| Conférencier |
Transcription |
| Tiffany |
Tout d'abord, merci de nous rejoindre aujourd'hui. Nous allons aborder la caractérisation des différents biotraitements, en nous concentrant sur l'ADNp et en étudiant comment le bootstrapping fractionnairement pondéré peut réellement |
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Ajoutez-les à vos processus. Phil me rejoindra donc à la deuxième partie de la présentation pour présenter le JMP. |
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exemple, ainsi que de donner quelques techniques différentes. |
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à utiliser. |
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Je vais parler de la stratégie CMC, de la biotechnologie, de la manière dont nous pouvons mettre un médicament sur le marché et de la manière dont nous pouvons utiliser de nouveaux outils comme FWB afin de mettre en œuvre nos processus. |
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Alors, commençons. Le parcours du contrôle de la fabrication chimique est un long chemin, et nous en discuterons. |
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Pourquoi la modélisation prédictive et le DOE ? La mise sur le marché d'un médicament est très complexe. Il ne s'agit pas seulement d'expérimentations, mais aussi de clinique. |
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et que tout soit cohérent. Nous examinerons également les approches systémiques. Ensuite, bien sûr, nous caractériserons ce biotraitement, puis nous présenterons l'étude de cas que Phil présentera. |
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À discuter. À quoi ressemble la voie CMC ? Voici un exemple général, basé sur la toxicologie. Il s'agit de déterminer si elle est inefficace. Est-ce que cela fonctionne ? |
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Dans un essai non humain. Jusqu'à la fabrication commerciale, de nombreux éléments entrent en jeu, comme le développement des procédés. |
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Mais il faut aussi avoir un profil produit cible. Quel effet le médicament que vous développez-vous doit-il réellement avoir ? Il est important de le comprendre au fur et à mesure. Et puis, bien sûr, |
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Profil du produit cible de qualité également. Quels sont les aspects nécessaires pour que la molécule agisse comme prescrit ? |
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Et puis nous examinons les attributs de qualité critiques, puis nous suivons le processus, donc c'est... c'est un... c'est un groupe |
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En raison du développement, de la caractérisation et de la qualification du procédé, ainsi que de la BLA, chacune de ces étapes représente un travail considérable. |
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Et nous voulons également nous assurer qu'au fur et à mesure que vous traversez vos différentes phases, vous construisez réellement ces données. |
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regroupements. Car lorsque vous en arrivez à la caractérisation et à la qualification des processus, vous devez vous assurer de pouvoir exploiter au maximum vos informations antérieures, afin de réduire les délais. |
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Vos échéanciers. Vous pourriez dire : « Tiffany, je m'occupe de la caractérisation des procédés, tout au long du processus. » Et je répondrais : « Absolument. » Mais la caractérisation des procédés spécifique à la voie CMC est ce dont nous avons besoin d'un point de vue réglementaire. |
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Tout le monde a probablement entendu parler aux informations des vaccins et des thérapies cellulaires et géniques. C'est un sujet brûlant en ce moment, et c'est aussi |
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apporter de nouveaux traitements aux patients que nous n’avons jamais pu traiter auparavant. |
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Ainsi, dans les deux grands groupes que sont les thérapies cellulaires et les thérapies géniques, il existe différents aspects. Nous avons les immunothérapies et les cellules souches. |
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Nous pratiquons la médecine régénérative. Imaginez, vous savez, avoir une lésion au dos et être capable de se régénérer. C'est énorme. |
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L'accent est mis sur ce groupe. Mais l'accent est également mis sur les thérapies géniques. Vecteurs viraux. Utilisons-nous des vecteurs bactériens ? Comment obtenons-nous l'ADN ? |
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Intégré au système afin de proposer un traitement aux patients ? L'ADN plasmatique est l'un de ces aspects, et Phil a réalisé une étude de cas remarquable où ils ont procédé à une optimisation. |
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Alors vous pourriez vous demander : « Qu'est-ce que l'ADNp ? Et pourquoi est-il important, si ce n'est que, d'accord, il fait partie du domaine de la thérapie génique, qui est très intéressant en ce moment ? » |
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Eh bien, le fait est qu'il peut être utilisé pour... dans les vaccins préventifs, les agents d'immunisation, pour... Préparer... la préparation d'hyperimmunoglobuline |
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vaccins contre le cancer, vaccins thérapeutiques, remplacements génétiques. Ou peut-être avez-vous |
