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혁신적 약물 제품 품질 속성에 맞춰 밀링 공정 최적화(2021-EU-30MP-749)

Christel Kronig, Dr Reddy's Laboratories EU Ltd 수석 분석 과학자
안드레아 세쿨로비치, 과학자 제형 공정 개발, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

제네릭 의약품 개발의 핵심 측면은 혁신 제품과의 동일성을 입증해야 한다는 것입니다. 본 연구의 목표는 혁신 제품과 동일한 범위의 입자 크기 특성을 가진 의약품을 생산하기 위해 밀링 공정을 최적화하는 것이었습니다.

시간 경과에 따른 입자 크기 속성을 모델링하기 위해 함수 데이터 탐색기(Functional Data Explorer)와 적합 곡선(Fit Curve)이라는 두 가지 모델링 기법을 평가했습니다. 곡선 매개변수 또는 함수 주성분(FPC)은 공정 매개변수의 함수로 모델링되었습니다. 마지막으로, 얻어진 모델을 사용하여 시간 경과에 따른 입자 크기 속성을 예측하고 원하는 품질의 의약품을 생성할 가능성이 높은 공정 매개변수의 조합을 파악했습니다. 검증 실험을 수행하여 요구 사항을 충족하는 입자 크기 속성을 가진 제품을 얻었습니다.

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스피커	성적 증명서
크리스텔 크로니그	안녕하세요 여러분, 이 강연에 참여해 주셔서 감사합니다. 저는 크리스텔 크로니그이고, 영국 케임브리지에 있는 Dr. Reddy's에서 과학자로 일하고 있습니다.
	이 프로젝트의 데이터 분석을 도와주셨습니다. 이 연구에 함께 참여한 제 동료는 안드레아 세쿨로비치(Andrea Sekulovic)입니다. 그녀는 네덜란드 Dr Reddy's에서 근무하는 제형 과학자입니다.
	그래서 오늘은 혁신자의 약물 제품 품질 속성에 맞춰 밀링 공정을 최적화하는 것에 대해 이야기해 보겠습니다.
	따라서 프레젠테이션의 첫 번째 부분에서는 프로세스 개발, 프로젝트 목표 및 연구에 포함된 내용에 대해 설명하겠습니다.
	그리고 우리가 고려한 모델링 옵션은 무엇이었는지, 그리고 두 번째로는 이 연구를 위해 JMP에서 개발한 워크플로를 살펴보겠습니다.
	좋습니다. 그렇다면 이 연구의 목적은 실제로 밀링 공정의 공정 매개변수 간의 관계를 이해하는 것이었습니다.
	그리고 우리가 만들고 있는 의약품의 품질 속성, 즉 우리의 대응 방식도 고려해야 합니다. 그래서 우리는 규모 확장에 사용할 수 있는 예측 모델을 얻고, 이 공정에 필요한 조건을 최적화하고 싶었습니다.
	그래서 우리는 연구의 일환으로 몇 가지 반응을 검토해야 했는데, 그것은 입자 크기 속성이었습니다.
	그래서 우리는 마이크론과 스팬을 살펴보고 혁신 제품을 연구하여 사양 내에 있으면서 혁신 제품과 유사한 제품을 만들기 위해 필요한 범위가 무엇인지 알게 되었습니다.
	따라서 최적의 조건을 찾기 위해 밀링 시간과 밀링 공정 매개변수에 따라 응답 프로필이 달라지며, 이를 통해 이러한 매개변수를 최적화하여 설계 범위 내에서 사양 요구 사항을 충족하는 제품을 생산할 수 있게 됩니다.
	밀링 속도, 흐름, 크기, 그리고 로딩 매개변수, 부형제 비율, API 농도, 그리고 물론 밀링 시간도 있었습니다.
	그래서 프로세스 개발은...
	우리는 초기 배치를 만드는 것부터 시작했습니다. 실험 설계부터 바로 시작하지는 않았습니다.
