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Transcripción |
| Christel Kronig |
Hola a todos y gracias por participar en esta charla. Me llamo Christel Kronig y soy científica en el Dr. Reddy's de Cambridge, Reino Unido. |
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Ayudó con el análisis de datos de este proyecto. Mi colega, Andrea Sekulovic, también colaboró en este estudio. Trabaja en Dr. Reddy's, Países Bajos, y es científica de formulación. |
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Así que hoy voy a hablarles sobre la optimización de un proceso de molienda para que coincida con los atributos de calidad del producto farmacéutico del innovador. |
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Y entonces la primera parte de la presentación será hablarles acerca del proceso de desarrollo, del objetivo del proyecto y de lo que implicó el estudio y |
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y qué opciones de modelado consideramos, y luego, en la segunda parte, analizaré el flujo de trabajo que desarrollamos en JMP para este estudio. |
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Bien, entonces el objetivo de este estudio fue realmente comprender la relación entre los parámetros del proceso para el proceso de molienda. |
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Y cualquier atributo de calidad del medicamento que fabricamos, así como nuestras respuestas. Queríamos obtener un modelo predictivo que pudiéramos usar para ampliar la escala y optimizar las condiciones necesarias para este proceso. |
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Entonces hubo varias respuestas que tuvimos que examinar como parte del estudio y son atributos del tamaño de partícula. |
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Entonces, analizamos Micron y Span y, al estudiar el producto innovador, también supimos cuál debía ser el rango para asegurarnos de tener un producto que estuviera dentro de las especificaciones y fuera similar al producto innovador. |
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Por lo tanto, el perfil de las respuestas variaría en función del tiempo de molienda y de los parámetros del proceso de molienda para encontrar las condiciones óptimas que necesitábamos para optimizar estos parámetros y asegurarnos de que tendríamos un producto en el rango de diseño que cumpliera con el requisito de especificación. |
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la velocidad de molienda, el flujo, el tamaño, también teníamos un parámetro de carga, el porcentaje de excipiente, la concentración de API y, por supuesto, el tiempo de molienda. |
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Así que el desarrollo del proceso fue... |
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Empezamos con la fabricación de algunos lotes iniciales. No empezamos directamente con el diseño de experimentos. |
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Analizamos los datos que debían recopilarse con los primeros lotes que se fabricaron y analizamos las opciones de modelado. Y luego el equipo... |
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En los Países Bajos decidieron hacer un diseño I-óptimo, por lo que analizaron tres parámetros y el tiempo y realizaron un modelado inicial. |
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Después de esos primeros conjuntos de datos, decidimos añadir tres parámetros adicionales. Documentamos este diseño y añadimos diez experimentos adicionales. El conjunto de datos final que... |
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El análisis para la optimización tenía 38 lotes que incluían seis parámetros y tiempo, y esto es lo que usamos para la optimización en este estudio. Después de eso, creamos algunos lotes de confirmación para verificar si... |
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Las nuevas configuraciones generarían productos que cumplieran con los requisitos. |
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Bien, entonces, ¿qué opciones de modelado consideramos? |
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¿Para este proyecto? La opción predeterminada del equipo era modelar la respuesta en puntos de tiempo seleccionados. |
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Y es fácil hacerlo en el software estándar y la desventaja, por supuesto, es que no es posible predecir el resultado. |
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En otros puntos temporales, el óptimo puede estar entre puntos temporales específicos. Por lo tanto, modelar el perfil a lo largo del tiempo permite comprender mejor cómo los parámetros del proceso afectan el perfil de respuesta a lo largo del tiempo. |
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Así es más probable alcanzar un óptimo. Pero para esto, por supuesto, se necesitan capacidades de modelado más avanzadas. |
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Y así vimos la primera curva de ajuste, que está disponible en JMP. |
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Y para nuestro conjunto de datos inicial eso funciona bastante bien, entonces esta es una de las funciones, esta Biexponencial 4, |
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que usamos pareció ser una buena opción para la mayoría de los lotes que hicimos inicialmente cuando modelamos algunas de las respuestas y hay un ejemplo a la derecha de cómo este tipo de curva se ajustó bastante bien a nuestros datos. |
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Uno de los problemas que encontramos fue que no funcionaba para todos los lotes, por lo que, por ejemplo, en algunos casos no teníamos suficientes puntos de tiempo. A la izquierda, no hay suficientes puntos de tiempo. |
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Para ver... para ajustar ese modelo. Necesitarías un mínimo de cinco, por ejemplo, para este modelo en particular. A la derecha, tenemos una forma en que tenemos suficiente tiempo, pero ese tipo de curva en particular no se ajusta bien a este modelo. |
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Entonces, fue difícil usar esto para el conjunto de datos más grande que teníamos y por ese motivo no continuamos con ese enfoque. |