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Un enfant, n'est-ce pas, atteint d'une mutation génétique rare. Pouvons-nous intervenir et effectuer ces réparations ? Tout cela est lié à cela, et à mesure que la technologie de thérapie génique continue de progresser, |
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les réglementations continuent de s'intensifier à mesure que l'on avance sur le chemin de la commercialisation et la quantité de données augmente également. |
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Imaginez simplement que les thérapies géniques et les thérapies cellulaires en soient au même point qu'il y a plus de 20 ans avec la culture cellulaire et les anticorps monoclonaux. |
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C'est un monde incroyable où nous apprenons de nouvelles choses chaque jour et nous nous disons : « Oh, |
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Ce n'est pas une plateforme. Nous avons besoin de nouveaux équipements. Nous avons besoin de nouvelles méthodes de travail. Nous devons être capables d'analyser des ensembles de données très, très petits, car en thérapies cellulaires et géniques, le nombre de patients est généralement inférieur à celui des autres indications. |
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Alors, quelle est la prochaine étape pour l'ADNp ? Bien sûr, avec la croissance continue des marchés de la thérapie cellulaire et génique, nous allons poursuivre sur cette voie. |
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Nous devons collaborer étroitement avec la FDA, car ce sont des choses que nous n'avons jamais faites auparavant. Nous utilisons des matières premières que nous n'utilisons pas, et d'autres |
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…d'autres indications médicamenteuses. Il reste donc beaucoup à faire. Il est également essentiel de pouvoir fabriquer ces produits, comme l'ADNp, afin d'obtenir le vecteur approprié. |
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Le volume, mais aussi la qualité. Si vous avez le meilleur médicament au monde, mais que vous n'êtes pas en mesure de le fabriquer, vous n'avez pas le médicament. N'est-ce pas ? Vous ne pouvez pas le livrer aux patients. |
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Nous devons donc également nous assurer que notre processus est bien caractérisé. Comme je l'ai mentionné précédemment, nombre de ces indications sont très limitées. Les essais cliniques sont donc également de petite taille. |
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Parallèlement, les patients sont souvent très malades. Il est donc essentiel de pouvoir analyser nos données et répondre rapidement à leurs besoins. |
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Tant sur le plan clinique que lors de la commercialisation, nous ne voulons pas nous retrouver dans une situation où, devinez quoi, je ne peux pas fabriquer le médicament, n'est-ce pas ? Je veux pouvoir le fabriquer. |
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La production industrielle est également un élément très important. Je ne sais pas si vous l'avez remarqué dans les médias, mais il y a eu beaucoup de |
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Annonces d'expansion. Bien sûr, les capacités de production de vaccins sont en augmentation, mais l'un des principaux projets concerne l'ADNp. Des millions, voire des milliards, de dollars sont investis. |
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en augmentant ces sites de production. Et vous pourriez dire : « D’accord, agrandissez votre site de production. » |
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C'est super. Mais maintenant, je dois pouvoir transférer la technologie vers ce site de fabrication. Je dois m'assurer que mon processus est robuste… robuste, et pas seulement… |
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peut être transféré et mis à l'échelle, mais en m'assurant d'avoir la puissance statistique pour dire |
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Je sais que mon processus est sous contrôle. Il peut y avoir une variabilité de 2 %, mais je l'ai toujours et je la caractérise, par exemple. |
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Et à mesure que de plus en plus de capacités sont mises en ligne et que nous avons également des pénuries, la question est de savoir où apporter mon produit et en tenant compte de ces éléments, afin de concevoir en vue d'une fabrication plus précoce. |
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Vous pourriez avoir plusieurs produits dans votre pipeline. Il est donc important de vous assurer d'apprendre et de pouvoir exploiter ces informations pour ensuite réaliser une modélisation prédictive. Ce n'est peut-être pas le même produit, mais il présente des caractéristiques similaires. |
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Ainsi, le chemin vers la commercialisation est très intégré, tout comme la stratégie CMC prend en compte l’aspect clinique, |
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Tout se met en place pour faire progresser une molécule. Nous avons également |
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de réfléchir à l'aspect systémique. Pourquoi ? Parce qu'en agissant en amont, nous pourrions augmenter la productivité. |
