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Optimierung eines Mahlprozesses zur Anpassung an die Qualitätsmerkmale innovativer Arzneimittel (2021-EU-30MP-749)

Christel Kronig, Leitende Analytikerin, Dr Reddy's Laboratories EU Ltd
Andrea Sekulovic, Wissenschaftlerin für Formulierungsprozessentwicklung, Dr. Reddy's Laboratories Ltd.

Ein zentraler Aspekt bei der Entwicklung von Generika ist der Nachweis der Übereinstimmung mit dem Originalprodukt. Ziel dieser Studie war die Optimierung eines Mahlprozesses zur Herstellung eines Arzneimittels mit Partikelgrößeneigenschaften im gleichen Bereich wie die des Originalprodukts.

Zur Modellierung der Partikelgrößeneigenschaften im Zeitverlauf wurden zwei verschiedene Modellierungstechniken evaluiert: Functional Data Explorer und Fit Curve. Die Kurvenparameter bzw. Functional Principle Components (FPC) wurden anschließend als Funktion der Prozessparameter modelliert. Die erhaltenen Modelle dienten schließlich dazu, die Partikelgrößeneigenschaften im Zeitverlauf vorherzusagen und Kombinationen von Prozessparametern zu identifizieren, die voraussichtlich ein Arzneimittel der gewünschten Qualität erzeugen. Ein Verifizierungsexperiment ergab ein Produkt mit den Anforderungen entsprechenden Partikelgrößeneigenschaften.

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Lautsprecher	Transkript
Christel Kronig	Hallo zusammen und vielen Dank für Ihre Teilnahme an diesem Vortrag. Mein Name ist Christel Kronig und ich bin Wissenschaftlerin bei Dr. Reddy's in Cambridge, Großbritannien. Ich
	half bei der Datenanalyse dieses Projekts. Meine Kollegin, die ebenfalls an dieser Studie mitgearbeitet hat, heißt Andrea Sekulovic und arbeitet bei Dr. Reddy in den Niederlanden. Sie ist Formulierungswissenschaftlerin.
	Deshalb werde ich heute mit Ihnen über die Optimierung eines Mahlprozesses sprechen, um den Qualitätseigenschaften des Arzneimittels des Innovators gerecht zu werden.
	Im ersten Teil der Präsentation werden wir über die Prozessentwicklung sprechen, über das Ziel des Projekts und was die Studie beinhaltete und
	und welche Modellierungsoptionen wir in Betracht gezogen haben. Im zweiten Teil werde ich mir dann den Arbeitsablauf ansehen, den wir in JMP für diese Studie entwickelt haben.
	Okay, und das Ziel dieser Studie war es, die Beziehung zwischen den Prozessparametern für den Fräsprozess zu verstehen
	und alle Qualitätsmerkmale des Arzneimittels, das wir herstellen, also unsere Reaktionen. Wir wollten also ein Vorhersagemodell erhalten, das wir für die Skalierung und auch zur Optimierung der Bedingungen verwenden konnten, die wir für diesen Prozess benötigen.
	Es gab also mehrere Antworten, die wir im Rahmen der Studie untersuchen mussten, und zwar Partikelgrößenattribute.
	Also haben wir uns Mikron und Spanne angesehen und durch die Untersuchung des Innovatorprodukts wussten wir auch, welcher Bereich erforderlich war, um sicherzustellen, dass wir ein Produkt hatten, das den Spezifikationen entsprach und dem Innovatorprodukt ähnelte.
	Das Profil der Antworten würde also je nach Mahlzeit und Mahlprozessparametern variieren. Um die optimalen Bedingungen zu finden, die wir zur Optimierung dieser Parameter benötigten, um sicherzustellen, dass wir ein Produkt im Designbereich hätten, das die Spezifikationsanforderungen erfüllt.
	Mahlgeschwindigkeit, Durchfluss, Größe, wir hatten auch einen Ladeparameter, den Hilfsstoffanteil, die API-Konzentration und natürlich die Mahlzeit.
