Unternehmen der Pharmaindustrie müssen die Haltbarkeit der Hülle nachweisen, indem sie die Produktleistung im Laufe der Zeit bei Lagertemperaturen messen. Um den Test zu beschleunigen, wird er oft auch bei erhöhten Temperaturen durchgeführt. Obwohl Arrhenius 1889 demonstrierte, wie man Ergebnisse bei unterschiedlichen Temperaturen in einem Modell kombiniert, analysieren viele Unternehmen immer noch jede Temperatur separat. Es ist nicht kosteneffizient, Daten in unterschiedliche Modelle zu schichten.
Darüber hinaus muss die Haltbarkeit laufend überprüft werden. Dabei wird häufig gefordert, dass alle Einzelmessungen innerhalb der Spezifikationen liegen. Aufgrund von Messrauschen wird dieses Kriterium häufig nicht erfüllt. Stattdessen sollte gefordert werden, dass die Messungen innerhalb der Vorhersageintervalle der ersten Haltbarkeitsstudie liegen, was eine schwächere Anforderung darstellt.
JMP verfügt über die Arrhenius-Gleichung in der Plattform Degradation/Nichtlinearer Pfad/Konstante Rate. Dieser Plattform fehlen jedoch einige der hervorragenden Funktionen der Plattform Fit Model, wie z. B. studentisiertes Residuendiagramm, Box-Cox-Transformation, Zufallsfaktoren und Vorhersageintervalle.
Diese Präsentation zeigt, wie die Arrhenius-Gleichung durch eine Taylor-Erweiterung mit nur vier Termen in die Fit Least Squares-Plattform eingegeben werden kann und wie ein JMP-Workflow die Berechnungen vereinfachen kann.
Vielen Dank für die Gelegenheit, darüber zu sprechen, wie wir als JMP-Partner unseren Kunden helfen, Kosten zu senken und insbesondere Nichtkonformitäten bei intelligenten Haltbarkeitsberechnungen und Haltbarkeitsüberprüfungen zu vermeiden.
Zunächst werde ich einige der Probleme beschreiben, die wir bei unseren Kunden bei Haltbarkeitsstudien festgestellt haben, insbesondere bei der Durchsetzung bei der laufenden Überprüfung. Wenn wir uns zunächst die Haltbarkeitsstudien ansehen, bei denen die Haltbarkeit festgelegt wird, können wir feststellen, dass sie auf einer Anzahl von Chargen basieren, normalerweise 3-4, bei denen die Veränderung im Laufe der Zeit gemessen wird. Natürlich hängt der Endwert vom Startpunkt und der Steigung ab, die Sie sehen. Hoffentlich ist die Steigung für alle Chargen gleich.
Aber wir sehen oft, dass Chargen auf einem anderen Niveau beginnen. Das kann eine Herausforderung sein, denn zukünftige Chargen beginnen bei einer fortlaufenden Überprüfung möglicherweise auf einem anderen Niveau. Wenn sie niedriger beginnen, liegt möglicherweise das Problem vor, dass Sie beim Ablesen der Haltbarkeit außerhalb der Spezifikation liegen.
Wir empfehlen, die Haltbarkeitsdauer bei der Chargenfreigabe in eine Anforderung umzuwandeln. Das heißt, welchen Wert sollte der Wert zum Zeitpunkt 0 haben, um sicherzustellen, dass Sie während der Haltbarkeitsdauer innerhalb der Spezifikation liegen. Darauf werde ich natürlich noch zurückkommen.
Wir sehen auch sehr oft, dass die lineare Regression auf einer absoluten Skala durchgeführt wird, die Degradation jedoch relativ ist. Wenn die Degradation groß ist, beschreiben Sie eigentlich nicht die Degradationsrate. Die Lösung ist einfach. Wenden Sie einfach Ln auf Ihre Daten an, bevor Sie die Regression durchführen.
Entschuldigen Sie, Pierre, dass ich Sie unterbreche. Ich sehe eine Schaltfläche mit der Aufschrift „Zoom gibt Ihren Bildschirm frei“.
Ich glaube, es ist jetzt weg.
Gibt es eine Möglichkeit, die Taskleiste auszublenden? Sie ist nämlich ziemlich groß. Sie ist wie eine doppelte Taskleiste unten.
Okay, versuchen wir etwas anderes. Ich denke, wenn mir das gefällt, ist das vielleicht besser?
Viel besser, ja.
Denn jetzt zeige ich es im Präsentationsmodus, also sollte ich es vielleicht stattdessen im Präsentationsmodus zeigen.
Ja, das sieht gut aus.
Ich werde es einfach mal ausprobieren, bevor wir weitermachen, nur um zu sehen, denn wenn ich dann ein JMP freigeben möchte, mache ich es so. Dann befürchte ich, dass Sie die Taskleiste sehen werden, wenn ich an JMP arbeite.
