| Oratore |
Trascrizione |
| Christel Kronig |
Ciao a tutti e grazie per aver partecipato a questa discussione. Mi chiamo Christel Kronig e sono una scienziata presso il Dr. Reddy's di Cambridge, nel Regno Unito. |
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Ho collaborato all'analisi dei dati di questo progetto. La mia collega, che ha anche collaborato a questo studio, è Andrea Sekulovic, che lavora presso il Dr. Reddy's nei Paesi Bassi ed è una scienziata specializzata in formulazioni. |
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Quindi oggi vi parlerò dell'ottimizzazione di un processo di macinazione per adattarlo alle caratteristiche qualitative del farmaco dell'innovatore. |
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E quindi la prima parte della presentazione sarà dedicata a parlarvi dello sviluppo del processo, dell'obiettivo del progetto e di cosa ha comportato lo studio e |
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e quali opzioni di modellazione abbiamo preso in considerazione, e poi nella seconda parte esaminerò il flusso di lavoro che abbiamo sviluppato in JMP per questo studio. |
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Bene, quindi l'obiettivo di questo studio era davvero quello di comprendere la relazione tra il parametro di processo per il processo di fresatura |
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e qualsiasi attributo di qualità del farmaco che stiamo producendo, quindi le nostre risposte. Volevamo quindi ottenere un modello predittivo da utilizzare per l'espansione e anche per ottimizzare le condizioni necessarie per questo processo. |
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Quindi ci sono state diverse risposte che abbiamo dovuto esaminare come parte dello studio e sono attributi delle dimensioni delle particelle. |
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Abbiamo quindi preso in considerazione micron e span e, studiando il prodotto innovativo, sapevamo anche quale...quale intervallo doveva essere per assicurarci di avere un prodotto che rientrasse nelle specifiche e fosse simile al prodotto innovativo. |
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Quindi il profilo delle risposte varierebbe in base al tempo di macinazione e ai parametri del processo di macinazione per trovare le condizioni ottimali; dovevamo ottimizzare questi parametri per assicurarci di avere un prodotto nell'intervallo di progettazione che soddisfacesse i requisiti delle specifiche. |
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velocità di macinazione, flusso, dimensione, avevamo anche un parametro di caricamento, percentuale di eccipiente, concentrazione di API e, naturalmente, tempo di macinazione. |
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Quindi lo sviluppo del processo è stato... |
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Abbiamo iniziato con la produzione di alcuni lotti iniziali. Non abbiamo iniziato direttamente con la progettazione degli esperimenti. Noi |
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Abbiamo esaminato i dati che dovevano essere raccolti con i primi lotti realizzati e abbiamo valutato le opzioni di modellazione. E poi il team |
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nei Paesi Bassi hanno deciso di realizzare un progetto I-ottimale, quindi hanno esaminato tre parametri e il tempo ed eseguito una modellazione iniziale, |
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Dopo quei primi set di dati, abbiamo deciso di aggiungere altri tre parametri. Quindi abbiamo documentato questo progetto e aggiunto 10 esperimenti aggiuntivi. Quindi il set di dati finale che abbiamo |
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esaminato per l'ottimizzazione aveva 38 batch che includevano sei parametri e il tempo, ed è questo che usiamo per l'ottimizzazione per questo studio. Quindi, in seguito, abbiamo creato alcuni batch di conferma per verificare se |
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nuove impostazioni genererebbero prodotti che soddisfano i requisiti. |
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Ok, quindi quali opzioni di modellazione abbiamo preso in considerazione? |
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per questo progetto? Quindi l'opzione predefinita per il team era in realtà quella di modellare la risposta in punti temporali selezionati. |
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Ed è facile farlo nel software standard e lo svantaggio è ovviamente che non è possibile prevedere il risultato |
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in altri punti temporali e l'ottimale potrebbe essere compreso tra punti temporali specifici. Pertanto, la modellazione del profilo nel tempo consente una maggiore comprensione di come i parametri di processo influenzano il profilo della risposta nel tempo. |
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Quindi è più probabile raggiungere un risultato ottimale. Ma per questo, ovviamente, sono necessarie capacità di modellazione più avanzate. |