	Die Prozessentwicklung war also...
	Wir begannen mit der Herstellung einiger erster Chargen. Wir begannen nicht direkt mit der Erstellung eines Versuchsplans. Wir
	Wir haben uns die Daten angesehen, die mit den ersten Chargen gesammelt werden mussten, und wir haben uns Modellierungsoptionen angesehen. Und dann hat das Team
	In den Niederlanden entschied man sich für ein I-optimales Design, also betrachtete man drei Parameter und die Zeit und führte eine erste Modellierung durch,
	Nach diesen ersten Datensätzen beschlossen wir, drei weitere Parameter hinzuzufügen. Wir dokumentierten dieses Design und fügten zehn weitere Experimente hinzu. Der endgültige Datensatz, den wir
	Die für die Optimierung betrachteten 38 Batches mit sechs Parametern und Zeitangaben, und diese verwenden wir für die Optimierung in dieser Studie. Anschließend haben wir einige Bestätigungsbatches erstellt, um zu prüfen, ob die
	Neue Einstellungen würden Produkte hervorbringen, die den Anforderungen gerecht werden.
	Okay, welche Modellierungsoptionen haben wir in Betracht gezogen?
	für dieses Projekt? Die Standardoption für das Team bestand also darin, die Reaktion zu ausgewählten Zeitpunkten zu modellieren.
	Und das ist mit der Standardsoftware einfach möglich. Der Nachteil ist natürlich, dass man das Ergebnis nicht vorhersagen kann.
	zu anderen Zeitpunkten, und das Optimum kann zwischen bestimmten Zeitpunkten liegen. Die Modellierung des Profils über die Zeit ermöglicht daher ein besseres Verständnis, wie die Prozessparameter das Profil der Reaktion über die Zeit beeinflussen.
	So erreichen Sie mit größerer Wahrscheinlichkeit ein Optimum. Dafür benötigen Sie jedoch natürlich erweiterte Modellierungsfunktionen.
	Und so haben wir uns die erste Anpassungskurve angesehen, die in JMP verfügbar ist.
	Und für unseren ersten Datensatz funktioniert das ganz gut. Dies ist eine der Funktionen, diese Biexponentialfunktion 4.
	Die von uns verwendete Methode schien für die meisten der anfänglich erstellten Batches gut zu passen, als wir einige der Antworten modellierten. Auf der rechten Seite sehen Sie ein Beispiel, wie gut diese Art von Kurve zu unseren Daten passte.
	Und eines der Probleme, auf die wir gestoßen sind, ist, dass es nicht für alle Chargen funktioniert hat. So hatten wir beispielsweise in einigen Fällen nicht genügend Zeitpunkte. Links gibt es nicht genügend Zeitpunkte.
	um zu sehen, ob das Modell passt. Für dieses spezielle Modell bräuchte man beispielsweise mindestens fünf. Rechts sehen wir eine Möglichkeit: Wir haben genügend Zeitpunkte, aber dieser Kurventyp passt nicht gut zu diesem Modell.
	Es war schwierig, dies für den größeren Datensatz zu verwenden, den wir hatten, und aus diesem Grund haben wir diesen Ansatz nicht weiterverfolgt.
	Und wir haben uns auch den Functional Data Explorer angesehen.
	Sie können hier also sehen, dass auf dieser Plattform 10 verschiedene Chargen zu sehen sind. Sie können die auf der linken Seite sehen und wie das Profil angepasst wurde …
	Profil im Laufe der Zeit, es gab hier also kein Problem mit fehlenden Datenpunkten.
	Dies ermöglichte einen guten Überblick über die Unterschiede zwischen den Chargen. So zum Beispiel
	In Grün auf der rechten Seite des Diagramms können Sie sehen, dass sich die schnelle Charge in diesem Teil des Raums befindet und die langsame Charge in einem anderen Teil des Raums erscheint. Dies verdeutlicht den Unterschied
	zwischen diesen Profilen, was vielleicht nicht so offensichtlich ist, wenn Sie sich das Diagramm auf der linken Seite ansehen.
