建模。我们有一个描述所有温度的模型。当然，我们强烈建议我们在不同温度下进行建模，因为这样你就有更多的温度可以输入它们来估计残差。
在同一区域，我们还看到，当人们要对温度进行建模时，当然，每个温度都需要在所有不同温度下进行时间 0 测量。但实际上，您使用的测量值是相同的，因为在时间 0 时，它只是起始值。然后，当您开始跨温度建立模型时，您必须小心，因为如果您有错误的温度，那么您不应该在那里进行四次相同的观察。
跨温度建模非常重要，因为您只能在一个温度下进行一次注册。那么哪一个并不重要，因为它是在时间 0 进行的。这是我们在设置保质期时看到的问题。这是我们推荐的解决方案。
然后，当您进行保质期验证时，这意味着您现在已经声明了一定的保质期，然后您有固定的时间间隔来证明这个保质期仍然有效，并且有 ICH 指南。这也包括在 JMP 中。您马上就会看到。但是您在那里做的是，您制作这些典型的三到四个批次，然后对最差批次的斜率取置信限，并以此来说明您的保质期。
但这有点困难，因为您假设您已经看到了前三个批次中的第一批，但通常情况并非如此。这实际上是我们不建议使用 ICH 方法的原因，因为它经常导致验证问题。
我们还经常看到人们对斜率标准误差的估计过于乐观，因为他们假设这是独立观测，那么自由度的数量就只有 n-1。然而，很多时候，许多测量都是在同一个分析中进行的。如果你有一对一的分析差异，那么它就不是独立测量，你需要通过制定有效自由度来纠正这一点。仅仅把测量日期作为一个随机因素，你是得不到这个结果的。
然后，您通常会得到稍大一点的标准误差，这可能被视为一个问题。但实际上，它增加了对起始值的要求，从而最大限度地降低了验证失败的风险。
最后但同样重要的一点是，我们仍然看到许多公司表示，在验证时，所有测量结果都应符合规格。但是，如果您确实存在测量问题，并且您始终存在测量问题，那么由于测量问题，您在保质期内可能超出规格。我们建议建立一个具有适当自由度的适当模型。对于此模型，实际上基于您用于设置保质期的相同数据，并在此基础上制定一个预测区间，您可以预期未来的观察结果会在此区间内。此区间通常会比您的规格区间略宽，从而最大限度地降低失败的风险。
现在我将简要介绍公式和平台以及在 JMP 中查找它们的位置，但我会很快讲完，因为我相信您之后可以在演示材料中访问这些公式，而且我认为在 JMP 中演示它会更有趣。但我们首先从这个发布限制开始。
如何将斜率和标准斜率转换为开始时的发布限制？假设我们有一个随时间下降的东西，并且我们有一个下限规格。然后你只需，我们从 VSO 稳定性、评估和最大科学指南中获取它。他们只是取下下限规格，然后减去估计的斜率，保质期时间，那么保质期下降了多少。然后你还需要添加一些不确定性。它来自斜率的标准误差，并且起始值也有一个测量标准偏差。
我们实际上只是使用了这个公式，除此之外，我们还将正态分位数转换为 t 分位数，因为它是一个未知的标准偏差。作为测量重复性的估计，我们实际上使用的是模型中的 IMC。但除此之外，它与 VSO 指南中描述的完全一致。当然，当您构建模型时，您将从建模 JMP 获得斜率，您将根据下面的方程从建模 JMP 获得有效度，您将获得斜率的标准误差，您将获得残差误差。
基于此，您只需将其输入到此公式中，即可获得最低发布限制。如果发现瓶颈之一实际上是起始值的测量噪声，则您只需在开始时进行几次测量并取平均值，这样您就可以将其抑制在 N 的平方根。但当然，这些测量必须以困难的分析方式进行。
接下来，当我们要对重量与时间的关系进行建模时，您可以直接进入 Fit 模型。当然，您可以在那里进行回归分析。我们强烈建议您锁定结果，因为这样，恒定速率反应将与时间成线性比例。当然，如果衰减很小，那么您也可以不使用锁定。但为什么要担心情况是大是小呢？只需锁定，无论衰减大小，它都可以正常工作。