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Abbiamo quindi esaminato la prima curva di adattamento, disponibile in JMP. |
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E per il nostro set di dati iniziale funziona abbastanza bene, quindi questa è una delle funzioni, questa Biexponential 4, |
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che abbiamo utilizzato sembrava essere una buona soluzione per la maggior parte dei lotti che abbiamo creato inizialmente quando si modellavano alcune delle risposte e c'è un esempio sulla destra di come questo tipo di curva si adattasse abbastanza bene ai nostri dati. |
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Uno dei problemi che abbiamo riscontrato è che non funzionava per tutti i lotti, quindi, ad esempio, in alcuni casi non avevamo abbastanza punti temporali. A sinistra non ci sono punti temporali sufficienti. |
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Per vedere... per adattarlo a quel modello. Ad esempio, per questo particolare modello, ne servirebbero almeno cinque. A destra abbiamo un modo per avere abbastanza punti temporali, ma quel particolare tipo di curva non si adatta molto bene a questo particolare modello. |
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Quindi è stato difficile utilizzare questo approccio per il set di dati più ampio che avevamo e per questo motivo non abbiamo continuato con questo approccio. |
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Abbiamo anche esaminato Functional Data Explorer. |
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Quindi potete vedere qui, guardando questa piattaforma per 10 lotti diversi, potete vederli sulla sinistra e come è stato montato il profilo... |
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profilo nel tempo, quindi non vi è stato alcun problema di mancanza di punti dati. |
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Questo ha dato una buona visuale delle differenze tra i lotti. Quindi, ad esempio, |
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in verde sul grafico sul lato destro, puoi vedere che il lotto veloce si trova in questa parte dello spazio e il lotto lento appare in una parte diversa dello spazio e questo evidenzia la differenza |
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tra quei profili, cosa che forse non è così evidente se si guarda il grafico a sinistra. |
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Quindi ciò che ottieni con Functional Data Explorer è |
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scompone il profilo nel tempo in diverse componenti principali, quindi i valori FPC che vediamo qui, |
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e questo è ciò che poi si usa per la parte successiva del flusso di lavoro. Quindi, questo è disponibile in JMP Pro; dimenticavo di dirlo. Quindi, prima di mostrarvi come appare in JMP, volevo solo illustrarvi |
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come appare il flusso di lavoro, cosa stiamo cercando di fare. Quindi iniziamo con... ci scusiamo per questo... iniziamo con |
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un calendario che ha questi attributi di qualità critica, risposte, abbiamo i nostri punti temporali e quindi per ciascuno di quei punti temporali, |
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e sì, gli attributi di qualità critici e anche i parametri di processo che utilizzeremo per generare i lotti. |
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Quindi si prendono quei dati e si usa l'FDE per ottenere un modello, e questo significa che è possibile esprimere le CQA, le risposte, in funzione del tempo e dei componenti principali funzionali (FBC). |
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Quindi il risultato sarà una tabella riassuntiva. Per ogni lotto si hanno i CPP e l'FPC, componente principale funzionale, e quindi si può applicare la modellazione standard. |
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per poi ottenere il modello predittivo che esprima tali FPC in funzione dei parametri del processo. |
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E poi il passaggio finale è quello di importare nuovamente quel modello nella tabella originale, in modo da poter esprimere le risposte in funzione del tempo e dei parametri del processo, |
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che consente quindi di utilizzarlo per trovare le condizioni ottimali e di realizzare lotti di conferma utilizzando tali modelli. |
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E quindi, quello che devo dire è che per la modellazione vi mostrerò questo in JMP, utilizziamo questa strategia di convalida del modello per gli esperimenti progettati, è qualcosa che mi è stato presentato |
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Tre anni fa al Discovery Summit. Non entrerò nei dettagli, ma questo è lì per riferimento se vuoi approfondire. |
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Quindi, ok, ora ti mostrerò come appare questo flusso di lavoro in JMP e passerò a JMP, quindi...trova il mio |