	Was Sie also mit dem Functional Data Explorer erhalten, ist
	Es zerlegt das Profil im Laufe der Zeit in verschiedene Hauptkomponenten, sodass die FPC-Werte, die wir hier sehen,
	Und das verwenden Sie dann für den nächsten Teil des Workflows. Dies ist in JMP Pro verfügbar; ich habe vergessen, das zu erwähnen. Bevor ich Ihnen zeige, wie es in JMP aussieht, möchte ich Sie zunächst durch
	wie der Workflow aussieht, was wir versuchen zu tun. Also beginnen wir mit... entschuldigen Sie das... wir beginnen mit
	einen Zeitplan mit diesen kritischen Qualitätsmerkmalen, Antworten, wir haben unsere Zeitpunkte und dann für jeden dieser Zeitpunkte,
	und ja, die kritischen Qualitätsmerkmale und auch die Prozessparameter, die wir zur Erzeugung der Chargen verwenden werden.
	Sie nehmen dann diese Daten und verwenden FDE, um ein Modell zu erhalten. Dies bedeutet, dass Sie Ihre CQAs, Ihre Antworten, als Funktion der Zeit und dieser funktionalen Hauptkomponenten (FBCs) ausdrücken können.
	Das Ergebnis ist eine Übersichtstabelle. Für jeden Batch gibt es CPPs und die FPC (Functional Principal Component). Anschließend können Sie die Standardmodellierung anwenden.
	um dann das Vorhersagemodell dazu zu bringen, diese FPCs als Funktion Ihrer Prozessparameter auszudrücken.
	Und der letzte Schritt besteht darin, dieses Modell wieder in die ursprüngliche Tabelle zu importieren, sodass Sie dann Ihre Antworten als Funktion der Zeit und Ihrer Prozessparameter ausdrücken können.
	Dadurch können Sie dies dann nutzen, um optimale Bedingungen zu finden und mithilfe dieser Modelle Bestätigungschargen durchzuführen.
	Und was ich sagen muss, ist, dass ich Ihnen das in JMP zeigen werde, um die Modellierung durchzuführen. Wir verwenden diese Modellvalidierungsstrategie für geplante Experimente. Das ist etwas, was mir vorgestellt wurde.
	vor drei Jahren auf dem Discovery Summit. Ich werde nicht näher darauf eingehen, aber es dient als Referenz, falls Sie es nachschlagen möchten.
	Also gut, ich werde Ihnen jetzt zeigen, wie dieser Workflow in JMP aussieht, und dann zu JMP wechseln, also... finden Sie einfach meine
	JMP-Journal.
	Okay, ich werde das hierher verschieben.
	Okay, also beginnen wir zunächst mit dem
	Originaldatentabelle, also haben wir eine Anzahl von Chargen, die hergestellt wurden, also 38 Chargen. Jede Charge hat
	eine Reihe von Zeitpunkten. Beispielsweise haben wir für die erste Charge zehn verschiedene Zeitpunkte. Die sechs Spalten stellen die Prozessparameter dar.
	Und dann haben wir zwei Antworten für jeden dieser
	Datenpunkte. Als Erstes zeige ich Ihnen, wie Sie die Datentabelle visualisieren und wie dieser Datensatz aussieht. Ich habe hier ein Skript mit Graph Builder, das Ihnen schnell einen guten Überblick über
	wie die Daten aussehen. So haben Sie zum Beispiel eine der Antworten
	mit der Fräszeit hier unten, und man sieht sofort, dass die Profile je nach Charge ganz unterschiedlich sind, manche sind steiler als andere, manche sind sehr flach und manche wurden auch über einen längeren oder kürzeren Zeitraum gesammelt.
	Wir werden uns nun das Profil etwas genauer ansehen und die beiden Modellierungsansätze betrachten, die wir
	zuvor in den Folien besprochen.
