Le aziende del settore farmaceutico devono dimostrare la durata del guscio misurando le prestazioni del prodotto nel tempo a temperature di conservazione. Per accelerare il test, spesso viene eseguito anche a temperature elevate. Sebbene Arrhenius abbia dimostrato nel 1889 come combinare i risultati a diverse temperature in un unico modello, molte aziende analizzano ancora ogni temperatura separatamente. Non è conveniente stratificare i dati in modelli diversi.
Inoltre, deve essere eseguita una verifica continua della durata di conservazione, dove spesso si impone che tutte le singole osservazioni siano all'interno delle specifiche. A causa del rumore di misurazione, questo criterio spesso non viene soddisfatto. Invece, si dovrebbe imporre che le misurazioni siano all'interno degli intervalli di previsione dallo studio iniziale sulla durata di conservazione, che è un requisito più debole.
JMP ha l'equazione di Arrhenius nella piattaforma Degradation/Non-linear Path/Constant Rate. Tuttavia, questa piattaforma non ha alcune delle eccellenti funzionalità della piattaforma Fit Model, come il grafico dei residui studentizzati, la trasformazione Box-Cox, i fattori casuali e gli intervalli di previsione.
Questa presentazione dimostra come l'equazione di Arrhenius può essere inserita nella piattaforma Fit Least Squares realizzando uno sviluppo di Taylor con soli quattro termini, e come un flusso di lavoro JMP può semplificare i calcoli.
Grazie per avermi dato l'opportunità di parlare di come noi, in qualità di partner JMP, aiutiamo i nostri clienti a ridurre i costi e soprattutto a evitare non conformità durante i calcoli intelligenti della shelf life e la verifica della stessa.
Per prima cosa, descriverò alcuni dei problemi che abbiamo riscontrato presso i nostri clienti con gli studi sulla shelf-life, e in particolare l'applicazione della verifica in corso. Esaminando prima gli studi sulla shelf-life, dove si imposta la shelf-life, possiamo vedere che si basa su un numero di lotti, in genere 3-4, in cui si misura il cambiamento nel tempo. Naturalmente, il livello finale dipende dal punto di partenza e dalla pendenza che si vede. Si spera che la pendenza sia la stessa per tutti i lotti.
Ma spesso vediamo che i batch iniziano a un livello diverso. Questo può essere una sfida perché i batch futuri, quando si esegue una verifica continua, potrebbero iniziare a un livello diverso. Se iniziano più in basso, potresti avere un problema di fuori specifica quando leggi la shelf-life.
Ciò che consigliamo di fare in questo caso è convertire la shelf-life in un requisito al rilascio del lotto, ovvero quale dovrebbe essere il valore al momento 0 per garantire che si sia all'interno delle specifiche alla shelf-life. Ci tornerò, ovviamente.
Vediamo anche molto spesso che la regressione lineare viene eseguita su una scala assoluta, ma la degradazione è relativa. Se la degradazione è grande, in realtà non stai descrivendo il tasso di degradazione. La soluzione è semplice. Basta prendere Ln nei tuoi dati prima di effettuare la regressione.
Mi dispiace, Pierre, di interromperti. Vedo un pulsante che dice, Zoom sta condividendo il tuo schermo.
Penso che ormai non ci sia più.
C'è un modo per nascondere la barra delle applicazioni? Perché è piuttosto grande. È come una doppia barra delle applicazioni in basso.
Ok, proviamo qualcos'altro. Penso che forse se mi piace questo, è meglio?
Molto meglio, sì.
Poiché ora lo sto visualizzando in modalità presentazione, forse dovrei visualizzarlo in modalità presentazione.
Sì, sembra buono.
Ci proverò prima di proseguire, giusto per vedere, perché poi quando andrò a condividere un JMP, lo farò così. Poi temo che vedrai la barra delle applicazioni quando lavoro su JMP.
Va bene, sì, credo.
Dovremmo farlo in questo modo?
Facciamo così.
Quando faccio un PowerPoint, lo faccio in modalità presentazione. Penso che funzioni meglio.
Assolutamente. Perfetto. Grazie.
Immagino che dovremo ricominciare tutto da capo.
Ricomincia da capo. Mi dispiace.
Dura circa due minuti, quindi non è un gran disastro.
Grazie per avermi dato l'opportunità di parlare di come noi, in qualità di partner JMP presso NNE, aiutiamo i nostri clienti a realizzare studi migliori sulla durata di conservazione e, in particolare, a ridurre al minimo il numero di non conformità durante la verifica.