Das ist in Ordnung, ja, denke ich.
Sollen wir es so machen?
Lass es uns so machen.
Wenn ich eine PowerPoint-Präsentation erstelle, mache ich das im Präsentationsmodus. Ich denke, das funktioniert besser.
Absolut. Perfekt. Danke.
Ich schätze, wir fangen einfach noch einmal von vorne an.
Fangen Sie noch einmal von vorne an. Das tut mir leid.
Es dauert ungefähr zwei Minuten, also keine große Katastrophe.
Vielen Dank für die Gelegenheit, darüber zu sprechen, wie wir als JMP-Partner bei NNE unseren Kunden helfen, bessere Haltbarkeitsstudien durchzuführen und insbesondere die Anzahl der Nichtkonformitäten während der Überprüfung zu minimieren.
Zunächst werde ich kurz die Probleme beschreiben, die wir bei Haltbarkeitsstudien und insbesondere bei der laufenden Überprüfung sehen. Wir werden sicherstellen, dass die von Ihnen angegebene Haltbarkeitsdauer noch gültig ist. Dies geschieht in regelmäßigen Abständen durch Testen einiger Chargen. Wenn Sie sich die erste Studie ansehen, die durchgeführt wird, handelt es sich um die Schätzung der Haltbarkeitsdauer, bei der Sie Ihre Haltbarkeitsdauer festlegen. Normalerweise werden drei bis vier Chargen genommen und mit der Zeit verfallen gelassen. Sie messen diese vier Chargen im Laufe der Zeit und sehen, wie stark sie verfallen. Dann können Sie berechnen, wie lange Ihre Haltbarkeitsdauer war.
Aber der Pegel, den Sie im Laufe der Zeit haben, hängt natürlich von der Steigung ab, die der Hauptzweck ist, nämlich dem Zerfall. In einer Haltbarkeitsstudie hängt es natürlich auch davon ab, wo Sie beginnen. Da Sie in Ihrer Haltbarkeitsschätzungsstudie nur drei und vier Chargen haben und diese in Zukunft bei anderen Chargen überprüfen werden, kann es bei der Überprüfung zu Problemen kommen, wenn diese niedriger beginnen als die Chargen in Ihrer Haltbarkeitsstudie, auch wenn der Zerfall nicht stärker ist, nur weil sie niedriger beginnen.
Unsere Lösung hierfür besteht eigentlich darin, die Haltbarkeitsgleichung in einen zeitsparenden Startwert umzuwandeln, einfach eine Freigabegrenze, die dann natürlich besser sein sollte als das, was Sie für die Haltbarkeitsdauer benötigen, sodass Spielraum für eine Änderung besteht. Dann sind Sie nicht empfindlich gegenüber zukünftigen Chargen, weil Sie sozusagen sicherstellen, dass diese hoch genug beginnen. Wir sehen auch oft, dass Leute die Regression im Laufe der Zeit auf einer absoluten Skala durchführen, aber die Degradation ist relativ. Wir empfehlen dringend, Ln auf Ihre Daten anzuwenden, bevor Sie die Regression durchführen.
Wir sehen auch, dass viele Unternehmen große Probleme mit der Reproduzierbarkeit von Messungen haben. Die Haltbarkeitsdauer ist die schwierigste Messsituation, da man aus offensichtlichen Gründen die Chargen zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten messen muss, normalerweise im Abstand von mehreren Jahren. Natürlich ändert sich alles, und wenn man kein sehr stabiles Messsystem hat, entsteht viel Rauschen auf der Regressionskurve. Das kann man tatsächlich reduzieren, indem man den Zeitpunkt als Zufallsfaktor in das Modell eingibt.
Wir sehen auch sehr oft, dass Unternehmen die Haltbarkeit bei vielen verschiedenen Temperaturen berechnen, was eine gute Idee ist, weil man so den Test beschleunigen kann. Aber aus irgendeinem Grund werden Temperaturen normalerweise einzeln modelliert. Es kommt sehr selten vor, dass wir Leute sehen, die dies tatsächlich temperaturübergreifend modellieren. Wir erhalten ein Modell, das alle Temperaturen beschreibt. Natürlich empfehlen wir dringend, dass wir temperaturübergreifend modellieren, weil man ihnen dann mehr Grad zur Verfügung hat, um die Residuen abzuschätzen.
Im selben Bereich sehen wir auch, dass man, wenn man Temperaturen modellieren will, jede Temperatur für sich, natürlich Messungen zum Zeitpunkt 0 bei allen verschiedenen Temperaturen braucht. Aber dann ist es tatsächlich dieselbe Messung, die man verwendet, denn zum Zeitpunkt 0 ist es nur der Startwert. Dann muss man vorsichtig sein, wenn man das Modell über Temperaturen hinweg betrachtet, denn dann sollte man dort nicht viermal dieselbe Beobachtung haben, wenn man beispielsweise falsche Temperaturen hat.