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Rivista JMP. |
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Ok, lo sposterò qui. |
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Ok, quindi inizieremo prima con il |
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tabella dati originale, quindi abbiamo un numero di lotti che sono stati realizzati, quindi 38 lotti. Ogni lotto ha |
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Diversi punti temporali. Ad esempio, nel primo lotto, abbiamo 10 punti temporali diversi. Ci sono sei colonne che rappresentano i parametri di processo. |
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E poi abbiamo due risposte per ciascuna di queste |
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Punti dati. Quindi, la prima cosa da mostrarvi è guardare la tabella dati e visualizzare il set di dati, come appare. Ho qui uno script che usa Graph Builder, che fornisce molto rapidamente una buona panoramica di |
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come appaiono i dati. Quindi, ad esempio, hai una delle risposte |
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con il tempo di fresatura qui in basso, e si può vedere subito che i profili sono piuttosto diversi, a seconda dei lotti, alcuni sono più ripidi di altri, alcuni sono molto superficiali e alcuni sono stati raccolti in un periodo di tempo più o meno lungo. |
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Quindi ora esamineremo il profilo in modo un po' più dettagliato e analizzeremo i due approcci di modellazione che abbiamo |
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di cui si è parlato in precedenza nelle diapositive. |
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Quindi il primo metodo utilizza la curva di adattamento, quindi è sotto la piattaforma di analisi, sotto la modellazione specializzata. |
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Quindi se seleziono la curva di adattamento. |
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Seleziono il tempo di macinazione con la mia X e una delle mie risposte, quindi seleziono il batch. Lo faccio per ogni batch. Clicco su OK. Quindi ho un... per ogni batch ho un profilo, la risposta nel tempo. |
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E poi ho intenzione di |
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utilizzare uno dei modelli che sono memorizzati, sai, che JMP ha già, e questo è questo 4P biesponenziale, che io |
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Ne ho già parlato, quindi non mi soffermerò sulle differenze, sapete, i diversi modelli, ma so che questo è uno di quelli che abbiamo esaminato in precedenza per i nostri dati. Quindi, ad esempio, per questo batch si adatta bene, ma non in modo brillante per alcuni punti dati. |
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Per questo, non ci sono abbastanza punti temporali, quindi non lo fai, |
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sai, non puoi usarlo davvero, ma per alcuni lotti, |
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quindi questo, ad esempio, si adattava davvero bene, quindi avevi i quattro coefficienti, sai, stime ed erano statisticamente significative. |
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Quindi, quello che dovresti fare è semplicemente esportare tutti quei dati e ottenere una tabella di riepilogo, nello stesso modo in cui faremo per Functional Data Explorer, ma... In questa demo non userò più la curva di adattamento, ma potrebbe essere utilizzato lo stesso approccio. |
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Passiamo quindi a Functional Data Explorer, anch'esso presente nella modellazione specializzata di JMP Pro. |
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Selezionerò la mia risposta, il mio tempo di macinazione e anche il mio ID, che è il numero del mio lotto. |
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Quindi non spiegherò di nuovo in dettaglio, tenendo conto del tempo che abbiamo a disposizione, |
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Quale modellazione usare per questo tipo di dati. So che B-Spline funziona abbastanza bene con il mio set di dati, quindi questo è quello che userò. |
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E come potete vedere, JMP ha adattato un modello per ciascuno dei batch presenti nella nostra tabella dati e sembra adattarsi piuttosto bene. |
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Quindi se guardo più in basso, posso vedere che il profilo è suddiviso in componenti diversi. |
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E potete vedere sul grafico qui dove i lotti sono nelle specifiche. Ora, per questa particolare risposta, FPC1 qui in alto spiega effettivamente il 96% della variazione nei dati, il che è piuttosto buono, quindi non avremmo bisogno, in questo caso, di |