Per prima cosa, descriverò un po' i problemi che vediamo con gli studi sulla shelf-life e in particolare la verifica in corso. Faremo in modo che sia ancora valida, la shelf-life che hai dichiarato. Questo viene fatto a intervalli regolari testando alcuni lotti. Se guardi il primo studio che è stato fatto, quella è la stima della shelf-life, dove imposti la tua shelf-life, e in genere prenderebbero un set di lotti, 3-4, e li farebbero decadere nel tempo. Misuri questi quattro lotti nel tempo e vedi quanto decadono, e poi puoi calcolare quanto è lunga la shelf-life che hai avuto.
Ma il livello che hai nel tempo, ovviamente, dipende dalla pendenza, che è lo scopo principale, il decadimento. In uno studio sulla durata di conservazione, ma ovviamente dipende anche da dove inizi. Dal momento che hai solo tre e quattro lotti nel tuo studio di stima della durata di conservazione, e lo verificherai su altri lotti in futuro, se iniziano più bassi dei lotti che avevi nel tuo studio sulla durata di conservazione, potresti avere un problema nella verifica, anche se non decade di più solo perché inizia più basso.
La nostra soluzione a questo è in realtà quella di convertire l'equazione della shelf-life in un valore iniziale di risparmio di tempo richiesto, semplicemente un limite di rilascio, che, ovviamente, dovrebbe essere migliore di quello richiesto alla shelf-life, quindi c'è spazio per un cambiamento. Quindi non sei sensibile ai lotti futuri perché ti assicurerai che inizino abbastanza alti, per così dire. Spesso vediamo anche che le persone eseguono la regressione nel tempo su una scala assoluta, ma la degradazione è relativa. Consigliamo vivamente di portare Ln ai tuoi dati prima di effettuare la regressione.
Vediamo anche molte aziende avere grossi problemi con la riproducibilità delle misurazioni, e la shelf-life è la situazione di misurazione più difficile che si possa avere perché, per ovvie ragioni, si devono misurare i lotti in momenti molto diversi, in genere anni tra loro. Ovviamente, tutto cambia, e se non si ha un sistema di misurazione molto stabile, si ottiene molto rumore sulla curva di regressione. In realtà è possibile ridurlo inserendo il punto temporale come fattore casuale nel modello.
Vediamo anche molto spesso aziende che eseguono la shelf-life a molte temperature diverse, il che è una buona idea perché in questo modo puoi accelerare il test. Ma per qualche motivo, in genere, le temperature sono modellate da sole. È molto raro che vediamo effettivamente persone che lo modellano attraverso le temperature. Abbiamo un modello che descrive tutte le temperature. Ovviamente, consigliamo vivamente di modellare attraverso le temperature perché in questo modo hai più gradi da fornire loro per stimare i tuoi residui.
Nella stessa area, vediamo anche che quando le persone modellano le temperature, ogni temperatura da sola, ovviamente, hai bisogno di misurazioni del tempo 0 a tutte le diverse temperature. Ma poi è in realtà la stessa misurazione che stai usando perché al tempo 0, è solo il valore iniziale. Quindi devi stare attento quando entri nel modello attraverso le temperature perché allora non dovresti avere la stessa osservazione lì quattro volte, ad esempio, se hai temperature false.
È molto importante modellare attraverso le temperature che si abbia una sola registrazione a una temperatura. Quindi non importa quale perché è al tempo 0. Questi sono i problemi che vediamo quando le persone impostano la shelf-life. Questa è un po' la soluzione che consigliamo.
Quindi quando si esegue la verifica della shelf-life, ovvero quando si dichiara di avere una certa shelf-life, si hanno intervalli regolari per dimostrare che questa shelf-life è ancora valida, e c'è una guida ICH per questo. È inclusa anche in JMP. La vedrete tra un minuto. Ma quello che fate lì, fate questi tipici tre o quattro lotti, e poi prendete il limite di confidenza sulla pendenza per il lotto peggiore e fate in modo che dichiari qual è la vostra shelf-life.
Ma questo è un po' impegnativo perché allora si dà per scontato di aver visto il primo lotto tra i primi tre, il che in genere non è il caso. Questo è in realtà il motivo per cui non consigliamo di usare il metodo ICH perché spesso porta a problemi di verifica.