	처음 몇 번의 배치를 통해 수집해야 할 데이터를 살펴보고 모델링 옵션도 검토했습니다. 그리고 팀은
	네덜란드에서는 I-최적 설계를 하기로 결정했기 때문에 세 가지 매개변수와 시간을 살펴보고 초기 모델링을 수행했습니다.
	첫 번째 데이터 세트 이후, 세 개의 매개변수를 더 추가하기로 결정했습니다. 그래서 이 설계를 문서화하고 10개의 추가 실험을 진행했습니다. 그래서 우리가 만든 최종 데이터 세트는
	최적화를 위해 살펴본 결과, 6개의 매개변수와 시간을 포함하는 38개의 배치가 있었고, 이를 이번 연구의 최적화에 사용했습니다. 그 후, 몇 가지 확인 배치를 만들어
	새로운 설정을 통해 요구 사항을 충족하는 제품이 생성됩니다.
	좋습니다. 그러면 우리는 어떤 모델링 옵션을 고려했습니까?
	이 프로젝트에 대해 어떻게 생각하시나요? 그래서 팀의 기본 옵션은 선택된 시점에 대한 대응을 모델링하는 것이었습니다.
	표준 소프트웨어에서는 쉽게 할 수 있지만 단점은 결과를 예측할 수 없다는 것입니다.
	다른 시점에 최적 시점이 있을 수 있으며, 최적 시점은 특정 시점 사이에 있을 수 있습니다. 따라서 시간 경과에 따른 프로파일을 모델링하면 공정 매개변수가 시간 경과에 따른 반응 프로파일에 미치는 영향을 더 잘 이해할 수 있습니다.
	그러면 최적값에 도달할 가능성이 더 높아집니다. 하지만 이를 위해서는 당연히 더욱 발전된 모델링 기능이 필요합니다.
	그래서 우리는 JMP에서 사용할 수 있는 첫 번째 적합 곡선을 살펴보았습니다.
	그리고 우리의 초기 데이터 세트의 경우 아주 잘 작동하므로 이것은 Biexponential 4 함수 중 하나입니다.
	우리가 사용한 곡선은 처음에 만들었던 대부분의 배치에 잘 맞는 것으로 나타났습니다. 일부 반응을 모델링할 때 알 수 있듯이, 이 유형의 곡선이 우리 데이터에 얼마나 잘 맞는지 보여주는 예가 오른쪽에 있습니다.
	그리고 우리가 겪었던 문제 중 하나는 모든 배치에 적용되지 않았다는 점입니다. 예를 들어, 어떤 경우에는 시간 지점이 충분하지 않았습니다. 왼쪽에는 시간 지점이 충분하지 않습니다.
	그 모델에 맞는지 확인하려면... 예를 들어 이 특정 모델에는 최소 5개가 필요합니다. 오른쪽에는 시간 지점은 충분하지만, 특정 유형의 곡선은 이 특정 모델에 잘 맞지 않는 경우가 있습니다.
	그래서 우리가 가지고 있는 더 큰 데이터 세트에 이것을 사용하는 것은 어려웠고, 그래서 우리는 그 접근 방식을 계속 사용하지 않았습니다.
	그리고 Functional Data Explorer도 살펴보았습니다.
	여기서 볼 수 있듯이, 10개의 다른 배치에 대한 이 플랫폼을 살펴보면, 왼쪽에 배치가 표시되고 프로필이 어떻게 맞춰졌는지 확인할 수 있습니다...
	시간이 지남에 따라 프로필이 변경되었으므로 여기서는 데이터 포인트가 부족하다는 문제가 없었습니다.
	이를 통해 배치 간 차이점을 잘 파악할 수 있었습니다. 예를 들어,
	오른쪽 그래프의 녹색에서 빠른 배치가 공간의 이 부분에 있고 느린 배치가 공간의 다른 부분에 나타나며 이것이 차이점을 강조합니다.
	그래프를 왼쪽에서 보면 그다지 명확하지 않을 수도 있지만, 이러한 프로필 간의 차이는 분명합니다.
