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优化研磨工艺以匹配创新药品的质量属性 (2021-EU-30MP-749)

Christel Kronig，雷迪博士实验室欧盟有限公司高级分析科学家
Andrea Sekulovic，雷迪博士实验室有限公司配方工艺开发科学家

仿制药开发的一个关键方面是必须证明其与原研药的相同性。本研究的目标是优化研磨工艺，以生产出粒度属性与原研药均在同一范围内的药物产品。

我们评估了两种不同的建模技术，用于对粒度属性随时间变化进行建模：函数数据探索器 (FPC) 和拟合曲线 (FPC)。然后将曲线参数或函数主成分 (FPC) 建模为工艺参数的函数。最后，利用所得模型预测粒度属性随时间的变化，并确定可能生产出符合要求质量的药品的工艺参数组合。我们进行了验证实验，最终获得了粒度属性符合要求的产品。

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扬声器	抄本
克里斯特尔·克罗尼格	大家好，感谢大家参加这次演讲。我叫克里斯特尔·克罗尼格，是英国剑桥大学雷迪博士中心的一名科学家。我
	我协助了这个项目的数据分析。我的同事Andrea Sekulovic也参与了这项研究，她在荷兰的Dr Reddy's公司工作，是一位配方科学家。
	所以今天我将和大家讨论如何优化研磨工艺以匹配创新者的药品质量属性。
	因此，演讲的第一部分将与大家讨论流程开发、项目目标以及研究涉及的内容。
	以及我们考虑了哪些建模选项，然后在第二部分，我将研究我们在 JMP 中为这项研究开发的工作流程。
	好的，这项研究的目的实际上是了解铣削工艺参数之间的关系
	以及我们正在生产的药品的任何质量属性，也就是我们的反应。因此，我们希望获得一个预测模型，以便我们能够将其用于扩大规模，并优化此工艺所需的条件。
	因此，作为研究的一部分，我们必须检查几种反应，它们是粒度属性。
	因此，我们研究了微米和跨度，并通过研究创新产品，我们还知道了哪个...需要什么范围才能确保我们的产品符合规格并与创新产品相似。
	因此，响应曲线会根据研磨时间和研磨工艺参数而变化，以找到我们需要优化这些参数的最佳条件，确保我们的产品在设计范围内符合规格要求。
	研磨速度、流量、尺寸，我们还有负载参数、赋形剂百分比、API 浓度，当然还有研磨时间。
	因此流程开发是……
	我们从生产一些初始批次开始。我们没有直接进行实验设计。我们
	我们研究了最初几批生产过程中需要收集的数据，并研究了各种建模方案。然后团队
	荷兰的一家公司决定进行 I 型优化设计，因此他们研究了三个参数和时间，并进行了一些初步建模，
	在最初的数据集之后，我们决定添加三个额外的参数。所以我们记录了这个设计，并增加了10个额外的实验。最终我们得到的数据集
	优化过程中考察的批次有38个，包含六个参数和时间，这就是我们在本研究中优化所用的数据。之后，我们又做了一些确认批次，以检查
	新的设置将生成符合要求的产品。
	好的，那么我们考虑了哪些建模选项
	对于这个项目来说？所以团队的默认选项实际上是在选定的时间点对响应进行建模。
	在标准软件中很容易做到这一点，当然缺点是无法预测结果
	在其他时间点，最佳值可能位于特定时间点之间。因此，对随时间变化的曲线进行建模，可以更好地理解工艺参数如何影响随时间变化的响应曲线。
	这样你就更有可能达到最佳效果。当然，要做到这一点，你需要更高级的建模能力。
	因此，我们查看了 JMP 中提供的首次拟合曲线。
	对于我们的初始数据集来说，这个方法效果很好，所以这是 Biexponential 4 函数之一，
	当您了解对某些响应进行建模时，我们使用的方法似乎可以很好地拟合我们最初制作的大多数批次，并且右侧有一个例子，说明这种类型的曲线如何很好地拟合我们的数据。
	我们遇到的一个问题是，它并不适用于所有批次，例如，在某些情况下，我们没有足够的时间点。左侧没有足够的时间点
	看看……拟合那个模型。例如，对于这个特定的模型，你至少需要五个。在右边，我们有一种方式，我们有足够的时间点，但那种特定类型的曲线与这个特定的模型不太吻合。
	因此，对于我们拥有的更大的数据集，使用它很困难，因此，出于这个原因，我们没有继续采用这种方法。
	我们还研究了功能数据探索器。
	所以您可以在这里看到，查看这个平台上的 10 个不同批次，您可以在左侧看到它们以及配置文件的拟合方式......
	随着时间的推移，因此这里不存在缺少数据点的问题。
	这样就能很好地看出不同批次之间的差异。例如，