Bei der Modellierung über Temperaturen hinweg ist es sehr wichtig, dass Sie nur eine einzige Registrierung bei einer Temperatur haben. Dann ist es eigentlich egal, welche, denn es ist die Zeit 0. Dies sind die Probleme, die wir sehen, wenn Leute die Haltbarkeitsdauer festlegen. Dies sind in etwa die Lösungen, die wir dafür empfehlen.
Wenn Sie dann die Haltbarkeitsprüfung durchführen, d. h. wenn Sie nun festgestellt haben, dass Sie eine bestimmte Haltbarkeitsdauer haben, müssen Sie in regelmäßigen Abständen nachweisen, dass diese Haltbarkeitsdauer noch gültig ist. Dafür gibt es eine ICH-Anleitung. Diese ist auch in JMP enthalten. Sie werden das gleich sehen. Aber was Sie dort tun, ist, diese typischen drei bis vier Chargen herzustellen, und dann nehmen Sie die Vertrauensgrenze der Steigung für die schlechteste Charge und geben damit Ihre Haltbarkeitsdauer an.
Dies ist jedoch etwas schwierig, da Sie dann davon ausgehen, dass Sie die erste Charge unter den ersten drei gesehen haben, was normalerweise nicht der Fall ist. Dies ist eigentlich der Grund, warum wir die Verwendung der ICH-Methode nicht empfehlen, da dies häufig zu Problemen bei der Überprüfung führt.
Wir sehen auch oft, dass Leute eine zu optimistische Schätzung des Steigungsstandardfehlers erhalten, weil sie annehmen, dass es sich um unabhängige Beobachtungen handelt und die Anzahl der Freiheitsgrade dann einfach n-1 ist. Sehr oft werden jedoch viele Messungen in derselben analytischen Messung durchgeführt. Wenn es analytische Eins-zu-eins-Unterschiede gibt, handelt es sich nicht um unabhängige Messungen und Sie müssen dies korrigieren, indem Sie die effektiven Freiheitsgrade festlegen. Wenn Sie nur das Messdatum als Zufallsfaktor einsetzen, erhalten Sie das nicht.
Dann erhalten Sie typischerweise einen etwas größeren Standardfehler, was als Problem angesehen werden könnte. Tatsächlich erhöht sich jedoch die Anforderung an den Startwert und Sie minimieren dadurch das Risiko, dass die Überprüfung fehlschlägt.
Zu guter Letzt sagen immer noch viele Unternehmen, dass bei der Überprüfung alle Messungen innerhalb der Spezifikation liegen sollten. Wenn Sie jedoch ein Messproblem haben – und das ist immer der Fall –, können Sie aufgrund von Messproblemen tatsächlich außerhalb der Spezifikation liegen. Wir empfehlen daher, ein geeignetes Modell mit den richtigen Freiheitsgraden zu erstellen. Verwenden Sie für dieses Modell dieselben Daten, die Sie zum Festlegen der Haltbarkeitsdauer verwendet haben, und erstellen Sie auf dieser Grundlage ein Vorhersageintervall, in dem Sie zukünftige Beobachtungen erwarten können. Dieses Intervall ist normalerweise etwas breiter als Ihr Spezifikationsintervall und minimiert dadurch das Risiko eines Fehlers.
Ich werde jetzt kurz die Formeln und Plattformen beschreiben und erklären, wo sie in JMP zu finden sind. Ich werde das aber ziemlich schnell machen, weil ich sicher bin, dass Sie später im Präsentationsmaterial auf die Formeln zugreifen können. Ich denke, es ist interessanter, dies in JMP zu demonstrieren. Aber beginnen wir zunächst mit dieser Sache mit der Freigabebeschränkung.
Wie wandeln Sie Ihre Steigung und Ihren Standard-Steigungswert in die Freigabegrenze zu Beginn um? Nehmen wir an, wir haben etwas, das mit der Zeit abfällt, und wir haben eine untere Spezifikationsgrenze. Dann nehmen Sie einfach – und wir entnehmen diese der VSO-Anleitung für Stabilität, Bewertung und Max Science – einfach die untere Spezifikationsgrenze, ziehen dann die geschätzte Steigung und die Haltbarkeitsdauer ab, also wie viel sinkt die Haltbarkeitsdauer? Dann müssen Sie auch noch eine gewisse Unsicherheit hinzufügen. Diese ergibt sich aus diesem Standardfehler der Steigung, und es gibt auch eine Messstandardabweichung von Ihrem Startwert.