	따라서 Functional Data Explorer를 사용하면 다음과 같은 이점을 얻을 수 있습니다.
	이는 시간 경과에 따른 프로필을 다양한 주요 구성 요소로 분해하므로 여기에서 볼 수 있는 FPC 값은 다음과 같습니다.
	그리고 이것이 워크플로의 다음 단계에서 사용하는 것입니다. JMP Pro에서도 사용할 수 있습니다. 깜빡하고 말씀드리지 않았네요. 자, 먼저 JMP에서 어떻게 보이는지 보여드리기 전에, 먼저 간략하게 설명해 드리고 싶었습니다.
	워크플로가 어떻게 생겼는지, 무엇을 하려고 하는지 알려드리겠습니다. 그래서... 죄송합니다... 다음으로 시작하겠습니다.
	이러한 중요한 품질 속성, 응답을 포함하는 일정표가 있고, 우리는 시간 지점을 가지고 있으며, 각 시간 지점에 대해
	물론입니다. 중요한 품질 속성과 배치를 생성하는 데 사용할 프로세스 매개변수도 있습니다.
	그러면 그 데이터를 가져와서 FDE를 사용하여 모델을 만들고, 이는 CQAs, 즉 응답을 시간의 함수로 표현하고 기능적 주성분 FBCs를 표현할 수 있다는 것을 의미합니다.
	그러면 그 결과는 요약 표가 됩니다. 각 배치에 대해 CPP와 FPC, 즉 기능적 주성분이 있으며, 여기에 표준 모델링을 적용할 수 있습니다.
	그런 다음 예측 모델을 사용하여 해당 FPC를 프로세스 매개변수의 함수로 표현합니다.
	그리고 마지막 단계는 해당 모델을 다시 원래 표로 가져오는 것입니다. 그러면 시간과 프로세스 매개변수의 함수로 응답을 표현할 수 있습니다.
	이를 통해 최적의 조건을 찾고 해당 모델을 사용하여 확인 배치를 만들 수 있습니다.
	그래서 제가 말씀드릴 것은 모델링을 위해 JMP에서 이것을 보여드릴 것입니다. 우리는 설계된 실험에 이 모델 검증 전략을 사용합니다. 이것은 제가 제시한 것입니다.
	3년 전 Discovery Summit에서요. 자세한 내용은 언급하지 않겠지만, 혹시 찾아보고 싶으시면 참고하실 수 있도록 올려두었습니다.
	그럼 이제 JMP에서 이 워크플로가 어떻게 보이는지 설명해 드리겠습니다. 그리고 JMP로 전환하겠습니다.
	JMP 저널.
	좋아요, 여기로 옮기겠습니다.
	좋습니다. 그럼 먼저 다음으로 시작하겠습니다.
	원래 데이터 테이블이므로 여러 배치가 만들어졌으므로 총 38개의 배치가 있습니다. 각 배치에는
	여러 시점이 있습니다. 예를 들어, 여기 첫 번째 배치에는 10개의 시점이 있습니다. 6개의 열은 공정 매개변수입니다.
	그리고 우리는 각각에 대해 두 가지 응답을 갖습니다.
	데이터 포인트입니다. 가장 먼저 보여드릴 것은 데이터 테이블을 보고 데이터 세트를 시각화하는 것입니다. 어떻게 보이는지 보여드리겠습니다. Graph Builder를 사용한 스크립트가 있는데, 이를 통해 매우 빠르게 데이터 포인트에 대한 개요를 얻을 수 있습니다.
	데이터가 어떻게 보이는지. 예를 들어, 다음과 같은 응답 중 하나가 있다고 가정해 보겠습니다.
	여기 하단에 밀링 시간이 있는데, 배치에 따라 프로필이 상당히 다르다는 것을 바로 알 수 있습니다. 일부는 다른 것보다 가파르고, 일부는 매우 얕으며 일부는 더 길거나 짧은 기간에 걸쳐 수집되었습니다.