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Y también vimos Functional Data Explorer. |
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Entonces, como podéis ver aquí, mirando esta plataforma para 10 lotes diferentes, podéis verlos a la izquierda y cómo se ajustó el perfil... |
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perfil a lo largo del tiempo, por lo que no hubo problema de falta de puntos de datos aquí. |
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Esto proporcionó una buena visión de las diferencias entre lotes. Por ejemplo, |
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En verde en el gráfico del lado derecho, se puede ver que el lote rápido está en esta parte del espacio y el lote lento aparece en una parte diferente del espacio y eso resalta la diferencia. |
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entre esos perfiles que quizás no es tan obvio cuando se mira el gráfico del lado izquierdo. |
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Entonces, lo que obtienes con el Explorador de datos funcionales es |
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descompone el perfil a lo largo del tiempo en diferentes componentes principales, por lo que los valores de FPC que vemos aquí, |
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Y esto es lo que se usa para la siguiente parte del flujo de trabajo. Está disponible en JMP Pro; olvidé mencionarlo. Antes de mostrarles cómo se ve en JMP, quería explicarles... |
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Cómo es el flujo de trabajo, qué intentamos hacer. Empezamos con... Disculpen... Empezamos con... |
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un cronograma que tiene estos atributos de calidad críticos, respuestas, tenemos nuestros puntos de tiempo y luego, para cada uno de esos puntos de tiempo, |
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y sí, los atributos críticos de calidad, y también los parámetros de proceso que utilizaremos para generar los lotes. |
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Entonces, toma esos datos y usa FDE para obtener un modelo, y esto significa que puedes expresar tus CQA, tus respuestas, como una función del tiempo y esos componentes principales funcionales FBC. |
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El resultado será una tabla resumen. Para cada lote, se tienen los CPP y el FPC (componente principal funcional), y luego se puede aplicar el modelado estándar. |
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para luego obtener el modelo predictivo para expresar esos FPC como una función de los parámetros del proceso. |
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Y luego el paso final es importar ese modelo nuevamente a la tabla original, para que luego puedas expresar tus respuestas como una función del tiempo y los parámetros de tu proceso. |
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Lo que le permite luego utilizar esto para encontrar condiciones óptimas y realizar lotes de confirmación utilizando esos modelos. |
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Y entonces, lo que tengo que decir es que para el modelado, les mostraré esto en JMP, usamos esta estrategia de validación de modelos para experimentos diseñados, eso es algo que me presentaron. |
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Hace tres años, en la Cumbre Discovery. No entraré en detalles, pero lo tengo como referencia si quieres consultarlo. |
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Bien, ahora les mostraré cómo se ve este flujo de trabajo en JMP y cambiaré a JMP, así que... solo encuentren mi |
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Revista JMP. |
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Está bien, voy a mover esto aquí. |
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Bien, primero comenzaremos con el |
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Tabla de datos original, por lo que tenemos un número de lotes que se fabricaron, es decir, 38 lotes. Cada lote tiene |
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Varios puntos de tiempo. Por ejemplo, en el primer lote, tenemos 10 puntos de tiempo diferentes. Tiene seis columnas que representan los parámetros del proceso. |
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Y luego tenemos dos respuestas para cada uno de ellos. |
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Puntos de datos. Lo primero que les mostraré es mirar la tabla de datos y visualizar ese conjunto de datos, cómo se ve. Tengo un script que usa Graph Builder, que ofrece rápidamente una buena descripción general de... |
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Cómo se ven los datos. Por ejemplo, tienes una de las respuestas |
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con el tiempo de molienda aquí en la parte inferior, y se puede ver inmediatamente que los perfiles son bastante diferentes, dependiendo de los lotes, algunos son más empinados que otros, algunos son muy superficiales y también algunos se recolectaron durante un período de tiempo más largo o más corto. |
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Ahora veremos el perfil con un poco más de detalle y veremos los dos enfoques de modelado que utilizamos. |
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De lo que se habló anteriormente en las diapositivas. |
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Entonces, el primero es usar la curva de ajuste, que está bajo la plataforma de análisis, bajo un modelado especializado. |
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Entonces, si selecciono ajustar curva. |
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Voy a seleccionar el tiempo de molienda con mi X y una de mis respuestas, y luego seleccionaré el lote. Haré lo mismo para cada lote. Hago clic en Aceptar. Luego, tengo un perfil para cada lote: la respuesta a lo largo del tiempo. |
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Y luego voy a |
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utiliza uno de los modelos que están almacenados, ya sabes, que JMP ya tiene, y este es este 4P biexponencial, que yo |