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200 %, disons, et on se dit : « Oui, j'ai atteint mon objectif. Je peux livrer mon patient. » Mais si mon aval ou ma cellule |
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Si la récupération ne parvient pas à récupérer le produit, qu'il s'agisse d'une cellule ou d'une protéine thérapeutique par exemple, nous n'avons pas de produit. Tout ce travail est en quelque sorte abandonné. Il faut donc disposer des systèmes nécessaires. |
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approche, en veillant à impliquer tous les différents groupes de l'entreprise, de la chaîne d'approvisionnement, du contrôle qualité, de la découverte... chacun a des connaissances qu'il apporte à la table afin de les transmettre au patient au final, ce qui est très important. |
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Je vais maintenant céder la parole à Phil. J'aurais aimé vous parler plus longuement de la façon dont nous avons développé les médicaments, mais voyons comment analyser certaines de nos données. Phil, je te donne la parole. |
| Philippe Ramsey |
Ok, merci, Tiffany, pour cette discussion |
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Pour préparer le terrain pour ce qui sera une étude de cas, je vais passer la majeure partie de mon temps à présenter certains des outils importants de JMP. Vous ignorez peut-être leur existence. |
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qui sont en fait très importants pour le développement des procédés, en particulier dans le contexte de la voie CMC, du contrôle de la fabrication chimique et de la qualité par conception. |
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Et deux caractéristiques importantes du développement de processus, et c'est en général, |
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Il s'agit d'un processus dans lequel il faut concevoir un processus, mais aussi le caractériser. En fait, il faut caractériser l'ensemble de la zone d'exploitation. |
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Et bien sûr, nous souhaitons optimiser nos résultats afin d'obtenir une production hautement désirable. Ce dont on ne parle pas assez, c'est que ces activités reposent intrinsèquement sur la prédiction. |
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Nous devons construire des modèles prédictifs puissants qui nous permettent de prédire les performances futures. C'est un élément essentiel, notamment en phase de développement avancée, pour les agences de réglementation. Il faut démontrer |
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que vous pouvez produire un produit de manière fiable. Un article clé sur cette question de la caractérisation et de la prédiction des processus est celui très célèbre de George Box et de ses collègues. |
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cohorte Wilson, qui était ingénieur. |
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Et dans ce contexte, ils ont parlé de ce qui constitue le début de ce que les gens considèrent aujourd'hui comme une surface de réponse. |
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La clé de tout cela réside dans leur travail sur ce qu'ils appellent le modèle quadratique complet. Qu'est-ce que c'est ? C'est un modèle qui contient les principaux effets. |
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Toutes les interactions bidirectionnelles et les effets quadratiques. Et c'est probablement encore la référence absolue pour la construction de modèles de processus, notamment pour la production. |
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Mais ce que l'on ignore peut-être, c'est qu'elles sont utiles à l'optimisation. Elles constituent de bonnes approximations de second ordre de ces fonctions de réponse inconnues. Ce que l'on comprend moins bien, c'est que, sur l'ensemble de la zone de conception, elles constituent souvent une mauvaise approximation de la surface de réponse. |
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Et en 1996, feu John Cornell et, bien sûr, beaucoup de gens le savent, Doug Montgomery ont publié un article qui est vraiment sous-estimé. |
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Cet article soulignait ensuite que le modèle quadratique complet était souvent inadéquat pour caractériser un espace de conception. Réfléchissons-y du point de vue d'un scientifique et imaginons le dynamisme de ces interactions biochimiques. |
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Les processus le sont souvent. Autrement dit, il existe une forte non-linéarité qui conduit à des surfaces de réponse présentant une courbure composée prononcée dans différentes régions. |
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Et le modèle quadratique complet ne peut tout simplement pas gérer cela. Ils ont donc proposé d'améliorer cette conception en ajoutant des éléments comme quadratique par linéaire, linéaire par quadratique, et même |
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Interactions quadratiques par quadratiques. Il s'avère que ces modèles approximent mieux les régions de conception que les modèles quadratiques complets. Je vais vous le démontrer dans un instant. |
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Mais il y avait un problème pour eux. Premièrement, les statisticiens traditionnels n'appréciaient pas cette approche ; la situation est en train de changer radicalement aujourd'hui. |