Spesso vediamo anche che le persone ottengono una stima ottimistica troppo buona dell'errore standard della pendenza perché presumono che si tratti di osservazioni indipendenti, e quindi il numero di gradi di libertà è solo n-1. Tuttavia, molto spesso vengono eseguite molte misurazioni nella stessa analitica. Se hai differenze analitiche uno a uno, non sono misurazioni indipendenti e devi correggere ciò creando i gradi di libertà effettivi. Semplicemente inserendo la data di misurazione come fattore casuale, non otterrai ciò.
Quindi otterrai in genere un errore standard un po' più grande, che potrebbe essere visto come un problema. Ma in realtà ciò che accade è che aumenta il requisito per il valore di partenza, e quindi stai riducendo al minimo il rischio di fallire la verifica.
Ultimo ma non meno importante, vediamo ancora molte aziende affermare che in fase di verifica, tutte le misurazioni dovrebbero essere all'interno delle specifiche. Ma se hai un problema di misurazione, e hai sempre un problema di misurazione, allora potresti effettivamente essere fuori dalle specifiche alla data di scadenza a causa di problemi di misurazione. Ciò che consigliamo è di creare un modello appropriato con i giusti gradi di libertà. Per questo modello, in realtà sugli stessi dati che hai utilizzato per impostare la data di scadenza e, in base a questo, creare un intervallo di previsione in cui puoi aspettarti che le osservazioni future siano. Questo intervallo sarà in genere leggermente più ampio dell'intervallo di specifica e quindi ridurrà al minimo il rischio di fallimento.
Descriverò ora brevemente le formule e le piattaforme e dove trovarle in JMP, ma lo farò piuttosto rapidamente perché sono sicuro che potrete accedere alle formule nel materiale di presentazione in seguito, e penso che sia più interessante iniziare a dimostrarlo in JMP. Ma iniziamo prima con questa questione del limite di rilascio.
Come converti la tua pendenza e il tuo standard sulla pendenza in quello che dovrebbe essere il limite di rilascio all'inizio? Diciamo che abbiamo qualcosa che cala nel tempo e abbiamo un limite di specifica inferiore. Quindi semplicemente, e lo prendiamo dalla guida VSO per stabilità, valutazione e scienza massima. Prendono semplicemente il limite di specifica inferiore, quindi sottraggono la pendenza stimata, il tempo di conservazione, quindi quanto cala sulla conservazione. Quindi devi anche aggiungere un po' di incertezza. Deriva da questo errore standard sulla pendenza e c'è anche una deviazione standard di misurazione sul tuo valore iniziale.
Stiamo effettivamente usando solo questa formula, oltre al fatto che stiamo convertendo il quantile normale in un quantile t perché è una deviazione standard sconosciuta. Come stima della ripetibilità della misurazione, stiamo effettivamente usando l'IMC dal modello. Ma oltre a questo, è esattamente come descritto nella guida VSO. Ovviamente, quando costruisci il tuo modello, otterrai la pendenza dal tuo JMP di modellazione, otterrai i tuoi gradi effettivi dal JMP di modellazione in base all'equazione qui sotto, otterrai l'errore standard sulla pendenza e otterrai il tuo errore residuo.
Sulla base di ciò, puoi semplicemente inserirlo in questa formula e avrai il tuo Limite di Rilascio Inferiore. Se si scopre che uno dei colli di bottiglia è in realtà il rumore di misurazione al valore iniziale, puoi semplicemente effettuare diverse misurazioni all'inizio e prendere la media di queste, e quindi puoi sopprimerlo con la radice quadrata di N. Ma ovviamente, queste misurazioni devono essere prese in modo analitico difficile.
Poi, quando andremo a modellare il peso rispetto al tempo, puoi semplicemente andare su Fit model. Ovviamente, lì puoi fare la tua regressione. Lì ti consigliamo vivamente di prendere un lock sul tuo risultato, perché poi con una reazione a velocità costante, sarà linearmente proporzionale al tempo. Ovviamente, se hai piccoli decadimenti, allora puoi anche farlo senza il lock. Ma perché preoccuparti se il caso è piccolo o grande? Basta prendere un lock e funziona indipendentemente dalle dimensioni del decadimento.