Wir verwenden eigentlich nur diese Formel, abgesehen davon, dass wir das Normalquantil in ein T-Quantil umwandeln, da es sich um eine unbekannte Standardabweichung handelt. Als Schätzung der Messwiederholbarkeit verwenden wir eigentlich den IMC aus dem Modell. Aber abgesehen davon ist es genau so, wie in der VSO-Anleitung beschrieben. Wenn Sie Ihr Modell erstellen, erhalten Sie natürlich die Steigung aus Ihrem Modellierungs-JMP, Sie erhalten Ihre effektiven Grade aus dem Modellierungs-JMP basierend auf der Gleichung hier unten, Sie erhalten den Standardfehler der Steigung und Sie erhalten Ihren Restfehler.
Basierend darauf können Sie dies einfach in diese Formel eingeben und Sie haben Ihre untere Freigabegrenze. Wenn sich herausstellt, dass einer der Engpässe tatsächlich das Messrauschen beim Startwert ist, können Sie einfach mehrere Messungen beim Start durchführen und den Durchschnitt davon nehmen und dies dadurch um die Quadratwurzel von N unterdrücken. Aber natürlich müssen diese Messungen analytisch schwierig durchgeführt werden.
Als nächstes können Sie, wenn wir das Gewicht im Vergleich zur Zeit modellieren, einfach zu „Modell anpassen“ gehen. Dort können Sie natürlich Ihre Regression durchführen. Wir empfehlen Ihnen dringend, eine Sperre für Ihr Ergebnis zu verwenden, da diese bei einer Reaktion mit konstanter Rate linear proportional zur Zeit ist. Wenn Sie kleine Zerfälle haben, können Sie es natürlich auch einfach ohne Sperre machen. Aber warum sollte man sich darum kümmern, ob der Fall klein oder groß ist? Nehmen Sie einfach eine Sperre und es funktioniert unabhängig von der Größe des Zerfalls.
Wenn Sie temperaturübergreifend modellieren möchten, müssen Sie die Arrhenius-Gleichung verwenden, mit der Sie Zerfälle bei unterschiedlichen Temperaturen mithilfe einer Aktivierungsenergie beschreiben können. Wenn Sie zur Degradationsplattform mit einem nichtlinearen Pfad gehen, lässt sich dies in JMP gut beschreiben, und dort können Sie tatsächlich ein Modell für alle Temperaturen erstellen. Das ist eigentlich ziemlich einfach, wenn Sie diese Plattform finden. Ich gehe davon aus, dass es die richtige ist, aber Sie sollten sie besser selbst finden, und ich werde es Ihnen gleich in JMP demonstrieren.
Auf dieser Grundlage erhalten Sie Ihren Modellkoeffizienten. Sie erhalten einen Achsenabschnitt, eine Steigung, eine Aktivierungsenergie und dazu kommen sogar Standardfehler und eine gewisse Kovarianz. Wenn Sie diese Zahlen zusammenfügen, können Sie tatsächlich die Steigung bei jeder Temperatur berechnen und den Standardfehler der Steigung bei jeder Temperatur. Dann können Sie dies in die untere Freigabegrenze eingeben und wissen, was diese sein sollte.
Alle diese Modellparameter, die Standardfehler und die Korrelation erhalten Sie einfach von JMP. Aber Sie müssen sie in diese Gleichung einsetzen, die ich hier gezeigt habe. Es ist tatsächlich nicht so einfach, wie es aussehen mag.
Aus diesem Grund empfehlen wir tatsächlich, eine Taylor-Erweiterung der Arrhenius-Gleichung durchzuführen, denn wenn Sie eine Taylor-Erweiterung durchführen, können Sie sie ein wenig polynomisch anpassen. Normalerweise sehen wir, dass bis zur dritten Ordnung ausreichend ist, und das erfordert vier verschiedene Temperaturen. Das Tolle daran, in „Modell anpassen“ zu gehen, wo Sie dies tun können, nachdem Sie die Taylor-Erweiterung durchgeführt haben, ist, dass Sie Zufallsfaktoren einfügen können. Wie ich bereits erwähnt habe, müssen Sie tatsächlich die Messzeit als Zufallsfaktor eingeben. Aber oft möchten Sie auch die Charge als Zufallsfaktor haben, weil wir vorhersagen möchten, was in zukünftigen Chargen passiert, nicht nur in denen, die Sie für die Studie verwenden. Natürlich erhalten Sie auch eine bessere Modelldiagnose.
Wenn Sie Ihre Arrhenius-Temperatur richtig skalieren, sodass sie zum betreffenden Zeitpunkt 0 ist, fallen alle Terme hier weg, da sie 0 sind. Dann ist es sehr einfach, die Steigung und den Standardfehler zu ermitteln, da dies nur der Koeffizient und der Standardfehler vor dem Zeitparameter in Ihrem Modell ist. Es ist viel einfacher als das, was ich auf der vorherigen Folie gezeigt habe.