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Mais il existe de nombreux termes qui peuvent être ajoutés à un modèle, de sorte que même une grande conception composite centrale |
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devient super saturé. Qu'est-ce que cela signifie ? Cela signifie qu'il y a plus d'inconnues p, que d'observations et qu'il faut ajuster les modèles. Il s'avère que ce n'est plus vraiment un obstacle aujourd'hui, à l'ère de l'apprentissage automatique et des nouvelles techniques de modélisation prédictive. |
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Nous allons donc utiliser une méthode appelée « bootstrapping fractionnaire pondéré ». Cette méthode est réalisable dans JMP Pro. |
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Et quelque chose appelé « modèle de moyenne » pour construire des modèles permettant de prédire les surfaces de réponse, et je vais en fait utiliser ces grands modèles augmentés. |
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D'accord, donc lorsque vous essayez de construire ces modèles prédictifs, par exemple pour la qualité par conception, il y a un certain nombre de choses dont vous devez être conscient. Premièrement, |
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En 1996 encore, l'un des pionniers de l'apprentissage automatique, feu Leo Brieman, a écrit un article qui, une fois de plus, n'est pas suffisamment apprécié. Il a souligné |
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que tous ces algorithmes de construction de modèles que nous utilisons pour la prédiction (et cela inclut la sélection directe, tous les modèles possibles, les meilleurs sous-ensembles, le lasso) |
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sont intrinsèquement instables. Qu'est-ce que cela signifie ? Être instable signifie que de petites perturbations dans les données peuvent donner lieu à des modèles extrêmement variables. |
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Il a donc fait quelques efforts pour souligner cela et il a suggéré une stratégie, en disant : « Eh bien, si vous pouviez, d'une certaine manière, simuler |
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En ajustant le modèle et en perturbant d'une manière ou d'une autre les données à chaque simulation, nous pourrions ajuster un grand nombre de modèles et ensuite en faire la moyenne. " Et il a montré que cela avait du potentiel. |
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À l'époque, il n'avait pas beaucoup d'outils pour y parvenir. Mais aujourd'hui, je vais vous montrer comment fonctionne JMP Pro. Nous disposons de nombreux outils et nous allons vous montrer que l'idée de Brieman est excellente. |
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C'est désormais, d'une manière ou d'une autre, communément acceptée dans l'apprentissage automatique et l'apprentissage profond, c'est-à-dire l'idée de modélisation d'ensemble et de moyenne de modèles. |
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Au fait, je tiens à souligner qu'il y a quelques années, John Sall a mis en place, dans la plateforme pas à pas de JMP, une forme de moyenne de modèles. C'est une perle rare de JMP. Elle fonctionne bien et est disponible dans les deux versions de JMP, mais je vais vous proposer une solution plus complète. |
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Cela peut être réalisé dans JMP Pro. Cette solution est appelée « amorçage fractionnaire pondéré avec validation automatique » et je vais vous expliquer ce que cela signifie. |
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Lorsque nous construisons des modèles prédictifs, nous sommes confrontés à un défi : nous avons besoin d'un ensemble d'entraînement adapté au modèle, puis d'un ensemble supplémentaire. |
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ou un ensemble de données de validation pour tester le modèle et évaluer sa capacité de prédiction. Or, le DOE ne dispose tout simplement pas de ces essais supplémentaires. En fait, Brieman était bloqué sur ce point. |
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Il n'existe aucun moyen de générer une erreur de validation. En 2017, à Discovery Frankfurt, Chris Gotwalt, responsable de la recherche statistique chez JMP, et moi-même avons constaté |
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Nous avons présenté une présentation sur ce que nous avons appelé l'amorçage pondéré fractionnaire et la validation automatique. Que signifie la validation automatique ? Cela signifie que cela ne semblera pas |
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C'est intuitif, nous allons également utiliser l'ensemble d'entraînement comme ensemble de validation. Vous vous dites : « C'est fou. Ce sont les mêmes données. » |
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Mais cette technique a un secret : nous prenons les données d'origine, les copions et les appelons « ensemble de validation automatique ». |
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et puis nous attribuons d'une manière spéciale des poids aléatoires aux observations et nous effectuons la pondération |
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de telle sorte que nous créons une anticorrélation entre l'ensemble d'entraînement et l'ensemble de validation automatique. Je vais vous illustrer cela très prochainement. |
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D'accord. Au fait, nous avons supervisé mon doctorant Trent Lempkis, qui a étudié cette méthode en profondeur au cours de simulations exhaustives au cours de l'année dernière. |