	이제 우리는 프로필을 좀 더 자세히 살펴보고 우리가 사용하는 두 가지 모델링 접근 방식을 살펴보겠습니다.
	이전에 슬라이드에서 언급했듯이요.
	첫 번째는 적합 곡선을 사용하는 것인데, 이는 분석 플랫폼 하에서 특수 모델링을 통해 이루어집니다.
	그래서 곡선 맞춤을 선택하면,
	X와 응답 중 하나를 사용하여 밀링 시간을 선택하고, 배치를 선택합니다. 각 배치에 대해 이 작업을 수행합니다. 확인을 클릭합니다. 그러면 각 배치에 대한 프로필이 생성되고, 시간 경과에 따른 응답이 표시됩니다.
	그리고 나는 갈거야
	JMP에 이미 저장된 모델 중 하나를 사용하세요. 이것이 제가 사용하는 이중 지수 4P입니다.
	이전에도 말씀드렸으니 차이점이나 여러 모델의 차이점을 자세히 설명하지는 않겠습니다. 하지만 이 모델은 이전에 저희 데이터에 대해 살펴본 모델 중 하나라는 점은 알고 있습니다. 예를 들어, 이 배치에서는 잘 맞지만, 일부 데이터 포인트에서는 완벽하지 않습니다.
	이것에 대해서는 시간 포인트가 충분하지 않아서,
	알다시피, 실제로 그것을 사용할 수는 없지만 일부 배치의 경우
	예를 들어, 이건 정말 잘 맞았는데, 4개의 계수 추정치가 있었고 통계적으로 유의미했어요.
	그렇다면 우리가 함수형 데이터 탐색기에서 할 것과 같은 방식으로 모든 데이터를 내보내고 요약 표를 얻는 것이 옳을 것입니다. 하지만 이 데모에서는 적합 곡선을 더 이상 사용하지 않겠지만 동일한 접근 방식을 사용할 수 있습니다.
	그러면 JMP Pro의 특수 모델링 기능인 기능 데이터 탐색기로 넘어가 보겠습니다.
	그리고 응답과 밀링 시간을 선택하고, ID는 배치 번호입니다.
	그래서 나는 더 이상 자세히 설명하지 않을 것입니다. 시간이 있다는 점을 염두에 두고,
	이런 유형의 데이터에 어떤 모델링을 사용해야 할까요? B-Spline이 제 데이터 세트에 꽤 잘 맞는다는 걸 알고 있어서 이걸 사용하려고 합니다.
	보시다시피 JMP는 데이터 테이블에 있는 각 배치에 맞는 모델을 찾아냈고, 아주 잘 맞는 것 같습니다.
	그래서 더 자세히 살펴보면 프로필이 여러 구성 요소로 나뉘어져 있는 것을 볼 수 있습니다.
	그리고 여기 그래프에서 배치가 사양에 맞는 위치를 확인할 수 있습니다. 이 특정 응답의 경우, 여기 FPC1의 상단은 실제로 데이터 변동의 96%를 설명합니다. 이는 매우 좋은 수치이므로 이 경우에는
	FPC2와 FPC3을 살펴보세요. 이 경우에는 첫 번째 FPC만 유지하면 될 것 같습니다. 예를 들어 이 데이터 세트에 있는 다른 응답의 경우에는 그렇지 않겠지만, 여기서는 FPC 수를 하나로 제한하겠습니다.
	그리고 나는 갈거야
	요약 데이터를 내보내므로 요약 저장을 클릭하면 새 표가 나타납니다.
	JMP에서요. 보시다시피 행이 38개입니다. 배치당 행이 하나씩 있고, 배치 번호, FPC 값, 그리고 예측 공식이 있습니다.
	그래서 지금 이 표를 닫고 이전에 준비했던 표를 사용하려고 합니다.
	내 데이터 세트에서 살펴보고 싶은 모든 응답에 대한 FPC입니다.