Se vuoi modellare attraverso le temperature, devi usare l'equazione di Arrhenius, dove puoi effettivamente descrivere i decadimenti a diverse temperature usando un'energia di attivazione. Se vai alla piattaforma di degradazione con un percorso non lineare, questo può essere descritto bene in JMP, e lì puoi effettivamente costruire un modello attraverso tutte le temperature, il che è in realtà abbastanza facile da fare se trovi questa piattaforma. È quella giusta, suppongo, ma è meglio che la trovi, e te la dimostrerò tra un minuto in JMP.
Sulla base di ciò, otterrai il tuo coefficiente di modello. Hai un'intercetta, ottieni una pendenza, ottieni un'energia di attivazione e sono persino dotati di errori standard e di una certa covarianza. Se metti insieme questi numeri, puoi effettivamente calcolare la pendenza a ogni temperatura e puoi calcolare l'errore standard sulla pendenza a ogni temperatura. Quindi puoi inserirlo nel Lower Release Limit e saprai quale dovrebbe essere.
Tutti questi parametri del modello, e gli errori standard, e la correlazione, li ottieni semplicemente da JMP. Ma devi inserirli in questa equazione che ho mostrato qui. In realtà non è così semplice come potrebbe sembrare.
Per questo motivo, in realtà consigliamo di fare un'espansione di Taylor dell'equazione di Arrhenius, perché se fai un'espansione di Taylor, puoi adattarla un po' di polinomio. Normalmente, vediamo che fino al terzo ordine è sufficiente, e questo richiede quattro temperature diverse. La cosa grandiosa di entrare nel modello Fit dove puoi farlo, quando hai fatto l'espansione di Taylor è lì, puoi inserire fattori casuali. Come ho detto prima, in realtà devi inserire il tempo di misurazione come fattore casuale. Ma spesso vorresti anche avere il batch come fattore casuale perché vorremmo prevedere cosa succederà nei batch futuri, non solo quelli che usi per lo studio. Naturalmente, ottieni anche una migliore diagnostica del modello.
Se si ridimensiona correttamente la temperatura di Arrhenius, in modo che sia 0 al momento di interesse. Tutti questi termini qui escono perché sono 0. Quindi è molto facile ottenere la pendenza e l'errore standard perché sono solo il coefficiente e l'errore standard davanti al parametro temporale nel modello. È molto più facile di quanto ho mostrato nella diapositiva precedente.
Quindi puoi anche mettere in cima all'espansione dei dati di terzo ordine, puoi anche mettere batch moltiplicato per tempo, interazione tra batch e tempo, per vedere se ci dovrebbe essere una pendenza dipendente dal batch. Speriamo che non sia così, ma potrebbe esserlo, o peggio ancora, mettiamo anche un tempo di temperatura di Arrhenius, per batch per vedere se l'energia di attivazione dovrebbe essere dipendente dal batch. Ciò è accaduto raramente e, naturalmente, non dovrebbe accadere. Ma penso che sia bello controllare prima di fare delle ipotesi.
Ora, passiamo a JMP per vedere come funziona in JMP. Ora passerò a JMP. Qui ho un caso in cui ho studiato alcuni lotti a diverse temperature e in tempi diversi. Diamo prima un'occhiata al risultato. Qui vedete il risultato, ovviamente, con un Ln acceso. Dovrebbe essere lineare a tre diverse temperature, 15, 25, 30 e 40, da 0 a 36 mesi.
Come puoi vedere, come previsto, più alta è la temperatura, più alta è la pendenza. Questo può essere facilmente descritto dall'equazione di Arrhenius. Ogni lotto viene misurato in duplicato in ogni punto temporale. Puoi anche vedere il caso tipico in cui abbiamo una certa variazione di misurazione da un giorno all'altro. Ad esempio, puoi vedere tutte le misurazioni effettuate a tre mesi, sono sopra l'equazione di regressione, indicando che in quel giorno abbiamo misurato troppo in alto, e ad esempio, al nono mese, sono in genere troppo in basso. Chiaramente, questa curva è contaminata da... O questi numeri sono contaminati dal rumore di misurazione. Questo è abbastanza tipico perché è misurato in punti temporali molto diversi e può essere facilmente che tu misuri più in alto in alcuni giorni rispetto ad altri. Vedrai quale influenza ha tra un minuto.