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Et nous publierons un article pour montrer que cette méthode produit en réalité des résultats supérieurs aux approches classiques de construction de modèles prédictifs à partir du DOE. |
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Je vais donc poursuivre et parler de l'étude de cas. Voici ce que Tiffany a mentionné. |
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ADNp. C'est un sujet brûlant, et la production d'ADNp est considérée comme un secteur en forte croissance. Le monde de la biotechnologie prévoit une forte croissance, peut-être même de 40 %. |
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année après année en raison de toutes les nouvelles thérapies qui arrivent en ligne et où elles seront utilisées. |
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Et dans ce cas, et c'est très courant dans le monde de la biotechnologie, il n'existe pas vraiment de données existantes que nous pouvons utiliser pour construire des modèles prédictifs. |
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Cela nous amène donc à juste titre à la conception d'expériences. Dans ce cas, nous allons utiliser un plan de criblage définitif. |
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Ce sont de merveilleuses inventions de Brad Jones de JMP et de Chris Nachtsheim de l'Université du Minnesota. |
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Très efficaces et je les recommande vivement à tout moment aux personnes du monde de la biotechnologie où vous avez un temps et des ressources limités pour l'expérimentation. |
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En gros, je vous montre simplement un schéma de ce à quoi ressemble un bioprocédé. Nous allons nous concentrer sur l'étape de fermentation. |
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Mais en pratique, comme Tiffany le faisait allusion, nous examinerions les aspects en amont et en aval de ce processus. |
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pH, pourcentage d'oxygène dissous, température d'induction. C'est la température à laquelle nous réglons le fermenteur pour obtenir |
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Des E. coli génétiquement modifiés ont commencé à produire des plasmides. Et que sont les plasmides ? En fait, ce sont de l'ADN non chromosomique. |
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Et ils ont de nombreuses utilisations dans les thérapies, en particulier les thérapies géniques, et ils sont distincts de l'ADN chromosomique habituel que l'on trouve dans les bactéries. |
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Notre objectif est donc d'obtenir que ces E. coli modifiés produisent autant d'ADNp que possible. Nous avons donc réalisé l'essai. Il s'agit d'une expérience réelle. Et comme nous étions novices en DSD, nous avons également réalisé un dispositif composite central traditionnel, beaucoup plus grand, et ce, séparément. |
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Pour le travail d'aujourd'hui, je prévois d'utiliser le CCD comme ensemble de validation et d'ajuster les modèles grâce à la validation automatique sur le DSD. On verra bien. Bon, je vais maintenant passer à JMP. |
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Je vais ouvrir une table de données. Voici les données DSD. Nous allons modéliser toute cette base de données. Au fait, je vais ajuster un modèle à 40 prédicteurs à un modèle à 15 prédicteurs. |
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Exécutez la conception à l'aide de techniques d'apprentissage automatique. Pour beaucoup de gens, il faudra comprendre que ces choses sont réalisables et qu'elles sont d'ailleurs couramment réalisées en apprentissage automatique et en apprentissage profond. |
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Je souhaite vous présenter quelques modules complémentaires qui simplifient cette tâche. Vous avez besoin de JMP Pro. L'un d'eux est un module complémentaire qui configure la table automatiquement. Ce module est créé par Michael Anderson de JMP. |
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Je vais vous montrer ce qui se passe. Le module complémentaire est disponible sur JMP Communities. |
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Alors remarquez qu'il a pris les données d'origine, |
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créé un ensemble de validation. Et comme je l'ai mentionné, |
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nous avons également ce système de pondération et ces poids sont générés aléatoirement, et comme vous le verrez dans un instant, nous faisons une étude de simulation et nous changeons constamment les poids à chaque |
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exécuter. Cela a pour effet de générer à nouveau des milliers d'itérations de modélisation. Et vous verrez aussi, comme Leo Brieman l'avait prévenu, |
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Si nous perturbons les réponses (sans modifier la structure des données), nous observons d'importantes variations dans les modèles. Je vais donc vous illustrer cela très rapidement. |
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Je vais donc passer au modèle d'ajustement. |
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Nous devons indiquer à JMP où sont stockées les pondérations. Nous allons utiliser la régression généralisée, fortement recommandée pour cela. |