如果要跨温度建模，则必须使用阿伦尼乌斯方程，实际上可以使用活化能描述不同温度下的衰减。如果您转到具有非线性路径的降解平台，则可以在 JMP 中很好地描述这一点，然后您实际上可以构建一个跨所有温度的模型，如果您找到这个平台，这实际上非常容易做到。我认为这是正确的，但您最好找到它，我将在一分钟内在 JMP 中演示它。
基于此，您将得到模型系数。您将得到截距、斜率、活化能，它们甚至带有标准误差和一些协方差。如果将这些数字放在一起，您实际上可以计算出每个温度下的斜率，并且可以计算出每个温度下斜率的标准误差。然后，您可以将其输入到下限释放值中，您就会知道它应该是多少。
所有这些模型参数、标准误差和相关性都可以从 JMP 获得。但您必须将其放入我在此处展示的方程中。实际上，这并不像看上去那么简单。
因此，我们实际上建议对阿伦尼乌斯方程进行泰勒展开，因为如果您进行泰勒展开，则可以将其拟合为多项式。通常，我们看到最多三阶就足够了，这需要四种不同的温度。进入拟合模型的好处在于，当您完成泰勒展开后，您可以输入随机因子。正如我之前提到的，您实际上需要将测量时间作为随机因子。但通常您还希望将批次作为随机因子，因为我们希望预测未来批次的情况，而不仅仅是您用于研究的批次。当然，您也可以获得更好的模型诊断。
如果您正确缩放阿伦尼乌斯温度，那么在感兴趣的时间点它为 0。所有这些项都消失了，因为它们为 0。然后很容易得到斜率和标准误差，因为那只是模型中时间参数前面的系数和标准误差。这比我在上一张幻灯片中展示的要简单得多。
然后，您还可以在三阶数据展开的基础上，放入批次乘以时间，批次和时间之间的相互作用，看看是否应该存在批次相关的斜率。希望情况并非如此，但情况可能如此，甚至更糟的是，我们还放入了阿伦尼乌斯温度时间乘以批次，看看活化能是否应该与批次相关。这种情况很少发生，当然也不应该发生。但我认为在做出假设之前最好先检查一下。
现在，让我们进入 JMP，看看 JMP 是如何工作的。我现在将转到 JMP。这里我有一个案例，我研究了一些不同温度和不同时间的批次。我们先看看结果。当然，这里您会看到 Ln 开启的结果。它应该在 0-36 个月的三个不同温度下呈线性，即 15、25、30 和 40。
如您所见，正如预期的那样，温度越高，斜率越高。这可以通过阿伦尼乌斯方程轻松描述。每个批次在每个时间点进行两次测量。您还可以看到典型情况，即我们每天都有一些测量变化。例如，您可以看到在三个月内进行的所有测量，它们都高于回归方程，表明在那一天我们测量的值过高，例如在第九个月，它们通常太低。显然，这条曲线受到污染……或者这些数字受到您的测量噪声污染。这是很典型的，因为它是在非常不同的时间点测量的，并且很容易出现某些日子的测量值高于其他日子的情况。您马上就会看到这会产生什么影响。
让我们开始进行建模。您实际上可以在 JMP 中进行降解分析。在那里，您无法组合温度，但可以按温度进行。这实际上是遵循 ICH 指南。我刚刚在这里打开了 15 度。它的工作方式是，在显著性水平为 0.25 的情况下，您可以假设共同斜率和共同截距。如果 P 值低于 25，则必须使用单独的截距和单独的斜率。例如，您可以在此处看到 15 度，按照具有此显著性标准的 ICH 指南，您可以假设共同斜率，但截距会有所不同。
然后，您实际上利用这些不同的截距和共同斜率，在每条回归线上创建一个共同间隔，然后取单词批次，在本例中为批次 B。然后，您说这在哪里达到了规格限值，规格下限，Ln 尺度，这是您的保质期，在本例中为 55 个月。
这很容易做到，但这种方法也存在一些问题。首先，0.25 的显著性水平当然会产生很大的错误显著性风险，你需要不同的斜率，但这可能并不需要。更糟糕的是，你只看到了前三个批次中最差的批次。我的意思是，你制造的最差批次不太可能在前三个批次中。这确实会在后续的验证中给你带来一些严重的问题。虽然这很容易，但我们不建议这样做。