	Die erste verwendet die Anpassungskurve, das ist also unter der Analyseplattform, unter spezialisierter Modellierung.
	Wenn ich also „Kurve anpassen“ auswähle.
	Ich wähle die Fräszeit mit meinem X und eine meiner Antworten aus und wähle dann „Batch“. Das mache ich für jeden Batch. Klicke auf „OK“. Für jeden Batch habe ich dann ein Profil, die Antwort im Zeitverlauf.
	Und dann werde ich
	Verwenden Sie eines der Modelle, die gespeichert sind, wissen Sie, dass JMP bereits hat, und das ist dieses biexponentielle 4P, das ich
	Ich habe bereits darüber gesprochen, daher werde ich nicht näher auf die Unterschiede eingehen. Sie kennen die verschiedenen Modelle, aber ich weiß, dass dies eines der Modelle ist, die wir uns zuvor für unsere Daten angesehen haben. Für diesen Batch passt es beispielsweise ganz gut, für einige Datenpunkte jedoch nicht optimal.
	Hierfür gibt es nicht genügend Zeitpunkte, also müssen Sie nicht,
	Sie wissen, das können Sie nicht wirklich verwenden, aber für einige der Chargen,
	Das hier beispielsweise hat wirklich gut gepasst. Sie hatten also die vier Koeffizientenschätzungen und sie waren statistisch signifikant.
	Sie würden also einfach alle Daten exportieren und eine Übersichtstabelle erhalten, und zwar auf die gleiche Weise, wie wir es für den Functional Data Explorer tun werden, aber ... Ich werde in dieser Demo also nicht mehr mit der Anpassungskurve arbeiten, aber der gleiche Ansatz könnte verwendet werden.
	Gehen wir also zum Functional Data Explorer, der sich ebenfalls in der spezialisierten Modellierung in JMP Pro befindet.
	Und ich wähle meine Antwort und meine Mahlzeit aus und meine ID ist auch meine Chargennummer.
	Ich werde es deshalb nicht noch einmal im Detail erklären, da wir ja nur Zeit haben.
	Welche Modellierung soll für diesen Datentyp verwendet werden? Ich weiß, dass B-Spline mit meinem Datensatz recht gut funktioniert, daher werde ich dies verwenden.
	Und wie Sie sehen, hat JMP für jede der Chargen in unserer Datentabelle ein Modell angepasst, das recht gut zu passen scheint.
	Wenn ich also weiter nach unten schaue, können Sie sehen, dass das Profil in verschiedene Komponenten aufgeteilt ist.
	Und Sie können hier im Diagramm sehen, wo die Chargen innerhalb der Spezifikation liegen. Für diese spezielle Antwort erklärt FPC1 hier oben tatsächlich 96 % der Abweichung in den Daten, was ziemlich gut ist, sodass wir in diesem Fall nicht
	Schauen wir uns FPC2 und FPC3 an. In diesem Fall müssen wir wahrscheinlich nur den ersten behalten. Das wäre beispielsweise bei der anderen Antwort in diesem Datensatz nicht der Fall, aber hier beschränke ich die Anzahl der FPCs auf einen.
	Und dann werde ich
	Exportiere meine Zusammenfassungsdaten, sodass beim Klicken auf Zusammenfassung speichern eine neue Tabelle angezeigt wird
	in JMP. Wie Sie sehen, sind es 38 Zeilen. Ich habe also eine Zeile pro Charge, meine Chargennummer, meinen FPC-Wert und eine Vorhersageformel.
	Ich werde diese Tabelle jetzt schließen und eine andere verwenden, die ich zuvor vorbereitet habe. Sie hat die
	FPC für alle Antworten, die ich in meinem Datensatz ansehen möchte.
	Lassen Sie mich das tun und zurück zu meinem Journal wechseln. Okay, wir sind jetzt bei Schritt zwei, wo ich eine Übersichtstabelle vorbereitet habe und die Spalten für jede meiner Antworten für meine FPCs habe.