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Comme il s'agit d'une démonstration rapide, je vais utiliser la sélection avant. Il s'agit d'un SWB de procédures très générales avec validation automatique. Vous pouvez l'utiliser dans de nombreux scénarios de prédiction ou de modélisation. Je vais utiliser la sélection avant. Bon, j'ai donc ajusté un modèle. |
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Et puis je descends à la |
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Tableau des estimations. Je fais un clic droit et je sélectionne « Simuler ». |
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Je lui explique que je souhaite effectuer un certain nombre de simulations et, à chaque essai, changer les poids. Je souhaite générer de nouveaux poids. Au fait, je n'en ferai que dix, car c'est une démonstration. |
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Voilà donc les résultats. Vous pouvez voir que nous avons dix modèles, tous très différents. |
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Donc, en pratique, je ferais des milliers d'itérations. Et je vous montrerai plus tard : |
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Nous pouvons ensuite prendre ces coefficients et en faire la moyenne. Au fait, si vous voyez zéro, cela signifie que le virage n'a pas été intégré à un modèle. Je vais maintenant vous montrer une autre addition. |
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Je vais donc fermer une partie de cela, afin que nous gardions l'écran épuré. |
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Nous avons développé une autre extension chez Predictum. Celle-ci permet non seulement l'amorçage pondéré des factions, mais aussi le calcul de la moyenne du modèle. Autrement dit : |
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Ce que je viens de vous montrer, le module complémentaire que vous pouvez utiliser pour calculer la moyenne d'un modèle, vous êtes un peu seul. Bon, ça va demander beaucoup de travail manuel. |
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Je vais donc utiliser le module complémentaire Predictum. Il crée la table et ensuite je vais très rapidement, juste pour trouver un modèle pour illustrer le fonctionnement du module complémentaire, utiliser un modèle de surface de réponse standard. |
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Nous voulons prédire l'ADNp. Nous allons utiliser GenReg. |
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Donc, encore une fois, à titre d'illustration, je vais simplement continuer et utiliser la sélection vers l'avant. |
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Et encore une fois, je fais des milliers d'itérations dans la pratique, mais je ne vais en faire que 10. |
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Cliquez sur Aller. |
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D'accord. |
| Philippe Ramsey |
Encore une fois, c'est rapide, je m'excuse, trois présentations confondues, mais toutes les pièces s'intègrent dans le cadre de la QbD. J'ai donc un modèle. Ce sont des coefficients moyens. Je n'en ai fait que dix. Je conserverais la formule de prédiction dans le tableau de données. |
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Et je vais essayer de garder l'écran aussi épuré que possible. |
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Voilà donc ma formule : l'application a fait toute la moyenne pour vous, vous n'avez donc pas à le faire. |
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Et voici la formule. Et une petite astuce que vous ignorez peut-être : c'est une formule complexe, surtout si vous souhaitez l'appliquer à d'autres tables de données. Dans l'éditeur de formules, il existe une fonction très pratique appelée « simplifier ». |
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Cela simplifie l'équation et la rend beaucoup plus facile à déployer dans d'autres ensembles de données. Voici donc une illustration de la méthode. |
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Et ce que je vais faire maintenant, c'est montrer ce qui s'est passé |
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Lorsque nous avons parcouru toute la procédure, voici un tableau de données. Vous remarquerez ici la combinaison des banques de données DSD et CCD. |
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J'ai utilisé la variable d'état de ligne pour éliminer ou exclure les données DSD, car je souhaite me concentrer sur les performances de mes modèles sur les données de validation. Là encore, les modèles sont ajustés uniquement aux données DSD. |
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Voici donc mon 41e mandat |
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Modèle. Il s'agit de l'équation quadratique complète augmentée, obtenue en calculant la moyenne du modèle sur des milliers d'itérations. À titre de comparaison, j'ai répété le même processus. |
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Pour le modèle quadratique complet à 21 termes, beaucoup plus petit. Comment avons-nous réussi nos prédictions ? Laissez-moi vous montrer quelques graphiques de prédictions. |
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N'oubliez pas, et je tiens à le souligner, qu'il s'agit d'un véritable test de validation. Le CCD est réalisé séparément. Différents lots de matières premières, dont un nouveau lot de la souche E. coli, sont utilisés. |