Cominciamo a fare un po' di modellazione. Puoi effettivamente entrare nell'analisi di degradazione in JMP. Lì, non puoi combinare le temperature, ma puoi farlo in base alla temperatura. Questo in realtà segue questa guida ICH. L'ho appena aperta qui per 15 gradi. Funziona nel modo in cui, con un livello di significatività di 0,25, cerchi, puoi assumere pendenza comune e intercetta comune. Se il valore P è inferiore a 25, devi usare intercetta separata e pendenza separata. Puoi, ad esempio, vedere qui per i 15 gradi, seguendo la guida ICH con questo criterio di significatività, puoi assumere pendenza comune, ma avrai intercettazioni diverse.
Quindi, con queste diverse pendenze comuni di intercetta, stai effettivamente creando un intervallo comune su ogni retta di regressione, e poi prendi la parola batch, che in questo caso è il batch B. Quindi stai dicendo dove questo cattura il limite di specifica, il limite di specifica inferiore, la scala Ln, questa è la tua durata di conservazione, in questo caso, 55 mesi.
È molto facile da fare, ma ci sono alcuni problemi con questo metodo. La prima cosa è che questo livello di significatività di 0,25, ovviamente, comporta un alto rischio di ottenere falsi significativi su cui è necessario avere pendenze diverse, ma potrebbe non essere necessario. Ancora peggio, stai solo guardando il peggiore dei primi tre lotti. Voglio dire, non è molto probabile che il peggior lotto che farai mai sia tra i primi tre. Questo può davvero darti seri problemi in seguito nella verifica in corso. Anche se è facile, non è ciò che consigliamo di fare.
Naturalmente, puoi creare esattamente gli stessi modelli nel modello Fit, è quello che sto mostrando qui. Di nuovo, prima per temperatura, e poi li combineremo. Lì puoi vedere che puoi inserire tempo, batch e tempo per batch, in questo caso per 15 gradi. Tempo per batch sarà il termine che può prendere in considerazione che la pendenza potrebbe essere dipendente dal batch, quindi non può volere una pendenza comune. Ma puoi vedere che ha un valore P elevato, ma non mi piace usare i valori P perché sono così sensibili alla dimensione del campione e al rapporto segnale/rumore e così via. Preferisco usare criteri di informazione, che sono più robusti verso diverse dimensioni del campione e livelli di rumore e così via. Preferisco i criteri di informazione di Akaike, che sono meno verosimiglianza logaritmica, quindi più basso è, meglio è.
Se tolgo time times batch, è 188-... In realtà scende a -193, il che significa che è un modello migliore. Ora ho giustificato che posso avere una pendenza comune. Quindi posso passare al numero di batch. Ha un valore P più borderline, ancora nella fascia alta, ma non sto usando il valore P, sto usando i criteri informativi. Se lo tolgo, scende da 100 -3 a -195. Continua a scendere. In questo modo, ho anche giustificato, posso usare l'intercetta comune.
Tuttavia, come ho detto prima, fai attenzione perché questi numeri non sono indipendenti. Per ora non lo dico a JMP. Puoi farlo meglio andando su Adatta modello e facendo lo stesso modello. L'unica differenza è che ora inserisco il giorno di misurazione come fattore casuale. Ora posso correggere il fatto che queste misurazioni sono raggruppate, che i numeri nello stesso giorno provengono dallo stesso fattore analitico. Ora puoi vedere che ottieni valori P diversi. Di nuovo, guardando i criteri informativi, puoi vedere il numero di batch per il tempo -207, scende a -239. Modello migliore, pendenza comune giustificata. Ma guarda ora cosa succede quando tolgo il mio numero di batch. È lo stesso di prima, solo aggiungendo il giorno di misurazione. È -239. Ora aumenta effettivamente a -236. Non dovrei toglierlo, il che significa che non posso supporre l'intercetta comune.
È un buon esempio del perché devi inserire il giorno di misurazione, perché altrimenti potresti essere ingannato dai numeri non indipendenti. Se vuoi modellare attraverso le temperature, come ho detto prima, è abbastanza facile da fare. Basta andare all'analisi dei dati di degradazione e inserire questa parte non lineare. In realtà, hai l'equazione di Arrhenius integrata e otterrai attraverso le quattro temperature un'intercetta comune, una pendenza comune e un'energia di attivazione comune.
Tuttavia, ho appena dimostrato che, sì, la pendenza comune va bene, ma l'intercetta comune è discutibile. Abbiamo effettivamente bisogno di una pendenza comune dell'intercetta separata, e non puoi davvero farlo qui. Ciò che puoi fare è entrare e dire, voglio parametri separati per tutti i batch. Ma poi ottieni intercette separate, ottieni pendenze separate e, in questo caso, ottieni energia di attivazione comune, il che penso abbia senso.