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Ya lo hemos mencionado antes, así que no analizaré las diferencias. Ya saben, los diferentes modelos, pero sé que este es uno de los que analizamos previamente para nuestros datos. Por ejemplo, para este lote, el ajuste es correcto, pero no perfecto para algunos puntos de datos. |
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Para este, no hay suficientes puntos de tiempo, así que no lo haces. |
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Ya sabes, realmente no puedes usar eso, pero para algunos lotes, |
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Así que este, por ejemplo, encajaba muy bien, tenía los cuatro coeficientes, ya sabe, estimaciones y eran estadísticamente significativas. |
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Entonces, lo que harías es simplemente exportar todos esos datos y obtener una tabla de resumen de la misma manera que lo haremos para el Explorador de datos funcionales, pero... No utilizaré más la curva de ajuste en esta demostración, pero se podría usar el mismo enfoque. |
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Ahora vayamos al Explorador de datos funcionales, que también está en modelado especializado en JMP Pro. |
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Y voy a seleccionar mi respuesta y mi tiempo de molienda y también mi ID es mi número de lote. |
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Así que no voy a volver a explicarlo con muchos detalles, teniendo en cuenta el tiempo que tenemos, |
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Qué modelado usar para este tipo de datos. Sé que B-Spline funciona bastante bien con mi conjunto de datos, así que esto es lo que voy a usar. |
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Y como podéis ver, JMP ha ajustado un modelo para cada uno de los lotes que tenemos en nuestra tabla de datos; parece ajustarse bastante bien. |
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Entonces, si miro más abajo, puedes ver que el perfil está dividido en diferentes componentes. |
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Y pueden ver en el gráfico aquí dónde se encuentran los lotes en la especificación. Ahora bien, para esta respuesta en particular, FPC1 aquí, la parte superior, en realidad explica el 96% de la variación en los datos, lo cual es bastante bueno, por lo que no necesitaríamos, en este caso, |
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Observe los FPC2 y FPC3. En este caso, probablemente solo necesitemos conservar el primero. No sería el caso, por ejemplo, para la otra respuesta que tenemos en este conjunto de datos, pero aquí voy a limitar el número de FPC a uno. |
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Y luego voy a |
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Exportar mis datos de resumen, de modo que cuando hago clic en guardar resumen, aparece una nueva tabla |
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En JMP. Como pueden ver, esto tiene 38 filas. Tengo una fila por lote, mi número de lote, mi valor de FPC y una fórmula de predicción. |
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Así que voy a cerrar esta tabla ahora y usar una que preparé anteriormente, que tiene la |
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FPC para todas las respuestas que quiero ver en mi conjunto de datos. |
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Permítanme hacer eso y volver a mi diario. Bien, ahora estamos en el paso dos, donde tengo una tabla de resumen que preparé y las columnas para cada una de mis respuestas a mis FPC. |
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Entonces lo primero que quiero hacer aquí es usar esto |
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validación |
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Técnica para DOE, donde crearé filas adicionales que usaré para el informe de validación. Les di la referencia en las diapositivas; si quieren comprender mejor esta técnica, pueden hacerlo. A continuación, vamos a... |
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encajar un modelo para uno de mis FPC. |
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Querremos examinar en función de algunos de mis parámetros de proceso. |
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Y haga clic en ejecutar. |
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Voy a usar una regla de parada que es el AICc mínimo. Haz clic en "Ir". |
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Así que JMP ha encontrado varios parámetros de proceso e interacciones que considera importantes. Se puede ver el R cuadrado y el R cuadrado ajustado. |
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Se ve bien y también se obtiene usando estos... añadiendo esta validación adicional de R cuadrado, que también indica que se ve bien y que el modelo no se ha sobreajustado, por ejemplo. Así que voy a hacer clic en "Crear modelo". |
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y |
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entonces |
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Tengo un modelo en el que puedo ver que la velocidad y el tamaño de fresado fueron importantes y algunos de los términos de interacción también son importantes, así que lo que necesito hacer a continuación es guardar la fórmula de predicción. |
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Y también puedo guardar el script para cuando quiera hacerlo nuevamente más tarde y guardarlo en mi tabla de datos. |
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Voy a cerrar esta ventana. Necesitarás realizar este ejercicio de ajustar el modelo para cada valor de FPC de tu tabla de datos. |
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Y lo último que debemos hacer es usar nuestra fórmula de predicción, que es la fórmula que acabo de guardar para FPC1. |
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Y esta es la fórmula de predicción que obtuve de FDE anteriormente. Si hago clic derecho, se ve así. Tengo el FPC1 para cada lote. |
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Y luego tengo esas columnas adicionales que son funciones del tiempo. Así que ahora, en lugar de FPC1, el valor real, usaré mi fórmula de predicción. |