Dann können Sie zusätzlich zur Datenerweiterung dritter Ordnung auch Charge multipliziert mit Zeit und Wechselwirkung zwischen Charge und Zeit eingeben, um zu sehen, ob es eine chargenabhängige Steigung geben sollte. Hoffentlich ist das nicht der Fall, aber es kann der Fall sein, oder noch schlimmer, wir geben auch eine Arrhenius-Temperaturzeit mal Charge ein, um zu sehen, ob die Aktivierungsenergie chargenabhängig sein sollte. Das ist selten passiert und sollte natürlich nicht passieren. Aber ich denke, es ist gut, das zu überprüfen, bevor wir die Annahmen treffen.
Sehen wir uns nun JMP an, um zu sehen, wie das in JMP funktioniert. Ich werde jetzt zu JMP wechseln. Hier habe ich einen Fall, in dem ich einige Chargen bei unterschiedlichen Temperaturen und zu unterschiedlichen Zeiten untersucht habe. Sehen wir uns zunächst das Ergebnis an. Hier sehen Sie das Ergebnis, natürlich mit einem Ln. Es soll bei drei verschiedenen Temperaturen, 15, 25, 30 und 40, von 0 bis 36 Monaten linear sein.
Wie Sie sehen, ist die Steigung erwartungsgemäß umso größer, je höher die Temperatur ist. Dies lässt sich leicht mit der Arrhenius-Gleichung beschreiben. Jede Charge wird zu jedem Zeitpunkt doppelt gemessen. Sie können auch den typischen Fall sehen, dass wir von Tag zu Tag gewisse Messabweichungen haben. Sie können beispielsweise sehen, dass alle Messungen nach drei Monaten über der Regressionsgleichung liegen, was darauf hinweist, dass wir an diesem Tag zu hohe Werte gemessen haben, und beispielsweise im neunten Monat sind sie typischerweise zu niedrig. Diese Kurve ist eindeutig verfälscht mit ... Oder diese Zahlen sind mit Ihrem Messrauschen verfälscht. Dies ist ziemlich typisch, da zu sehr unterschiedlichen Zeitpunkten gemessen wird und es leicht sein kann, dass Sie an manchen Tagen höhere Werte messen als an anderen. Sie werden gleich sehen, welchen Einfluss das hat.
Beginnen wir mit der Modellierung. Sie können tatsächlich in die Degradationsanalyse in JMP gehen. Dort können Sie die Temperaturen nicht kombinieren, aber Sie können es nach Temperatur tun. Dies folgt tatsächlich dieser ICH-Anleitung. Ich habe sie hier gerade für 15 Grad geöffnet. Es funktioniert so, dass Sie mit einem Signifikanzniveau von 0,25 suchen, ob Sie eine gemeinsame Steigung und einen gemeinsamen Achsenabschnitt annehmen können. Wenn der P-Wert unter 25 liegt, müssen Sie einen separaten Achsenabschnitt und eine separate Steigung verwenden. Sie können beispielsweise hier für die 15 Grad sehen, dass Sie gemäß der ICH-Anleitung mit diesem Signifikanzkriterium eine gemeinsame Steigung annehmen können, aber Sie werden unterschiedliche Achsenabschnitte haben.
Dann erstellen Sie mit diesen unterschiedlichen gemeinsamen Steigungsabschnitten ein gemeinsames Intervall auf jeder Regressionslinie und nehmen dann das Wort Charge, in diesem Fall Charge B. Dann sagen Sie, wo diese die Spezifikationsgrenze erreicht, die untere Spezifikationsgrenze, Ln-Skala, das ist Ihre Haltbarkeitsdauer, in diesem Fall 55 Monate.
Das ist sehr einfach, aber diese Methode bringt einige Probleme mit sich. Erstens birgt dieses Signifikanzniveau von 0,25 natürlich ein hohes Risiko, eine falsche Signifikanz zu erhalten, da Sie unterschiedliche Steigungen benötigen, dies aber möglicherweise nicht erforderlich ist. Schlimmer noch, Sie betrachten nur die schlechteste der ersten drei Chargen. Ich meine, es ist nicht sehr wahrscheinlich, dass die schlechteste Charge, die Sie jemals herstellen werden, unter den ersten drei ist. Dies kann Ihnen später bei der laufenden Überprüfung wirklich ernsthafte Probleme bereiten. Obwohl es einfach ist, empfehlen wir es nicht.
Natürlich können Sie genau dieselben Modelle im Fit-Modell erstellen, das zeige ich hier. Auch hier zuerst nach Temperatur, und später werden wir es kombinieren. Dort können Sie sehen, dass Sie Zeit, Charge und Zeit mal Charge eingeben können, in diesem Fall für 15 Grad. Zeit mal Charge ist der Begriff, der berücksichtigen kann, dass die Steigung chargenabhängig sein kann, also kann keine gemeinsame Steigung gewünscht sein. Aber Sie können sehen, dass es einen hohen P-Wert hat, aber ich verwende nicht gerne P-Werte, weil sie so empfindlich auf Stichprobengröße und Signal-Rausch-Verhältnis usw. reagieren. Ich bevorzuge Informationskriterien, die gegenüber unterschiedlichen Stichprobengrößen und Rauschpegeln usw. robuster sind. Ich bevorzuge das Akaike-Informationskriterium, das eine minus-Log-Likelihood ist, also je niedriger, desto besser.
