In der biopharmazeutischen Prozessentwicklung ist die Charakterisierung kritischer Prozessparameter (CPPs) und steuerbarer Prozessparameter von entscheidender Bedeutung. Wie in vielen Branchen beginnen Prozessentwicklung und Charakterisierungsstudien im Labormaßstab, bevor der Produktionsprozess anschließend auf die endgültige Produktionsanlage hochskaliert wird. JMP spielt dabei eine zentrale Rolle als Werkzeug zur Unterstützung dieser Studien – von der Versuchsplanung bis zur Prozessmodellierung.
Die Nutzung von Online-Sensordaten stellt eine potenziell wertvolle Informationsquelle dar, die in der Prozessentwicklung und -charakterisierung derzeit noch unzureichend ausgeschöpft wird. Insbesondere der Vergleich mikrobieller Stoffwechselprofile zwischen verschiedenen Produktionsmaßstäben erfolgt meist explorativ. Die statistische Analyse dieser Daten bietet die Möglichkeit, Unterschiede zu verstehen und bessere Prozesssteuerungsstrategien zu entwickeln.
Hallo und vielen Dank für Ihre Teilnahme an meinem Vortrag. Mein Name ist Anne-Catherine Portmann. Ich leite ein Projekt in der Abteilung für mikrobielle Prozessentwicklung bei Lonza. Heute möchte ich über die Nutzung mikrobieller Stoffwechselprofile zur Verbesserung der Qualifizierung von Scale-Down-Modellen und von Prozesscharakterisierungsstudien sprechen.
Ich möchte kurz mit diesem Haftungsausschluss beginnen. Ich werde den gesamten Text nicht vorlesen, möchte aber betonen, dass ich davon überzeugt bin, dass alle Informationen, die ich Ihnen heute mitteile, korrekt sind. Aus Gründen der Vertraulichkeit möchte ich ausdrücklich darauf hinweisen, dass alle Daten normalisiert und anonymisiert wurden.
Hier ist die Agenda meines heutigen Vortrags. Wir beginnen mit einer Einführung in Lonza, und ich gebe Ihnen einige Hintergrundinformationen zu Bioprozessen und Prozesscharakterisierungsstudien. Dies wird Ihnen helfen, die drei folgenden Beispiele zu verstehen, in denen ich JMP verwende. Im ersten Beispiel zeige ich Ihnen, wie ich den JMP Functional Data Explorer eingesetzt habe, um Daten aus Chargen unterschiedlicher Größenordnung zu vergleichen. Im zweiten Beispiel verwende ich JMP auf eine sehr standardmäßige Weise, um den nachweislich akzeptablen Bereich eines Parameters zu bestimmen. Das dritte Beispiel behandelt die Nutzung des Functional Data Explorer zur Minimierung produktbezogener Verunreinigungen. Abschließend fasse ich den Vortrag zusammen und beantworte Ihre Fragen.
Ich möchte Ihnen zunächst kurz das Unternehmen vorstellen, für das ich arbeite. Lonza ist ein multinationales Produktionsunternehmen für die Bereiche Pharma, Biotechnologie und Ernährung. Rechts sehen Sie ein Bild des Standorts Visp in der Schweiz, wo ich tätig bin.
Werfen wir einen Blick auf einige Zahlen zu Lonza. Sie wissen wahrscheinlich bereits, dass Lonza ein weltweit tätiges Unternehmen mit rund 18.000 Mitarbeitern und einer über 100-jährigen Geschichte ist. Wir verfügen über mehr als 35 Standorte weltweit und unterstützen unsere Kunden bei der Herstellung innovativer Arzneimittel. Visp ist der größte Standort von Lonza.
In Visp reichen die Produktionskapazitäten für Mikroorganismen von 70 bis 15.000 Litern. Wenn ein neues Verfahren bei Lonza eintrifft, wird es zunächst vom Kunden an die Prozessentwicklungsabteilung übergeben. Das Gebäude, in dem ich in der Prozessentwicklung arbeite, liegt sehr zentral auf dem Gelände, und die gesamte Fertigung befindet sich in unmittelbarer Nähe. Das hat die gute Zusammenarbeit zwischen Prozessentwicklung und Produktion erheblich erleichtert. In der Prozessentwicklungsabteilung testen und optimieren wir dieses neue Verfahren, um das Risiko der Skalierung auf den Zielmaßstab zu minimieren.