	그렇게 하고 저널로 돌아가겠습니다. 자, 이제 두 번째 단계입니다. 제가 준비해 둔 요약표와 FPC에 대한 각 응답을 위한 열이 있습니다.
	그래서 제가 여기서 가장 먼저 하고 싶은 일은 이것을 사용하는 것입니다.
	확인
	DOE를 위한 기법을 소개합니다. 검증 보고서에 사용할 추가 행을 만들 것입니다. 슬라이드에 참고 자료를 제공해 드렸으니, 해당 기법에 대해 더 자세히 알고 싶으시면 직접 확인해 보세요. 그럼,
	내 FPC 중 하나에 맞는 모델을 찾았습니다.
	우리는 몇 가지 프로세스 매개변수의 함수로서 조사하고 싶습니다.
	그리고 실행을 클릭하세요.
	그리고 최소 AICc를 적용하는 중단 규칙을 사용하겠습니다. '실행'을 클릭하세요.
	JMP는 여러 프로세스 매개변수와 상호작용을 발견했는데, 이 중 중요한 것은 R 제곱과 R 제곱 조정입니다.
	좋아 보이는데, 이걸 사용하면... 이 추가 R 제곱 검증을 추가하면 모델이 좋아 보이고 과적합되지 않았다는 것을 알 수 있습니다. 그래서 "모델 만들기"를 클릭하겠습니다.
	그리고
	그 다음에
	밀링 속도와 크기가 중요하고 일부 상호 작용 항목도 중요한 모델이 있으므로 다음으로 해야 할 일은 예측 공식을 저장하는 것입니다.
	나중에 다시 같은 작업을 하고 싶을 때를 대비해 스크립트를 저장해두고 데이터 테이블에 저장할 수도 있습니다.
	이 창을 닫겠습니다. 데이터 표에 있는 각 FPC 값에 대해 모델을 적합하는 연습을 해야 합니다.
	마지막으로 해야 할 일은 예측 공식을 사용하는 것입니다. 이는 FPC1을 위해 방금 저장해 둔 공식입니다.
	그리고 이건 앞서 FDE에서 나온 예측 공식입니다. 마우스 오른쪽 버튼을 클릭하면 이렇게 보입니다. 각 배치에 대한 FPC1이 있습니다.
	그리고 시간 함수인 추가 열이 있습니다. 이제 FPC1(실제 값) 대신 예측 공식을 사용해야 합니다.
	이제 프로세스 매개변수의 함수가 되었습니다. 그냥 여기 수식에서 그대로 바꿔주세요. '적용'을 클릭하겠습니다.
	다시 말씀드리지만, 생성한 모든 모델에 대해 이 작업을 수행한 다음 데이터 테이블에 저장해야 합니다.
	그럼 이만 마무리하고 저널의 다음 단계로 넘어가겠습니다.
	좋아요, 그럼 방금 저장한 수식을 원래 표로 다시 가져와야 합니다. 그러면 시간과 공정 매개변수에 따라 반응이 어떻게 달라지는지 확인할 수 있습니다. 시간 데이터 표와 모델이 포함된 요약 표를 열어 보겠습니다.
	그래서 모델이 있는 열을 선택하고 해당 열을 복사하려고 합니다.
	원래 있던 테이블인데 지금은 잃어버렸어요.
	자, 이제 '열 붙여넣기'를 클릭해 볼게요.
	그리고 제 수식이 제대로 복사되었는지 다시 한번 확인하고 싶습니다.
	예를 들어, 제가 거기에 가면, 네, 제 수식이 복사되었습니다. 그래서 지금 제가 가진 것은 다음과 같습니다.
	시간과 공정 매개변수의 함수로 반응을 예측하는 모델입니다. 따라서 이 부분은 저장하지 않고, 최적화에 필요한 모든 모델이 포함된 최종 테이블을 사용하겠습니다.
	그러니 이게 마지막 단계입니다.