Wenn ich die Zeit mit der Batchnummer multipliziere, ist es 188-... Es fällt tatsächlich auf -193, was bedeutet, dass es ein besseres Modell ist. Jetzt habe ich begründet, dass ich eine gemeinsame Steigung haben kann. Dann kann ich zur Batchnummer gehen. Es hat einen grenzwertigeren P-Wert, immer noch im oberen Bereich, aber ich verwende nicht den P-Wert, sondern das Informationskriterium. Wenn ich es herausnehme, fällt es von 100 -3 auf -195. Immer noch fallend. Auf diese Weise habe ich auch begründet, dass ich einen gemeinsamen Achsenabschnitt verwenden kann.
Aber wie ich bereits erwähnt habe, seien Sie hier vorsichtig, da diese Zahlen nicht unabhängig sind. Das verrate ich JMP jetzt nicht. Das geht besser, indem Sie zu „Modell anpassen“ gehen und dasselbe Modell erstellen. Der einzige Unterschied ist, dass ich jetzt den Messtag als Zufallsfaktor einsetze. Jetzt kann ich korrigieren, dass diese Messungen gruppiert sind, dass die Zahlen am selben Tag aus derselben Analyse stammen. Jetzt können Sie sehen, dass Sie unterschiedliche P-Werte erhalten. Wenn Sie sich wieder die Informationskriterien ansehen, sehen Sie Chargennummer mal Zeit -207. Es sinkt auf -239. Besseres Modell, gerechtfertigte gemeinsame Steigung. Aber sehen Sie jetzt, was passiert, wenn ich meine Chargennummer herausnehme. Es ist dasselbe wie vorher, nur dass ich den Messtag hinzufüge. Es ist -239. Jetzt steigt es tatsächlich auf -236. Diesen sollte ich nicht herausnehmen, d. h., ich kann keinen gemeinsamen Achsenabschnitt annehmen.
Dies ist ein gutes Beispiel dafür, warum Sie den Messtag eingeben müssen, da Sie sonst durch nicht unabhängige Zahlen in die Irre geführt werden könnten. Wenn Sie, wie bereits erwähnt, über Temperaturen hinweg modellieren möchten, ist dies ziemlich einfach. Gehen Sie einfach zur Degradationsdatenanalyse und geben Sie diesen nichtlinearen Teil ein. Tatsächlich ist die Arrhenius-Gleichung eingebaut und Sie erhalten für die vier Temperaturen einen gemeinsamen Achsenabschnitt, eine gemeinsame Steigung und eine gemeinsame Aktivierungsenergie.
Ich habe jedoch gerade gezeigt, dass die gemeinsame Steigung zwar in Ordnung ist, der gemeinsame Achsenabschnitt jedoch fragwürdig ist. Wir benötigen tatsächlich separate Achsenabschnitte mit gemeinsamer Steigung, und das können Sie hier nicht wirklich tun. Was Sie tun können, ist, dass Sie hineingehen und sagen können: „Ich möchte separate Parameter für alle Chargen.“ Aber dann erhalten Sie separate Achsenabschnitte, separate Steigungen und in diesem Fall eine gemeinsame Aktivierungsenergie, was meiner Meinung nach Sinn ergibt.
Aber Sie können hier nicht wirklich eine Kombination aus gemeinsamer Steigung und getrennten Achsenabschnitten haben. Aber es gibt eine Lösung in JMP. Wenn Sie zur nichtlinearen Plattform wechseln, können Sie Ihre eigene Anpassungsgleichung erstellen. Dort können Sie tatsächlich, mit dem Arrhenius, wie Sie hier sehen können, eine gemeinsame Aktivierungsenergie, eine gemeinsame Steigung, aber getrennte Achsenabschnitte haben. Es ist also möglich.
Die Herausforderung besteht hier jedoch darin, dass Sie keine Zufallsfaktoren einsetzen können. Es ist schwierig, dies zu korrigieren, da es sich nicht um unabhängige Messungen handelt. Sie können auch keine Charge als Zufallsfaktor einsetzen. Es ist schwierig, ein Modell zu erstellen, das Chargen allgemein beschreibt, was Sie normalerweise benötigen.
Dafür gehen wir eigentlich gerne zu „Modell anpassen“ und setzen diese Taylor-Erweiterung der Arrhenius-Gleichung ein, wie Sie hier sehen. In erster, zweiter und dritter Ordnung setzen wir natürlich die Batch-Nummer für unterschiedliche Achsenabschnitte ein, setzen Batch-Nummer mal Zeit ein, um damit umgehen zu können, dass Sie möglicherweise eine andere Steigung haben, hoffentlich nicht. Schlimmer noch, Sie können auch Arrhenius-Zeit mal Batch-Nummer einsetzen, um zu korrigieren, dass Sie möglicherweise sogar eine batchabhängige Aktivierungsenergie haben, was seltsam sein könnte.