	在右侧图表的绿色部分，你可以看到快速批次位于空间的这一部分，而慢速批次出现在空间的不同部分，这突出了差异
	当您查看左侧的图表时，这些配置文件之间的差异可能不是那么明显。
	因此，使用函数数据探索器可以得到
	它将随时间变化的概况分解成不同的主成分，所以我们在这里看到的 FPC 值，
	这就是你在工作流程的下一部分要用到的。这个功能在 JMP Pro 中可用；我忘了说了。首先，在我向你展示它在 JMP 中的样子之前，我想先带你了解一下
	工作流程是什么样的，我们想做什么。所以我们从……抱歉……开始
	时间表上有关键的质量属性、响应，我们有时间点，然后对于每个时间点，
	是的，关键的质量属性，以及我们将用来生成批次的工艺参数。
	因此，您可以获取该数据并使用 FDE 来获取模型，这意味着您可以将您的 CQA（您的响应）表示为时间和那些功能主成分 FBC 的函数。
	因此，最终输出结果会是一张汇总表。每个批次都有 CPP 和 FPC（功能主成分），然后就可以应用标准建模了。
	然后获得预测模型，将这些 FPC 表达为过程参数的函数。
	然后最后一步是将该模型导入到原始表中，这样你就可以将你的响应表达为时间和过程参数的函数，
	然后您可以使用它来找到最佳条件并使用这些模型进行确认批次。
	所以，我要说的是，对于建模，我将在 JMP 中向你展示这一点，我们使用此模型验证策略进行设计实验，这是我所介绍的
	三年前在探索峰会上。我不会详细说，但如果你想查的话，可以参考一下。
	好的，我现在将带您了解 JMP 中的工作流程，然后我将切换到 JMP，这样……只需找到我的
	JMP 日志。
	好的，将其移到这里。
	好的，我们首先从
	原始数据表，所以我们有生产批次数，总共 38 批。每批都有
	多个时间点。例如，这里的第一批，我们有10个不同的时间点。有六列是工艺参数。
	然后我们对每个问题都有两种回应
	数据点。首先要展示的是查看数据表，并可视化数据集，看看它是什么样子的。我这里有一个使用 Graph Builder 的脚本，它可以快速地概览
	数据是什么样子的。例如，你有一个响应
	这里的研磨时间在底部，您可以直接看到轮廓非常不同，根据批次的不同，有些比其他的更陡峭，有些非常浅，还有一些是在较长或较短的时间内收集的。
	现在，我们将更详细地研究一下概况，并看看我们
	之前在幻灯片中讨论过。
	因此，第一个是使用拟合曲线，这是在分析平台下、在专门的建模下。
	所以如果我选择拟合曲线。
	我要用 X 和其中一个响应来选择研磨时间，然后选择批次。我要为每个批次都执行此操作。点击“确定”。然后，我就能得到每个批次的曲线图，即随时间变化的响应。
	然后我要
	使用 JMP 已经存储的模型之一，这就是双指数 4P，我
	之前讨论过，所以我就不细说它们的区别了，你们知道不同的模型，但我知道这是我们之前研究过的数据模型之一。比如说，对于这批数据来说，它的拟合效果还行，但对于某些数据点来说，拟合效果并不理想。
	对于这个，没有足够的时间点，所以你不，
	你知道，你不能真正使用它，但对于一些批次，
	比如这个，拟合得非常好，所以你有四个系数，你知道，估计值，它们具有统计意义。
	那么，您要做的就是导出所有数据并获取汇总表，就像我们将为功能数据资源管理器执行的操作一样，但是...因此，我不会在此演示中使用拟合曲线，但可以使用相同的方法。
	因此，让我们转到函数数据探索器，它也是 JMP Pro 中的专门建模。
	我将选择我的回应和我的铣削时间，我的 ID 也是我的批号。
	因此，我不会再详细解释，考虑到我们时间有限，
	这种类型的数据应该用什么模型？我知道 B 样条函数非常适合我的数据集，所以我打算用这个。
	正如您所看到的，JMP 为我们数据表中的每个批次都拟合了一个模型，看起来拟合效果相当好。
	因此，如果我进一步往下看，您就会发现它将配置文件分解为不同的部分。
	你可以在图表上看到批次是否符合规格。对于这个特定的响应，FPC1（此处顶部）实际上解释了数据中 96% 的变异，这相当不错，所以在这种情况下，我们不需要
	看看 FPC2 和 FPC3。在这种情况下，我们可能只需要保留第一个。例如，对于我们在这个数据集中拥有的其他响应，情况并非如此，但在这里我将 FPC 的数量限制为一个。
	然后我要
	导出我的摘要数据，因此当我单击“保存摘要”时，会出现一个新表
	在 JMP 中。您可以看到，有 38 行，每个批次一行，其中包含批次号、FPC 值以及一些预测公式。
	所以我现在要关闭这个表，并使用我之前准备的那个表，它有
	我想要查看数据集中所有响应的 FPC。