	Das erste, was ich hier tun möchte, ist, dies zu verwenden
	Validierung
	Technik für DOE, bei der ich zusätzliche Zeilen erstelle, die ich für den Validierungsbericht verwenden werde. Ich habe Ihnen den Verweis in den Folien gegeben, wenn Sie mehr über diese Technik erfahren möchten, können Sie das tun. Wir werden dann
	Passen Sie ein Modell für eines meiner FPCs an.
	Wir wollen dies als Funktion einiger meiner Prozessparameter untersuchen.
	Und klicken Sie auf Ausführen.
	Und ich werde eine Stoppregel verwenden, die ein minimaler AICc ist. Klicken Sie auf „Los“.
	JMP hat also mehrere Prozessparameter und auch Wechselwirkungen gefunden, die wichtig sind. Sie können das R-Quadrat und das angepasste R-Quadrat sehen.
	Sieht gut aus. Und Sie erhalten auch durch die Verwendung dieser zusätzlichen R-Quadrat-Validierung, die ebenfalls anzeigt, dass es gut aussieht und das Modell beispielsweise nicht überangepasst ist. Also klicke ich auf „Modell erstellen“.
	Und
	Dann
	Ich habe ein Modell, bei dem ich sehen kann, dass Fräsgeschwindigkeit und -größe wichtig waren und auch einige der Interaktionsterme wichtig waren. Als Nächstes muss ich also die Vorhersageformel speichern.
	Und ich kann das Skript auch speichern, wenn ich es später noch einmal machen möchte, und es in meiner Datentabelle speichern.
	Ich schließe dieses Fenster. Sie müssen nun die Übung durchführen, das Modell für jeden FPC-Wert in Ihrer Datentabelle anzupassen.
	Und als Letztes müssen wir unsere Vorhersageformel verwenden. Dies ist die Formel, die ich gerade für FPC1 gespeichert habe.
	Und das ist die Vorhersageformel, die ich zuvor von FDE erhalten habe. Wenn ich mit der rechten Maustaste klicke, sieht sie so aus. Ich habe also den FPC1 für jede Charge.
	Und dann habe ich diese zusätzlichen Spalten, die Funktionen der Zeit sind. Was ich jetzt tun muss, ist, anstelle von FPC1, dem tatsächlichen Wert, meine Vorhersageformel zu verwenden.
	Das ist nun eine Funktion meiner Prozessparameter. Ersetzen Sie das einfach hier in der Formel. Ich klicke auf „Übernehmen“.
	OK, also müssen Sie das noch einmal für alle Modelle tun, die Sie generieren, und diese dann in Ihrer Datentabelle speichern.
	Ich schließe dies also und wir fahren mit dem nächsten Schritt im Journal fort.
	Okay, was Sie dann tun müssen, ist, die Formeln, die wir gerade gespeichert haben, wieder in die Originaltabelle zu importieren, um zu sehen, wie sich die Antwort in Abhängigkeit von der Zeit und den Prozessparametern verändert. Ich öffne also meine Zeitdatentabelle und die Übersichtstabelle mit meinem Modell.
	Ich wähle also die Spalten mit den Modellen aus und kopiere diese Spalten in
	mein ursprünglicher Tisch, den ich jetzt verloren habe.
	Da ist es. Ich klicke jetzt auf „Spalten einfügen“.
	Und ich möchte nur noch einmal überprüfen, ob meine Formeln kopiert wurden.
	Wenn ich zum Beispiel dorthin gehe, ja, meine Formel wurde kopiert. Was ich jetzt habe, ist
	Das Modell, das die Reaktion als Funktion der Zeit und der Prozessparameter vorhersagt. Ich werde dies also nicht speichern, sondern die endgültige Tabelle verwenden, die alle Modelle enthält, die ich für die Optimierung benötige.
	Dies ist also der letzte Schritt.
	Ich habe nun wieder meine Prozessparameter, meine Bearbeitungszeit, die beiden Ergebnisse und die Vorhersageformel, die ich aus der Übersichtstabelle erhalten habe. Diese beiden Spalten verwende ich jetzt im Profiler.