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que ahora es una función de los parámetros de mi proceso. Simplemente reemplázalo en la fórmula. Voy a hacer clic en "Aplicar". |
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Bien, nuevamente tendrás que hacer eso para cualquiera de los modelos que generes y luego guardarlos en tu tabla de datos. |
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Así que voy a cerrar esto y pasaremos al siguiente paso en el diario. |
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Bien, lo que necesitas hacer es volver a importar las fórmulas que acabamos de guardar en la tabla original para ver cómo varía la respuesta en función del tiempo y los parámetros del proceso. Abriré mi tabla de datos de tiempo y mi tabla de resumen con mi modelo. |
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Entonces voy a seleccionar esas columnas con los modelos y quiero copiar esas columnas en |
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Mi mesa original, que ahora he perdido. |
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Listo. Ahora voy a pegar columnas. |
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Y solo quiero volver a verificar que haya copiado mis fórmulas. |
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Entonces, por ejemplo, si voy allí, sí, mi fórmula ha sido copiada. Entonces, lo que tengo ahora es... |
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El modelo que predice la respuesta en función del tiempo y los parámetros del proceso. Por lo tanto, no guardaré esto, sino que usaré la tabla final, que contiene todos los modelos que necesito para realizar la optimización. |
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Así que este es el último paso. |
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Ahora tengo de nuevo mis parámetros de proceso, mi tiempo de molienda, las dos respuestas y la fórmula de predicción, que se habría obtenido de la tabla de resumen. Así que usaré estas dos columnas ahora y con el generador de perfiles. |
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También necesito revisar el grado del factor. El equipo quería configurar la concentración del API, el excipiente y el tamaño según las configuraciones específicas para encontrar las condiciones óptimas. Si bloquea esas configuraciones, haga clic en Aceptar. |
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Y luego puedes usar las funciones de deseabilidad para establecer el límite de especificación, lo cual ya he hecho. |
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Y luego maximizar la deseabilidad y entonces estos serían |
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Conseguimos que JMP encontrara la mejor condición para proporcionar un producto que cumpliera con los requisitos que buscábamos. Esta es una técnica que utilizamos. |
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Ahora saldré de JMP y volveré a la diapositiva para mostrarles cuál fue el resultado de este flujo de trabajo. |
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Así que voy a volver a la pantalla. Bien. De los 38 lotes que hicimos, que el equipo de Holanda hizo, solo hubo cuatro en los que tuvimos un punto de tiempo. |
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Al menos en un momento, ambos resultados estuvieron dentro del rango establecido. Sin embargo, como se puede ver en la tabla de la derecha, para la respuesta de intervalo, en los cuatro casos, esto estuvo muy cerca del... |
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límite superior de especificación, y el equipo estaba realmente interesado en encontrar condiciones que generaran un producto donde esa respuesta particular estuviera, ya sabe, dentro del rango |
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manteniendo la otra respuesta, también dentro del rango objetivo. |
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Y sí, obtuvimos un excelente resultado. El modelo con las condiciones seleccionadas predijo un lapso de 1,63. El resultado real para este lote fue 1,78, el más bajo. |
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El lapso de tiempo que se logró en todos los lotes fabricados. El equipo quedó muy satisfecho con el resultado. A pesar de la ligera subestimación del modelo, este fue un resultado bastante bueno. Y pueden ver en la pantalla aquí dónde |
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Este lote aparece en verde y está completamente a la izquierda de todos los demás lotes. |
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Y por eso logramos un buen resultado. Supongo que fue gracias a una combinación de parámetros ligeramente diferente que lo logramos. |
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En resumen, el Explorador de Datos Funcionales de JMP Pro funcionó muy bien en esta aplicación. Generó un buen modelo predictivo y el mejor resultado hasta la fecha. |
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No pudimos utilizar tan bien el enfoque de la curva de ajuste, a pesar de los resultados iniciales prometedores. |
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resultados que habíamos visto al principio del estudio, y no pudimos usarlos para todo el conjunto de datos, pero |
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Sin embargo, el equipo estaba convencido del valor de analizar los perfiles a lo largo del tiempo y de la utilidad de este enfoque. Y, por supuesto, esto se puede aplicar a otros tipos de datos, por ejemplo, en la formulación, la liberación in vitro o la conversión de reacciones en el desarrollo de API. |
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Y así, este es el final de la presentación, gracias a los colegas de los Países Bajos que participaron en la molienda de muchos lotes y |
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A Andrea, coautora de esta presentación, por su excelente trabajo en equipo. Tuvimos una excelente interacción entre ambas partes, lo que resultó en excelentes resultados. Gracias por escuchar y espero que hayan disfrutado de la presentación y del resto de Discovery. |