Ich weiß, dass viele von Ihnen aus verschiedenen Branchen kommen und mit mikrobiellen Bioprozessen nicht vertraut sind. Daher werde ich Ihnen auf den nächsten Folien einen typischen mikrobiellen Bioprozess und die üblichen Schritte zu dessen Charakterisierung beschreiben.
Ein Bioprozess besteht aus einem Upstream- und einem Downstream-Teil. Im Upstream-Teil wird das gewünschte Protein (hier orange) durch Fermentation mit Mikroorganismen produziert. Anschließend werden die Zellen abgebaut und Zelltrümmer entfernt. Im Downstream-Teil werden weitere Proteine abgetrennt und das gewünschte Protein bis zum hochreinen Endprodukt aufgereinigt.
Die Fermentation ist ein wichtiger Schritt, da sie das gewünschte Protein erzeugt. Die Produktmenge und -qualität werden durch diesen Schritt bestimmt. Fehler in der Proteinkette lassen sich nach Abschluss des Prozesses nicht mehr korrigieren. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die Eingangsparameter wie Temperatur, pH-Wert, gelösten Sauerstoff und andere Parameter präzise zu regulieren und die Ausgangsparameter, wie beispielsweise die Produktkonzentration (Titer), die Produktreinheit oder die Biomasse (entsprechend der Zellmenge im Bioreaktor während der Fermentation), genau zu überwachen.
Im Rahmen einer Prozesscharakterisierungsstudie (PC-Studie) untersuchen wir den Einfluss der Eingangsparameter auf die Ausgangsattribute und definieren die Parameterbereiche, in denen die Attribute innerhalb der Spezifikation liegen. Das Verständnis der Abhängigkeit zwischen Eingangsparametern und Ausgangsattributen ist der Schlüssel zum Verständnis von Bioprozessen.
Was ist eine Prozesscharakterisierung, beispielsweise die Prozesscharakterisierung (PC)? Die Prozesscharakterisierung ist Teil der Prozessvalidierung und umfasst vier Abschnitte. Im ersten Abschnitt findet die Risikobewertung statt, in der die Parameter für die weitere Untersuchung ausgewählt werden. Diese Auswahl basiert auf dem Prozesswissen, historischen Daten sowie der Erfahrung und Expertise der an den Risikobewertungen beteiligten Personen.
Der zweite Teil betrifft die Qualifizierung des verkleinerten Modells. Wir benötigen ein solches Modell, da wir nicht alle Experimente zur Untersuchung dieser Parameter im Produktionsmaßstab durchführen können. Dies wäre zu kostspielig und wenig effizient. Im Labormaßstab können wir mehrere Reaktoren parallel betreiben, was zu effizienten Experimenten beiträgt. Allerdings muss das Instrument im Labormaßstab exakt die gleichen Ergebnisse liefern wie im Produktionsmaßstab. Andernfalls müssen wir die Unterschiede zwischen den beiden Maßstäben analysieren, um diese maßstabsabhängigen Abweichungen genauer zu untersuchen und erklären zu können.
Der nächste Schritt in der PC-Studie ist die Erstellung des Versuchsdesigns mit JMP, um die Anzahl der Studien zu optimieren. Die Experimente werden dann im Labor durchgeführt. Aus diesen Experimenten werden alle Daten gesammelt, in JMP in einer Datentabelle dargestellt und analysiert, um die Wechselwirkungen zwischen den Parametern und Attributen zu bewerten und den Parameterbereich sowie dessen Einfluss zu definieren.
Warum sollte ein Prozess charakterisiert werden? Die Charakterisierung eines Prozesses ist notwendig, um eine gleichbleibende Produktqualität und eine reproduzierbare Ausbeute während der Herstellung zu gewährleisten. Wenn wir ein Medikament einnehmen, wünschen wir uns stets die gleiche Wirkung. Nehmen wir beispielsweise ein Schmerzmittel, möchten wir nach der Einnahme schmerzfrei sein. Wir möchten nicht, dass die Wirkung nach der Einnahme zwar sofort nachlässt, aber zwei Tage später bei erneuter Einnahme des gleichen Medikaments kaum noch spürbar ist. Am Tag darauf ist die Wirkung dann umso stärker. Genau hier liegt das Problem: Wir wünschen uns, dass unser Medikament konstant die gleiche Qualität und Wirksamkeit aufweist. Um dies zu erreichen, führen wir eine Prozesscharakterisierung und -validierung durch.