	이제 다시 공정 매개변수, 밀링 시간, 두 가지 반응, 그리고 요약 표에서 얻었을 예측 공식을 갖게 되었습니다. 이제 이 두 열을 프로파일러와 함께 사용하겠습니다.
	그리고 제가 해야 할 일은 인자 등급을 확인하는 것입니다. 그래서 팀은 API 농도, 부형제, 크기를 최적의 조건을 찾고자 하는 특정 설정으로 설정하고 싶어 했습니다. 따라서 해당 설정을 잠그려면 확인을 클릭하세요.
	그리고 바람직성 함수를 사용하여 사양 한계를 설정할 수 있습니다. 저는 이미 그렇게 했습니다.
	그리고 나서 바람직성을 극대화하면 이것들은
	JMP를 사용하여 우리가 원하는 요구 사항을 충족하는 제품을 제공하기 위한 최적의 조건을 찾았습니다. 이는 우리가 사용한 기법입니다.
	그럼 지금 JMP에서 나와서 이 워크플로의 결과가 무엇인지 보여드리기 위해 슬라이드로 돌아가겠습니다.
	그럼 화면으로 돌아가겠습니다. 네. 네덜란드 팀이 만든 38개 배치 중에서 한 시점을 가진 배치는 단 4개뿐이었습니다.
	두 결과 모두 설정된 범위 내에 있는 최소 한 시점이 있었습니다. 하지만 오른쪽 표에서 볼 수 있듯이, 스팬 응답의 경우 네 가지 경우 모두 이 값이 설정 범위에 매우 가까웠습니다.
	상위 사양 한계에 대해 팀은 특정 반응이 범위 내에 있는 제품을 생성하는 조건을 찾는 데 정말로 관심이 있었습니다.
	다른 반응도 목표 범위 내에서 유지됩니다.
	네, 좋은 결과가 나왔습니다. 선택된 조건의 모델은 1.63의 스팬을 예측했습니다. 이 배치의 실제 결과는 1.78이었고, 이는 가장 낮은 수치였습니다.
	모든 배치에서 달성된 스팬(span)입니다. 그래서 팀은 그 결과에 매우 만족했습니다. 모델을 약간 과소평가했음에도 불구하고, 이는 여전히 꽤 좋은 결과였습니다. 그리고 여기 화면에서 볼 수 있습니다.
	이 배치는 녹색으로 표시되며 다른 모든 배치보다 완전히 왼쪽에 있습니다.
	그래서 좋은 결과를 얻을 수 있었던 겁니다. 아마도 약간 다른 매개변수 조합을 사용했기 때문에 이런 결과를 얻을 수 있었던 것 같습니다.
	결론적으로 JMP Pro의 함수형 데이터 탐색기는 이 애플리케이션에 매우 효과적이었습니다. 훌륭한 예측 모델과 지금까지 나온 것 중 가장 뛰어난 결과를 보여주었습니다.
	우리는 초기의 유망함에도 불구하고 적합 곡선 접근 방식을 잘 활용할 수 없었습니다.
	연구 시작 시에 본 결과이고 전체 데이터 세트에 사용할 수는 없었지만
	그럼에도 불구하고, 팀은 시간 경과에 따른 프로파일을 살펴보는 것의 가치와 이 접근 방식의 가치를 확신했습니다. 물론, 이를 다른 유형의 데이터, 예를 들어 제형, 시험관 내 방출, API 개발, 반응 전환 등에도 적용할 수 있습니다.
	이것으로 프리젠테이션을 마칩니다. 대량 배치 밀링에 참여해 주신 네덜란드 동료들에게 감사드립니다.
	이 프레젠테이션의 공동 저자인 Andrea에게 훌륭한 팀워크에 감사드립니다. 양측 간의 원활한 소통 덕분에 훌륭한 결과를 얻을 수 있었습니다. 경청해 주셔서 감사하며, 프레젠테이션을 즐기셨기를 바라며, Discovery의 나머지 시간도 즐겁게 보내시기 바랍니다.

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