Ma qui non puoi davvero avere la combinazione di pendenza comune e intercettazioni separate. Ma c'è una soluzione in JMP. Se vai alla piattaforma non lineare, puoi costruire la tua equazione di adattamento. Lì puoi effettivamente, con Arrhenius, avere, come puoi vedere qui, un'energia di attivazione comune, una pendenza comune, ma intercetta separata. Quindi può essere fatto.
Ma la sfida qui è che non puoi inserire fattori casuali. Hai difficoltà a correggere, non sono misurazioni indipendenti. Non puoi inserire batch come fattore casuale. Hai difficoltà a creare un modello che descriva i batch in generale, che è in genere ciò di cui hai bisogno.
Per questo, ci piace andare al modello Fit e inserire questa espansione di Taylor dell'equazione di Arrhenius, come vedi qui. Al primo, secondo e terzo ordine, ovviamente, inserendo il numero di batch per intercetta diversa, inserisci il numero di batch per il tempo per poterlo gestire, potresti avere una pendenza diversa, si spera di no. Ancora peggio, puoi anche inserire il tempo di Arrhenius per il numero di batch per correggere, potresti persino avere energia di attivazione dipendente dal batch, il che potrebbe essere strano.
Ma guardando l'AICc, non toglierai prima questo tempo, e lo vedi -730. Quanto puoi essere fortunato? Scende a -67 mentre scende. È un modello migliore. Ora ho giustificato che posso avere un'energia di attivazione comune. Lo stesso numero di batch per il tempo, ha un valore P borderline. Ma ancora una volta, guardando l'Akaike, puoi effettivamente vedere che sta ancora scendendo. Ora posso effettivamente giustificare che posso anche avere una pendenza comune, il che è, ovviamente, una cosa grandiosa. Questo puoi anche farlo in questo modello.
Come puoi vedere qui sotto, ho effettivamente inserito il Giorno di Misurazione come effetto casuale perché questo puoi farlo facilmente nel modello Fit. Non puoi farlo nella piattaforma di degradazione.
Spero che tu abbia visto qui che ci sono molti modi diversi di calcolare le pendenze. Ho provato qui per vedere che differenza fa per il tuo Lower Release Limit. Se stai eseguendo questo qui, questo piccolo script, puoi effettivamente vedere qui che ci sono molti diversi... Potrei farlo per temperatura, per temperatura con tempo casuale. Questa piattaforma di degradazione verrebbe in tutto, tutto individuale, il non lineare e così via, il Taylor senza tempo casuale e il Taylor con tempo casuale.
Qui, digito semplicemente le pendenze e gli standard o le pendenze che otteniamo da questi modelli. Qui puoi effettivamente vedere qual è il limite di rilascio inferiore se esegui solo un rilascio di batch di misurazione. Puoi effettivamente vedere il metodo che consigliamo, che è l'espansione di Taylor con tempo casuale, che fornisce uno dei limiti di rilascio più elevati. Ovviamente, quando hai un limite di rilascio più elevato, c'è un rischio minore che in seguito avrai problemi nella verifica in corso. Lì richiederemmo che tutti i batch inizino verso le 10.09. Altrimenti, non possiamo essere sicuri che funzionino ancora alla scadenza.
Puoi vedere se prendiamo il tempo casuale e lo facciamo solo su 15 gradi, è qui che abbiamo il requisito di 15 gradi non combinati, ottieni un limite di rilascio ancora più alto. Ma questo perché ottieni meno gradi di libertà facendo un modello separato. Possiamo effettivamente ottenere un limite di rilascio inferiore, su cui puoi ancora contare costruendo un modello attraverso le temperature. Come puoi vedere a destra, se prendi due misurazioni all'inizio, rilascio batch per sopprimere il rumore di misurazione, puoi ridurlo ulteriormente. Se ne prendi 10, puoi andare ancora più in basso. Quante misurazioni vorresti fare all'inizio?
Il rilascio batch, ovviamente, dipende dal rumore di misurazione ed è distribuito nel collo di bottiglia. Ma fa davvero la differenza il metodo che stai usando. Se non stai correggendo le sue misurazioni non indipendenti, allora puoi facilmente ottenere un limite di rilascio troppo basso, che poi ti darà problemi in seguito nella verifica in corso.