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Certains fermenteurs étaient différents, et les opérateurs étaient complètement différents. Donc, pour ceux d'entre vous qui travaillent dans la biotechnologie, vous savez que c'est un travail de prédiction extrêmement difficile. |
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Donc, encore une fois, le modèle a été adapté au DSD, et à gauche se trouve le modèle à 41 termes, le modèle augmenté, et l'écart type global de l'erreur de prédiction est d'environ 67. |
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À droite, encore une fois, j'ai utilisé la moyenne du modèle qui contribue à améliorer les performances, j'ai ajusté uniquement le modèle quadratique complet à 21 termes et vous pouvez voir que l'erreur de prédiction est d'environ 70. |
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En fait, sans utiliser la moyenne du modèle, comme beaucoup de gens ne le font pas, le modèle quadratique complet n'est pas utile, donc les performances seraient nettement pires. D'accord. |
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J'ai donc le modèle. Qu'en fais-je ? Notre objectif est généralement l'optimisation et la caractérisation. Je vais donc ouvrir un profileur. Je vais m'en occuper pour vous. |
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Je vais donc dans le profileur et le menu graphique. J'utiliserai mon meilleur modèle, celui qui utilise le module complémentaire Predictum. Au fait, si ce module vous intéresse, n'hésitez pas à me contacter. |
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Je suis en phase de test bêta. Contactez Predictum par e-mail à Wayne@predictum.com ; il sera ravi de vous répondre. Je vais donc… |
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Je suis allé au modèle et j'ai ensuite utilisé la désirabilité, |
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Je vais juste trouver des réglages qui optimisent la production. Et au fait, |
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c'est une amélioration majeure par rapport à la production qu'ils obtenaient historiquement, et cela nous donne les paramètres dans lesquels nous devrions voir |
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sur les performances améliorées et celles-ci étaient, soit dit en passant, quelque peu peu intuitives, mais c'est généralement le cas dans les systèmes complexes. |
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Les choses ne sont jamais aussi intuitives qu'on le pense. Et puis, c'est aussi très important, surtout si vous êtes en phase de développement avancé dans le parcours CMC. |
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Et c’est-à-dire qu’ils veulent que vous évaluiez l’importance des intrants, quels intrants sont importants. |
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Évaluer l'importance des variables. Je n'entrerai pas dans les détails techniques. |
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L'analyse montre que, en termes de variation de réponse, le débit d'alimentation est de loin le plus important. Ce n'était pas forcément évident pour les gens. Le deuxième facteur est le pourcentage d'oxygène dissous. |
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Alors, qu'est-ce que ça vous dit ? Eh bien, ça vous dit, premièrement, qu'il vaut mieux bien contrôler ces variables, sinon vous risquez d'avoir |
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Beaucoup de variations. Dans ce cas précis, je ne disposais pas d'attributs critiques pour la qualité. Aucun n'était disponible. |
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Nous disposons donc d'un attribut essentiel pour l'entreprise : la production d'ADNp. Mais JMP offre d'autres possibilités pour caractériser pleinement l'espace de conception. Je n'ai fait qu'une optimisation, mais ce n'est pas de la caractérisation. Le profileur offre donc un autre outil formidable. |
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On l'appelle simulateur. Et il n'est pas utilisé autant qu'il le devrait. J'ai donc défini des distributions pour les entrées. |
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Autrement dit, je m'attends à ce que les intrants varient. C'est un sujet que la FDA souhaite connaître. Qu'advient-il des performances de votre processus en fonction des intrants ? Il n'existe pas de processus parfaitement contrôlé, surtout en cas de mise à l'échelle. |
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Au fait, pendant que j'y pense, ces modèles plus complexes, ces modèles quadratiques complets augmentés, |
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D'après mon expérience, ils sont plus évolutifs que les modèles quadratiques complets. C'est une raison supplémentaire d'adapter ces modèles plus complexes. |
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Dans le simulateur, il y a un outil pratique appelé « Simulation Experiment ». Il effectue ce que l'on appelle une conception par remplissage d'espace. Il répartit les points sur toute la zone de conception. Je vais donc simplement dire que je souhaite effectuer 256 exécutions. |
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et il va faire 5000 simulations, à chaque point calculer un écart type moyen et un défaut global. D'accord. |
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En fait, ça va assez vite. Je vous montre juste à quoi ça ressemble. Et encore une fois, je l'ai déjà fait. |