Aber wenn Sie sich den AICc ansehen, nehmen Sie diese Zeit nicht zuerst heraus und sehen, dass er -730 beträgt. Wie viel Glück kann man haben? Er fällt auf -67, während er fällt. Es ist ein besseres Modell. Ich habe jetzt begründet, dass ich eine gemeinsame Aktivierungsenergie haben kann. Die gleiche Chargennummer mal Zeit hat einen grenzwertigen P-Wert. Aber wenn Sie sich Akaike ansehen, können Sie tatsächlich sehen, dass er immer noch fällt. Ich kann jetzt tatsächlich begründen, dass ich auch eine gemeinsame Steigung haben kann, was natürlich eine großartige Sache ist. Dies können Sie auch in diesem Modell tun.
Wie Sie hier unten sehen können, habe ich den Messtag eigentlich als Zufallseffekt eingefügt, da dies im Fit-Modell problemlos möglich ist. Auf der Degradationsplattform ist dies nicht möglich.
Hoffentlich haben Sie hier gesehen, dass es viele verschiedene Möglichkeiten gibt, die Steigungen zu berechnen. Ich habe hier versucht, herauszufinden, welchen Unterschied es für Ihre untere Freigabegrenze macht. Wenn Sie dieses hier ausführen, dieses kleine Skript, können Sie hier tatsächlich sehen, dass es viele verschiedene gibt ... Ich könnte es nach Temperatur machen, nach Temperatur mit zufälliger Zeit. Diese Degradationsplattform würde in allem vorkommen, individuell in allem, dem Nichtlinearen und so weiter, dem Taylor ohne zufällige Zeit und dem Taylor mit zufälliger Zeit.
Hier gebe ich einfach die Steigungen und Standardsteigungen ein, die wir aus diesen Modellen erhalten. Hier können Sie tatsächlich sehen, was die untere Freigabegrenze ist, wenn Sie nur eine Messcharge freigeben. Sie können tatsächlich sehen, dass die von uns empfohlene Methode, nämlich die Taylor-Erweiterung mit zufälliger Zeit, eine der höchsten Freigabegrenzen ergibt. Wenn Sie eine höhere Freigabegrenze haben, besteht natürlich ein geringeres Risiko, dass Sie später bei der laufenden Überprüfung Probleme haben. Dort würden wir verlangen, dass alle Chargen ungefähr am 10.09. beginnen. Andernfalls können wir nicht sicher sein, dass sie während der Haltbarkeitsdauer noch funktionieren.
Sie können sehen, dass Sie eine noch höhere Freigabegrenze erhalten, wenn Sie die Zufallszeit nehmen und sie nur bei 15 Grad durchführen. Hier haben wir die Anforderung, dass 15 Grad nicht kombiniert werden. Das liegt aber daran, dass Sie weniger Freiheitsgrade erhalten, wenn Sie ein separates Modell erstellen. Wir können tatsächlich eine untere Freigabegrenze erhalten, auf die Sie sich immer noch verlassen können, indem wir ein Modell über verschiedene Temperaturen hinweg erstellen. Wie Sie rechts sehen, können Sie das Messrauschen weiter reduzieren, wenn Sie zu Beginn zwei Messungen durchführen und die Batch-Freigabe verwenden, um das Messrauschen zu unterdrücken. Wenn Sie 10 Messungen durchführen, können Sie noch weiter nach unten gehen. Wie viele Messungen möchten Sie zu Beginn durchführen?
Die Batch-Freigabe hängt natürlich von Ihrem Messrauschen ab und wird im Engpass verteilt. Aber es macht wirklich einen Unterschied, welche Methode Sie verwenden. Wenn Sie die nicht unabhängigen Messungen nicht korrigieren, kann es leicht passieren, dass Sie eine zu niedrige Freigabegrenze erhalten, was Ihnen später bei der laufenden Überprüfung Probleme bereitet.
Wenn Sie Chargen allgemein beschreiben möchten, beispielsweise um die Haltbarkeit festzulegen, müssen Sie auch Chargen als Zufallsfaktor hinzufügen. Jetzt setze ich sowohl Charge als auch Messtag als Zufallsfaktoren. Jetzt beschreibe ich nicht nur die drei Chargen, die ich für meine Studie verwendet habe, sondern Chargen allgemein. Dann können Sie einfach zum Profiler gehen. Ich habe ihn auf die Arrhenius-Temperatur 40,272 eingestellt, was 15 Grad Celsius entspricht. Sie können hier den Stand der Haltbarkeit sehen. Sie möchten nachweisen, dass sie 24 Monate haben. Wenn Sie sich die allgemeine Linie für alle Chargen mit Zuversicht ansehen, bleibt sie schön innerhalb ihrer Grenzen. Dieses Unternehmen hat überhaupt kein Problem damit, nachzuweisen, dass sie bei 15 Grad eine Haltbarkeit von mindestens 24 Monaten haben.