Se vuoi descrivere i lotti in generale, ad esempio, per impostare la durata di conservazione, allora devi anche aggiungere i lotti come fattore casuale. Ora sto inserendo sia il lotto che il Giorno di Misurazione come fattori casuali. Ora non sto solo descrivendo i tre lotti che ho usato per fare il mio studio, sto descrivendo i lotti in generale. Poi puoi semplicemente andare al Profiler. L'ho messo alla temperatura di Arrhenius 40,272 che corrisponde a 15 gradi Celsius. Puoi vedere qui lo stato della durata di conservazione. Vorrebbero dimostrare di avere 24 mesi. Se guardi la linea generale per tutti i lotti con sicurezza, rimane piacevolmente entro il suo limite. Questa azienda non ha alcun problema a dimostrare di avere una durata di conservazione di almeno 24 mesi a 15 gradi.
Puoi vedere che sto eseguendo un Alpha unilaterale al 5% perché è un problema solo essere da un lato. Tuttavia, se voglio prevedere dove potrebbero essere le singole misurazioni, perché questo mostra solo dove si trova la linea due, allora posso effettivamente fare di nuovo lo stesso modello, posso esigere lo stesso modello. Ho appena cambiato il mio Alpha in 0,135% unilaterale, come quello che c'è dentro +-3 Sigma per descrivere tutto. Quindi qui sotto, vedi ancora lo stesso. Ovviamente, diventa un po' più ampio prendendo il mio Alpha. Quindi vorrei mostrare i limiti predittivi qui sotto.
Sfortunatamente, non puoi mostrare limiti predittivi su un profiler nella versione 17. Passerò subito all'adattatore 18 anticipato. Non è ancora stato rilasciato, ma arriverà. Eseguendo lo stesso modello lì dentro, perché la cosa grandiosa della versione 18 è che puoi vedere entrambi i limiti di confidenza su un profiler, questo è il modo oscuro. Ma puoi anche vedere limiti di previsione o limiti di confidenza individuali. È qui che puoi aspettarti che le singole osservazioni siano con questa durata di conservazione che hai di questi lotti. Puoi vedere che puoi aspettarti di avere valori leggermente al di sotto delle specifiche inferiori.
Per la verifica continua, raccomandiamo di impostare effettivamente il requisito che ci debba essere all'interno dell'intervallo di previsione, che è leggermente più ampio del limite di specifica. In questo modo puoi anche evitare non conformità dovute a problemi di misurazione.
Spero che abbiate visto che ci sono molte insidie nel fare la shelf-life e la verifica, ma JMP ha una buona cassetta degli attrezzi per aggirare queste insidie e per farlo bene. Per concludere, tornerò alla mia presentazione e andrò ai problemi con cui ho iniziato, li mostrerò di nuovo, perché ora abbiamo esaminato le questioni. Quando facciamo la shelf-life presso i clienti, consigliamo vivamente di convertirla in un limite di rilascio perché allora sei sicuro che tutti i lotti che farai in futuro saranno all'altezza della shelf-life, perché stai inserendo un requisito dove iniziano.
Naturalmente, fai tutti i modelli sui dati Ln. Basta mettere il blocco nella finestra di dialogo del modello e ottieni la regressione che dovrebbe essere lineare. Termina il tempo come fattore casuale nel modello. Quindi puoi correggere il fatto che probabilmente non hai lo stesso livello di misurazione in tutti i giorni. Naturalmente, costruisci un modello attraverso le temperature con questa espansione di Taylor dell'equazione di Arrhenius che è facile da fare. Quindi ricorda, ovviamente, di non avere più registrazioni. Il punto di tempo 0 dovrebbe essere inserito solo a una temperatura.
Quindi, quando si passa alla verifica continua della durata di conservazione, non consigliamo il metodo ICH perché in realtà presuppone che si veda il peggiore tra i primi tre, il che probabilmente non è il caso. È anche molto importante quando si calcola il limite di rilascio che si ottenga il giusto standard della pendenza, si ottengano i giusti gradi di libertà. Quando non si ha una misurazione indipendente, non è solo n-1. In genere è necessario inserire quello analitico come fattore casuale.
Quindi, ultimo ma non meno importante, inserisci una specifica nella tua verifica in corso. Dovrebbero essere conformi all'intervallo di previsione che hai creato sui lotti utilizzati per impostare la shelf-life. Grazie per l'attenzione. Spero che tu abbia trovato ispirazione su come puoi fare la shelf-life in modo molto efficace usando JMP. Grazie mille.