	Außerdem muss ich mir den Faktorgrad ansehen. Das Team wollte die API-Konzentration, den Hilfsstoff und die Größe auf bestimmte Werte einstellen, um optimale Bedingungen zu finden. Wenn Sie diese Einstellungen sperren, klicken Sie auf „OK“.
	Und dann können Sie die Wunschfunktionen verwenden, um die Spezifikationsgrenze festzulegen, was ich bereits getan habe.
	Und dann maximieren Sie die Attraktivität und dann würden diese
	JMP soll die optimale Lösung für ein Produkt finden, das unsere Anforderungen erfüllt. Dies ist eine Technik, die wir verwendet haben.
	Ich verlasse jetzt JMP und gehe zurück zur Folie, um Ihnen das Ergebnis dieses Arbeitsablaufs zu zeigen.
	Ich schalte also zurück zum Bildschirm. Okay. Von den 38 Chargen, die das Team in Holland hergestellt hat, gab es nur vier, bei denen wir einen Zeitpunkt hatten.
	mindestens einen Zeitpunkt, an dem beide Ergebnisse innerhalb des festgelegten Bereichs lagen. In der Tabelle rechts sehen Sie jedoch, dass die Spannantwort in allen vier Fällen sehr nahe an der
	oberen Spezifikationsgrenze, und das Team war wirklich daran interessiert, Bedingungen zu finden, die ein Produkt erzeugen würden, bei dem diese spezielle Reaktion, wissen Sie, gut innerhalb des Bereichs lag
	während die andere Reaktion ebenfalls innerhalb des Zielbereichs bleibt.
	Und ja, wir hatten ein tolles Ergebnis. Das Modell mit den ausgewählten Bedingungen prognostizierte eine Spanne von 1,63. Das tatsächliche Ergebnis für diese Charge lag bei 1,78 und war damit das niedrigste
	Spanne, die von allen hergestellten Chargen erreicht wurde. Das Team war mit diesem Ergebnis sehr zufrieden. Trotz der leichten Unterschätzung des Modells war dies immer noch ein recht gutes Ergebnis. Und Sie können hier auf dem Bildschirm sehen, wo
	Dieser Stapel wird grün angezeigt und befindet sich ganz links von allen anderen Stapeln.
	Und deshalb konnten wir ein gutes Ergebnis erzielen. Ich denke, es lag an der Verwendung einer etwas anderen Parameterkombination, die dieses Ergebnis ermöglicht hat.
	Fazit: Der Functional Data Explorer in JMP Pro hat sich für diese Anwendung hervorragend bewährt. Er lieferte ein gutes Vorhersagemodell und das bisher beste Ergebnis.
	Wir konnten den Fit-Curve-Ansatz nicht so gut nutzen, trotz der anfänglich vielversprechenden
	Ergebnisse, die wir zu Beginn der Studie gesehen hatten, und wir konnten das nicht für den gesamten Datensatz verwenden, aber
	Dennoch war das Team vom Wert der Betrachtung von Profilen im Zeitverlauf und vom Nutzen dieses Ansatzes überzeugt. Und natürlich lässt sich dies auch auf andere Datentypen anwenden, beispielsweise bei der Formulierung, der In-vitro-Freisetzung oder der Reaktionsumwandlung bei der API-Entwicklung.
	Und damit ist die Präsentation abgeschlossen. Vielen Dank an die Kollegen in den Niederlanden, die an der Vermahlung vieler Chargen beteiligt waren, und
	Vielen Dank an Andrea, die Co-Autorin dieser Präsentation, für die tolle Teamarbeit. Die gute Zusammenarbeit zwischen beiden Seiten hat zu tollen Ergebnissen geführt. Vielen Dank fürs Zuhören. Ich hoffe, Ihnen hat die Präsentation gefallen und Sie freuen sich auf den Rest von Discovery.

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