当然，您可以在 Fit 模型中创建完全相同的模型，这就是我在此处展示的。同样，首先按温度，然后我们将它组合起来。您可以看到，您可以输入时间、批次和时间乘以批次，在本例中为 15 度。时间乘以批次将是可以考虑斜率可能依赖于批次的术语，因此不能想要公共斜率。但您可以看到它具有较高的 P 值，但我不喜欢使用 P 值，因为它们对样本大小和信噪比等非常敏感。我更喜欢使用信息标准，它对不同样本大小和噪声水平等更具鲁棒性。我更喜欢 Akaike 信息标准，即负对数似然，因此越低越好。
如果我把时间乘以批次，结果为 188-... 实际上会下降到 -193，这意味着它是一个更好的模型。现在我已经证明我可以有共同的斜率。然后我可以转到批次号。它有一个更接近边界的 P 值，仍然处于高端，但我没有使用 P 值，而是使用信息标准。如果我把它取出来，它会从 100 -3 下降到 -195。仍然在下降。这样，我也证明了我可以使用共同的截距。
但是，正如我之前提到的，这里要小心，因为这些数字并不是独立的。我现在不会告诉 JMP 这一点。您可以通过转到拟合模型并执行相同的模型来做得更好。唯一的区别是，现在我将测量日作为随机因素。现在我可以纠正这些测量分组，同一天的数字来自同一个分析。现在您可以看到您得到了不同的 P 值。再次查看信息标准，您可以看到批号乘以时间 -207，它下降到 -239。更好的模型，合理的共同斜率。但是现在看看当我取出批号时会发生什么。它与以前相同，只是增加了测量日。它是 -239。现在它实际上增加到 -236。我不应该把它取出来，这意味着我不能假设共同截距。
这是一个很好的例子，说明为什么你需要加入测量日，否则你可能会被不独立的数字所欺骗。如果你想要跨温度建模，正如我之前提到的，这相当容易做到。只需转到降解数据分析并输入这个非线性部分。实际上，你已经内置了阿伦尼乌斯方程，你将在四个温度下得到一个共同的截距、一个共同的斜率和一个共同的活化能。
但是，我刚刚表明，是的，共同斜率没问题，但共同截距值得怀疑。我们实际上需要单独的截距共同斜率，而您实际上无法在这里做到这一点。您可以做的是，您可以进入并说，我想要所有批次的单独参数。但这样你就会得到单独的截距，得到单独的斜率，在这种情况下，你会得到共同的活化能，我认为这是有道理的。
但实际上，您无法在这里得到共同斜率和独立截距的组合。但 JMP 中有一个解决方案。如果您转到非线性平台，您可以构建自己的拟合方程。实际上，您可以使用阿伦尼乌斯方程得到共同的活化能、共同的斜率和独立截距，正如您在此处看到的。所以这是可以做到的。
但这里的挑战是你不能加入随机因素。你很难进行校正，因为它不是独立的测量。你也不能把批次作为随机因素。你很难建立一个描述批次的模型，而这通常是你所需要的。
为此，我们实际上喜欢进入拟合模型并代入阿伦尼乌斯方程的泰勒展开式，正如您在此处看到的。当然，对于一阶、二阶和三阶，代入不同截距的批号，代入批号乘以时间，以便能够处理可能存在不同斜率的情况，但愿不会。更糟糕的是，您还可以代入阿伦尼乌斯时间乘以批号来纠正，因为您甚至可能存在批次依赖性活化能，这可能很奇怪。
但是看看 AICc，你不会先把这个时间取出来，你会看到它是 -730。你能有多幸运？它会在下降时下降到 -67。这是一个更好的模型。我现在已经证明我可以有一个共同的活化能。相同的批次数乘以时间，它有一个边界 P 值。但是再看看 Akaike，你实际上可以看到它仍然在下降。我现在实际上可以证明我也可以有一个共同的斜率，这当然是一件好事。你也可以在这个模型中做到这一点。
正如您在下面看到的，我实际上将测量日作为随机效应，因为您可以在拟合模型中轻松做到这一点。您无法在降级平台中做到这一点。
希望您已经看到，这里有许多不同的斜率计算方法。我在这里尝试过，看看这对您的下限释放有什么影响。如果您在这里运行这个小脚本，您实际上可以看到这里有许多不同的...我可以通过温度、随机时间的温度来做到这一点。这个降级平台将包括一切、个别的一切、非线性等等，没有随机时间的泰勒和随机时间的泰勒。