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Consideriamo FPC2 e FPC3. In questo caso, probabilmente dovremo mantenere solo il primo. Non sarebbe il caso, ad esempio, per l'altra risposta che abbiamo in questo set di dati, ma qui limiterò il numero di FPC a uno. |
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E poi ho intenzione di |
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esportare i miei dati di riepilogo, quindi quando clicco su salva riepilogo, viene visualizzata una nuova tabella |
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In JMP. Come puoi vedere, ci sono 38 righe, quindi ho una riga per batch, ho il mio numero di batch, ho il mio valore FPC e ho una formula di previsione. |
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Quindi chiuderò questa tabella ora e ne userò una che ho preparato in precedenza, che ha la |
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FPC per tutte le risposte che voglio esaminare nel mio set di dati. |
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Lasciami fare questo e torno al mio diario. Bene, ora siamo al secondo passaggio, dove ho una tabella riassuntiva che ho preparato e ho le colonne per ciascuna delle mie risposte per i miei FPC. |
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Quindi la prima cosa che voglio fare qui è usare questo |
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convalida |
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tecnica per DOE, in cui creerò righe extra, che userò per il report di convalida. Vi ho fornito il riferimento nelle slide, se volete saperne di più su questa tecnica, potete farlo. Quindi, andremo a |
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adatto a un modello per uno dei miei FPC. |
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Vogliamo esaminare in funzione di alcuni parametri del mio processo. |
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E clicca su Esegui. |
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E userò una regola di arresto che sia AICc minimo. Clicco su Vai. |
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Quindi JMP ha trovato diversi parametri di processo e anche interazioni che ha ritenuto importanti. Potete vedere l'R quadrato e l'R quadrato corretto. |
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Sembrano buoni e si ottengono anche usando questi... aggiungendo questa convalida R-quadrata extra, che indica anche che ha un bell'aspetto e che il modello non è sovradimensionato, per esempio. Quindi clicco su "Crea modello". |
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E |
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Poi |
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Ho un modello in cui vedo che la velocità e le dimensioni della fresatura erano importanti, così come alcuni termini di interazione. Quindi, quello che devo fare ora è salvare la formula di previsione. |
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Posso anche salvare lo script per quando vorrò ripeterlo in seguito e salvarlo nella mia tabella dati. |
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Quindi chiudo questa finestra. Dovresti fare questo esercizio di adattamento del modello per ciascuno dei valori FPC presenti nella tua tabella dati. |
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L'ultima cosa che dobbiamo fare è utilizzare la nostra formula di previsione, quindi questa è la formula che ho appena salvato per FPC1. |
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E questa è la formula di previsione che ho ricevuto da FDE in precedenza. Quindi, se clicco con il tasto destro, ecco come appare. Ho l'FPC1 per ogni lotto. |
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E poi ho quelle colonne extra che sono funzioni del tempo. Quindi quello che devo fare ora è, invece di FPC1, il valore effettivo, usare la mia formula di previsione, |
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che ora è una funzione dei parametri del mio processo. Basta semplicemente sostituirlo nella formula qui. Ora clicco su Applica. |
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OK, ancora una volta, dovrai fare questo per tutti i modelli che generi e poi salvarli nella tua tabella dati. |
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Quindi concludo qui e passiamo alla fase successiva del diario. |
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Bene, quindi quello che devi fare è importare nuovamente queste formule che abbiamo appena salvato nella tabella originale, così possiamo vedere come la risposta varia in funzione del tempo e dei parametri di processo. Quindi aprirò la mia tabella dei dati temporali e la mia tabella di riepilogo con il mio modello. |
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Quindi selezionerò quelle colonne con i modelli e voglio copiare quelle colonne in |
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la mia tabella originale, che ora ho perso. |
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Ecco fatto. Ora clicco su Incolla colonne. |
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E voglio solo controllare che le mie formule siano state copiate. |