	我先这样操作，然后切换回我的日志。好的，我们现在进入第二步，我准备好了一张汇总表，里面有我每个FPC回复的列。
	所以我要做的第一件事就是用这个
	验证
	DOE 的技术，我会创建额外的行，用于验证报告。幻灯片里有参考资料，如果你想进一步了解这项技术，可以参考一下。接下来我们
	为我的一个 FPC 拟合一个模型。
	我们要检查我的一些过程参数的功能。
	然后点击运行。
	我将使用最小 AICc 停止规则。点击“执行”。
	JMP 发现了几个重要的工艺参数及其相互作用。你可以看到 R 平方和 R 平方调整
	看起来不错，而且你还可以通过使用这些……添加额外的 R 平方验证，这也表明它看起来不错，而且模型没有过拟合。所以我要点击“创建模型”
	和
	然后
	我有一个模型，从中我可以看到铣削速度和尺寸很重要，一些交互项也很重要，所以接下来我需要做的是保存预测公式。
	而且我还可以保存脚本，以便以后再次执行该操作时将其保存到我的数据表中。
	我要关闭这个窗口了。你需要做这个练习，根据数据表中的每个FPC值来拟合模型。
	我们需要做的最后一件事是使用我们的预测公式，这是我刚刚为 FPC1 保存的公式。
	这是之前FDE的预测公式。我右键点击，它看起来是这样的。这样我就得到了每个批次的FPC1。
	然后我得到了一些额外的列，它们是时间函数。所以我现在要做的是，不用 FPC1（实际值），而是用我的预测公式，
	它现在是我的工艺参数的函数。只需将其替换到公式中即可。点击“应用”。
	好的，再次强调，您需要对生成的任何模型执行此操作，然后将其保存在数据表中。
	所以我要结束这个，我们继续日志的下一步。
	好的，接下来你需要做的就是将我们刚刚保存的公式导入到原始表中，这样我们就能看到响应是如何随时间和过程参数变化的。我要打开时间数据表，然后打开包含模型的汇总表。
	所以我要选择那些带有模型的列，并将它们复制到
	我原来的桌子，现在我把它丢了。
	就是这样。我现在要点击“粘贴列”。
	我只是想再检查一下它是否复制了我的公式。
	比如，如果我去那里，我的公式肯定被复制了。所以我现在得到的是
	该模型预测响应与时间和工艺参数的关系。因此，我不再保存它，而是使用最终的表格，其中包含我进行优化所需的所有模型。
	这是最后一步。
	我现在又有了工艺参数、研磨时间、两个响应以及预测公式，这些都来自汇总表。我现在要使用这两列数据以及分析器。
	我还需要查看因子等级，所以团队希望将 API 浓度、赋形剂和大小设置为他们想要找到最佳条件的特定设置。如果您锁定这些设置，请点击“确定”。
	然后您可以使用可取性函数来设置规范限制，我已经这样做了。
	然后最大化愿望，然后这些就会
	使用 JMP 找到最佳条件，以提供符合我们设定要求的产品。这是我们使用的一种技术。
	所以我现在要退出 JMP 并回到幻灯片，只是为了向你们展示这个工作流程的结果。
	我要切换回屏幕了。好的。我们荷兰团队做的38批产品中，只有4批只有一个时间点。
	至少在一个时间点，这两个结果都在设定的范围内。但你可以在右边的表格中看到，对于所有四种情况的跨度响应，这非常接近
	规格上限，团队真正感兴趣的是找到能够生成产品的条件，其中特定响应在范围内
	同时保持其他响应也在目标范围内。
	是的，我们得到了很棒的结果。所选条件的模型预测跨度为 1.63。这批数据的实际结果是 1.78，这是最低的。
	所有批次的产量跨度都达到了这个水平。所以团队对这个结果非常满意。尽管模型略微低估了产量，但这仍然是一个相当不错的结果。你可以在这个屏幕上看到
	该批次显示为绿色，并且位于所有其他批次的左侧。
	这就是为什么我们能够取得如此好的结果。我想，正是因为使用了略微不同的参数组合，才使得我们能够取得这样的结果。
	所以，我的结论是，JMP Pro 中的函数数据探索器在这个应用中表现非常出色。它生成了良好的预测模型，并获得了迄今为止最好的结果。
	尽管最初很有希望，但我们无法很好地利用拟合曲线方法
	我们在研究开始时就看到了结果，我们不能将其用于整个数据集，但是
	尽管如此，团队仍然坚信分析随时间变化的曲线以及这种方法的价值。当然，你也可以将其应用于其他类型的数据，例如配方、体外释放或 API 开发中的反应转化。
	演讲到此结束，感谢荷兰的同事们参与了多批次的研磨，
	感谢本次演讲的共同作者安德里亚，感谢她出色的团队合作。我们双方互动良好，最终取得了一些不错的成果。感谢大家的聆听，希望大家喜欢本次演讲，也希望大家享受接下来的探索之旅。

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