在这里，我只需输入我们从这些模型中获得的斜率和标准斜率。在这里，您可以实际看到，如果您只进行一次测量批次发布，则下限发布是多少。您可以实际看到我们推荐的方法，即随机时间的泰勒展开，给出了最高的发布限制之一。当然，当您有更高的发布限制时，您以后在持续验证中遇到问题的风险就会降低。我们要求所有批次都应从 10.09 开始。否则，我们不能确定它们在保质期内是否仍然有效。
您可以看到，如果我们采用随机时间并单独对 15 度进行测量，这就是我们的要求，即 15 度不合并，您会得到更高的释放限制。但这是因为通过建立单独的模型，您获得的自由度更少。我们实际上可以得到较低的释放限制，您仍然可以通过在温度之间建立模型来依赖它。如您在右侧看到的，如果您在开始时进行两次测量，批量释放以抑制测量噪音，您可以进一步降低它。如果您取 10 个，您可以进一步降低。您想在开始时进行多少次测量？
当然，批量发布取决于您的测量噪声，并且它分布在瓶颈中。但您使用哪种方法确实会有所不同。如果您没有校正它不是独立的测量，那么您很容易得到太低的发布限制，这会在以后的持续验证中给您带来问题。
如果您想要总体描述批次，例如，设置保质期，那么您还需要添加批次作为随机因素。现在我将批次和测量日都作为随机因素。现在我不仅描述了我用于进行研究的三个批次，还在总体描述批次。然后您可以直接转到 Profiler。我将其设置为阿伦尼乌斯温度 40.272，对应于 15 摄氏度。您可以看到这里是保质期的状态。他们想证明他们有 24 个月。如果您满怀信心地查看所有批次的总体线，它很好地保持在极限内。这家公司完全没有问题地证明他们在 15 摄氏度下保质期至少为 24 个月。
您可以看到，我运行的是 5% 单侧 Alpha，因为偏向一侧才是问题所在。但是，如果我想预测单个测量值可能在哪里，因为这仅显示两条线的位置，那么我实际上可以再次执行相同的模型，我可以精确地执行相同的模型。我只是将 Alpha 更改为 0.135% 单侧，就像 +-3 Sigma 内部描述一切一样。然后在这里，您仍然看到相同的结果。当然，通过采用我的 Alpha，它会变得更宽一些。然后我想在这里显示预测限值。
不幸的是，您无法在版本 17 中的剖析器上显示预测限值。我很快就会介绍 18 早期适配器。它尚未发布，但会发布。在其中运行相同的模型，因为版本 18 中的一大优点是您可以在剖析器上看到两个置信限值，这是暗中操作。但您也可以看到预测限值或单个置信限值。在这里，您可以预期单个观察值与这些批次的保质期一致。您可以看到，您可以预期值略低于下限。
对于持续验证，我们建议实际设置的要求应在预测区间内，该区间应略宽于规范限值。这样您还可以避免因测量问题导致的不合格情况。
希望您已经看到，在进行保质期和验证时存在许多陷阱，但 JMP 有一套很好的工具箱来绕过这些陷阱并真正做到正确。最后，我将回到我的演讲，回到我刚开始讨论的问题，再展示一遍，因为现在我们已经讨论过了。当我们在客户那里进行保质期时，我们强烈建议将其转换为发布限制，因为这样您就可以确保将来要生产的所有批次都将符合保质期，因为您从一开始就提出了要求。
当然，所有模型都基于 Ln 数据。只需在模型对话框窗口中锁定，即可获得应该是线性的回归。将时间作为模型中的随机因素结束。然后，您可以纠正可能不是所有日子都有相同测量水平的情况。当然，使用这个很容易做到的阿伦尼乌斯方程的泰勒展开式，建立一个跨温度的模型。然后记住，当然，不要有多个注册。时间 0 点只能在一个温度下输入。
然后，当您进行持续的保质期验证时，我们不推荐使用 ICH 方法，因为它实际上假设您看到前三个中最糟糕的，但事实可能并非如此。当您计算释放限度时，获得正确的斜率标准、获得正确的自由度也非常重要。当您没有独立测量时，它不仅仅是 n-1。您确实需要将通常的分析因素作为随机因素。
最后，但绝对不是最不重要的一点，请对正在进行的验证进行规范。它们应该符合您对用于设置保质期的批次所做的预测间隔。感谢您的关注。希望您能从中得到启发，了解如何使用 JMP 以非常好的方式进行保质期。非常感谢。