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Quindi, per esempio, se vado lì, sì, la mia formula è stata copiata. Quindi quello che ho ora è |
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Il modello che prevede la risposta in funzione del tempo e dei parametri di processo. Quindi, anche in questo caso, non salverò questo, ma userò la tabella finale, che contiene tutti i modelli di cui ho bisogno per eseguire l'ottimizzazione. |
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Quindi questo è l'ultimo passaggio. |
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Quindi ora ho di nuovo i parametri di processo, il tempo di fresatura, le due risposte e infine la formula di previsione, che sarebbe apparsa nella tabella riepilogativa. Quindi userò queste due colonne ora e con il profiler. |
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E quello che devo fare è anche guardare il grado del fattore, quindi il team voleva impostare la concentrazione dell'API, l'eccipiente e le dimensioni su parametri specifici per i quali voleva trovare le condizioni ottimali. Quindi, se si bloccano queste impostazioni, fare clic su OK. |
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E poi puoi usare le funzioni di desiderabilità per impostare il limite di specifica, cosa che ho già fatto. |
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E poi massimizzare la desiderabilità e poi questi sarebbero |
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Facciamo in modo che JMP trovi la condizione migliore per fornire un prodotto che soddisfi i requisiti impostati, che volevamo. Questa è una tecnica che abbiamo utilizzato. |
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Ora esco da JMP e torno alla diapositiva solo per mostrarvi qual è stato il risultato di questo flusso di lavoro. |
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Quindi torno alla schermata. Okay. Quindi, dei 38 lotti che abbiamo realizzato, realizzati dal team in Olanda, ce n'erano solo quattro in cui avevamo un punto temporale, |
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almeno un punto temporale in cui entrambi i risultati rientravano nell'intervallo impostato. Ma potete vedere nella tabella qui a destra che, per la risposta di span, in tutti e quattro i casi, questo era molto vicino al |
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limite superiore delle specifiche, e il team era davvero interessato a trovare le condizioni che avrebbero generato un prodotto in cui quella particolare risposta fosse, sai, ben all'interno dell'intervallo |
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mantenendo l'altra risposta, anch'essa entro l'intervallo target. |
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E sì, abbiamo ottenuto un ottimo risultato. Il modello con le condizioni selezionate prevedeva un intervallo di 1,63. Il risultato effettivo per questo lotto è stato 1,78, il più basso. |
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intervallo raggiunto da tutti i lotti realizzati. Quindi il team è stato davvero soddisfatto del risultato. Quindi, nonostante la leggera sottostima del modello, si è trattato comunque di un risultato piuttosto buono. E potete vedere nella schermata qui sotto dove |
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questo lotto appare in verde ed è completamente a sinistra di tutti gli altri lotti. |
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Ed è per questo che siamo riusciti a ottenere un buon risultato. Credo che sia stato proprio l'utilizzo di una combinazione di parametri leggermente diversa a permetterci di raggiungere questo risultato. |
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Quindi, la conclusione è che Functional Data Explorer di JMP Pro ha funzionato davvero bene per questa applicazione. Ha prodotto un buon modello predittivo e il miglior risultato finora. |
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Non siamo riusciti a sfruttare così bene l'approccio della curva di adattamento, nonostante le iniziali promesse |
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risultati che avevamo visto all'inizio dello studio, e non potevamo utilizzarli per l'intero set di dati, ma |
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Tuttavia, il team era convinto del valore dell'analisi dei profili nel tempo e del valore di questo approccio. E naturalmente è possibile applicarlo ad altri tipi di dati, ad esempio nella formulazione, nel rilascio in vitro o nella conversione delle reazioni di sviluppo di API. |
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E così, questa è la fine della presentazione, grazie ai colleghi nei Paesi Bassi che sono stati coinvolti nella macinazione di molti lotti e |
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Ad Andrea, coautore di questa presentazione, per l'ottimo lavoro di squadra. Abbiamo avuto ottime interazioni tra le due parti, che hanno portato a ottimi risultati. Grazie per l'ascolto e spero che la presentazione vi sia piaciuta e che abbiate apprezzato il resto di Discovery. |