Sie können sehen, dass ich 5 % einseitiges Alpha verwende, weil es nur ein Problem ist, auf einer Seite zu sein. Wenn ich jedoch vorhersagen möchte, wo einzelne Messungen sein könnten, weil dies nur zeigt, wo die beiden Linien sind, dann kann ich tatsächlich dasselbe Modell erneut erstellen. Ich kann dasselbe Modell exakt wiedergeben. Ich habe mein Alpha einfach auf 0,135 % einseitig geändert, also was innerhalb von +-3 Sigma liegt, um alles zu beschreiben. Dann sehen Sie hier unten immer noch dasselbe. Natürlich wird es ein wenig breiter, wenn ich mein Alpha nehme. Dann möchte ich hier unten die Vorhersagegrenzen anzeigen.
Leider können Sie in Version 17 keine Vorhersagegrenzen für einen Profiler anzeigen. Ich gehe kurz zum 18 Early Adapter. Er ist noch nicht veröffentlicht, wird aber kommen. Führen Sie dort dasselbe Modell aus, denn das Tolle an Version 18 ist, dass Sie beide Vertrauensgrenzen für einen Profiler sehen können, das ist der dunkle Weg. Sie können aber auch Vorhersagegrenzen oder individuelle Vertrauensgrenzen sehen. Hier können Sie mit dieser Haltbarkeitsdauer, die Sie für diese Chargen haben, individuelle Beobachtungen erwarten. Sie können sehen, dass Sie mit Werten rechnen können, die leicht unter der unteren Spezifikation liegen.
Für die laufende Überprüfung empfehlen wir, die Anforderung zu setzen, dass innerhalb des Vorhersageintervalls etwas mehr als die Spezifikationsgrenze liegen muss. Auf diese Weise können Sie auch Nichtkonformitäten aufgrund von Messproblemen vermeiden.
Hoffentlich haben Sie gesehen, dass es bei der Berechnung der Haltbarkeit und der Verifizierung viele Fallstricke gibt, aber JMP bietet eine gute Toolbox, um diese Fallstricke zu umgehen und es tatsächlich richtig zu machen. Zum Abschluss werde ich einfach zu meiner Präsentation zurückkehren und die Probleme, mit denen ich begonnen habe, noch einmal aufzeigen, denn jetzt haben wir die Dinge durchgegangen. Wenn wir bei Kunden die Haltbarkeit berechnen, empfehlen wir dringend, sie in eine Freigabegrenze umzuwandeln, denn dann können Sie sicher sein, dass alle Chargen, die Sie in Zukunft herstellen, die Haltbarkeitsdauer einhalten, weil Sie eine Anforderung stellen, von der aus sie beginnen.
Führen Sie natürlich alle Modelle mit Ln-Daten aus. Aktivieren Sie einfach die Sperre im Dialogfenster des Modells, und Sie erhalten die Regression, die linear sein soll. Beenden Sie die Zeit als Zufallsfaktor im Modell. Dann können Sie korrigieren, dass Sie wahrscheinlich nicht an allen Tagen das gleiche Messniveau haben. Erstellen Sie natürlich ein Modell über Temperaturen hinweg mit dieser Taylor-Erweiterung der Arrhenius-Gleichung, die einfach durchzuführen ist. Denken Sie dann natürlich daran, keine Mehrfachregistrierungen vorzunehmen. Der Zeitpunkt 0 sollte nur bei einer Temperatur eingegeben werden.
Wenn Sie dann die Haltbarkeitsdauer fortlaufend überprüfen, empfehlen wir die ICH-Methode nicht, da diese davon ausgeht, dass Sie das schlechteste der ersten drei Ergebnisse sehen, was wahrscheinlich nicht der Fall ist. Es ist auch sehr wichtig, dass Sie bei der Berechnung der Freigabegrenze den richtigen Standard für Ihre Steigung erhalten, dass Sie die richtigen Freiheitsgrade erhalten. Wenn Sie keine unabhängige Messung haben, ist es nicht nur n-1. Sie müssen wirklich die analytische Messung als Zufallsfaktor einsetzen.
Und zu guter Letzt: Geben Sie bitte eine Spezifikation für Ihre laufende Überprüfung an. Diese sollte mit dem Vorhersageintervall übereinstimmen, das Sie für die Chargen erstellt haben, mit denen die Haltbarkeitsdauer festgelegt wurde. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit. Hoffentlich haben Sie Anregungen bekommen, wie Sie die Haltbarkeitsdauer mit JMP sehr gut bestimmen können. Vielen Dank.