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Donc, dans l'intérêt du temps, je vais simplement ouvrir une autre table de données. |
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Minimisez l’autre. |
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Voici donc les résultats de l’étude de simulation. |
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Et je n'entrerai pas dans tous les détails, mais j'adapte un modèle au principal, j'adapte le modèle à l'écart type et j'adapte un modèle au taux de défaut global. |
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Les taux de défauts sont faibles dans certains domaines, et relativement élevés dans d'autres. Il s'agit de ce que l'on appelle des modèles de processus gaussiens, couramment utilisés avec des données simulées. Que pouvons-nous en faire ? |
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Modèles et résultats de simulation ? Là encore, la caractérisation est importante. Laissez-moi vous donner un aperçu rapide. |
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Voici un nuage de points tridimensionnel : nous analysons le taux d'alimentation et le pourcentage d'OD, car ils sont très importants. Les points tracés sont pondérés par le taux de défauts ; plus grand |
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Les sphères impliquent des taux de défauts plus élevés. Si vous regardez autour de vous, vous constaterez qu'il existe des régions où nous ne souhaitons absolument pas opérer. |
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Nous caractérisons donc nos espaces de conception et trouvons des régions plus sûres pour opérer. Et bien sûr, je pourrais le faire pour |
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Il suffit de sélectionner d'autres variables et, de toute façon, cela indique simplement d'autres régions à éviter. On peut aller plus loin, mais je pense que c'est là que réside l'intérêt. Où pouvons-nous aussi |
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allez-y et utilisez à nouveau le profileur et je vais réoptimiser. |
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Mais je vais procéder différemment. De cette façon, je souhaite maximiser l'ADNp moyen. |
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Je souhaite apporter une réponse double et minimiser le taux global de défauts. |
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Donc, encore une fois, je vais continuer et utiliser la désirabilité. |
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Cela prend quelques minutes. Nous optimisons des modèles très complexes. |
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Et remarquez, il apparaît et dit |
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débit d'alimentation élevé, DO élevé, |
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pH proche de la neutralité et induction. Au fait, l'induction… si vous voulez savoir ce qu'est la DO 600 d'induction, c'est une mesure de la masse microbienne. |
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Et une fois qu'on atteint une certaine masse (personne ne sait exactement ce que c'est, c'est pourquoi on fait l'expérience), on augmente la température de la matière. Et en fait, |
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Cela force les bactéries E. coli à produire de l'ADNp ou des plasmides, et elles sont conçues pour cela. On appelle cela la température d'induction. Bon. Remarquez les paramètres : |
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Nous avons la garantie d'un faible taux de défauts, mais le taux d'optimisation global n'a pas été aussi élevé. Mais n'oubliez pas que notre processus sera également moins sujet aux défauts. |
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Ok, donc à ce stade, |
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Je vais juste aller rapidement à la fin. |
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La diapositive. Tout est dans ces diapositives. Elles ont toutes été téléchargées. |
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à |
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Communautés JMP. À la fin, vous trouverez un résumé. Nous vous montrons essentiellement le processus et le développement de produits. |
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L'adoption de la démarche CMC (dont une partie repose sur la qualité par la conception) nécessite une approche holistique ou intégrée. Elle doit s'appuyer sur une réflexion systémique approfondie. |
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La conception et le développement de processus sont intrinsèquement un problème de prédiction, relevant du domaine de l'apprentissage automatique et de l'apprentissage profond. Ce n'est pas ce qu'on pourrait croire ; ce n'est pas la routine du bâtiment. |
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Modèles statistiques, notamment pour la prédiction. Nous vous avons montré la validation automatique du bootstrapping à pondération fractionnaire et le calcul de la moyenne des modèles. |
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Ils peuvent générer des modèles prédictifs très efficaces et précis. Je tiens également à souligner l'importance des modèles augmentés plus complexes de Cornell et Montgomery. |
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Ils sont vraiment plus évolutifs et offrent une meilleure caractérisation. Sur ce, je vous remercie et je termine ma présentation. |