Ich zeige Ihnen nun einige Beispiele. Zunächst beginne ich mit der Qualifizierung eines maßstabsgetreuen Modells. Wie bereits erwähnt, ist die Qualifizierung eines solchen Modells ein entscheidender Schritt in der PC-Studie, um sicherzustellen, dass die Experimente in einem repräsentativen Instrument durchgeführt werden. Im Fermenter bzw. Fermentationsreaktor sind zahlreiche Sensoren angeschlossen, die während des Experiments kontinuierlich viele Daten aufzeichnen. Diese umfangreiche Informationsquelle eignet sich hervorragend, um Unterschiede zwischen verschiedenen Maßstäben zu vergleichen. Ich zeige Ihnen, wie wir diese Unterschiede mithilfe dieser Daten untersuchen.
Wie ich schon oft erwähnt habe, ist der Einsatz eines Instruments im Labor deutlich günstiger. Wir können ein Hochdurchsatzgerät im Labormaßstab verwenden, wodurch wir viele Experimente kostengünstiger durchführen können als im Produktionsmaßstab. Durch die Qualifizierung des skalierten Modells können wir zudem die skalierungsabhängigen Unterschiede ermitteln.
Bislang nutzen wir hauptsächlich Offline-Daten. Wir gehen dabei folgendermaßen vor: Wir haben Daten aus dem Labormaßstab und Daten aus dem Produktionsmaßstab, die wir in einer einfaktoriellen Analyse vergleichen. Mithilfe einer ANOVA oder eines Mittelwertvergleichs prüfen wir, ob diese beiden Chargengruppen im Labormaßstab vergleichbar sind.
Das Problem ist, dass wir bei Online-Daten solche Diagramme nicht für Vergleiche verwenden können. Die Daten sehen zwar aus wie der rechte Teil des Diagramms, aber manche vergleichen die Kurve nur mit Expertenaugen und sagen dann: „Okay, das ist vergleichbar“ oder „Diese Daten sind völlig unterschiedlich“. Das Problem dabei ist, dass die Vergleichenden das Unternehmen verlassen könnten oder Kollegen die Daten betrachten und sagen: „Nein, ich sehe keinen Unterschied“, obwohl man ihn sieht. Es ist also keine statistisch aussagekräftige Methode, Daten zu vergleichen.
Dank des JMP Functional Data Explorers können wir diese Daten statistisch vergleichen und sogar mögliche Cluster erkennen. Die Qualifizierung des Scale-Down-Modells ist entscheidend, um die Bereiche aus der PC-Studie in die Fertigungssteuerungsstrategie zu übertragen. Sollten Abweichungen auftreten, können wir diese zurückrechnen. Ich zeige Ihnen kurz die Funktionsweise des JMP Functional Data Explorers und seine Anwendung in unserem späteren Beispiel.
Der Functional Data Explorer ist ein hervorragendes Werkzeug zur Analyse kontinuierlicher Daten. Ich werde hier nicht im Detail auf die Funktionsweise eingehen, da bereits viel darüber diskutiert wurde. Ich konzentriere mich daher auf den für meine Analyse relevanten Aspekt. Zunächst muss, sobald die Daten vorliegen, ein Modell angepasst werden. Zur Auswahl stehen B-Splines, P-Splines, Fourier-Transformationen oder Wavelets. Anschließend wird geprüft, welches Modell die Daten am besten beschreibt.
Im zweiten Schritt führen wir eine funktionale Hauptkomponentenanalyse durch. Falls Sie bereits mit Hauptkomponentenanalyse gearbeitet haben, ist der Ansatz derselbe, nur dass hier funktionale Daten anstelle von Datenpunkten verwendet werden. Ziel ist es, die Raumstruktur so zu verändern, dass die Funktion entkorreliert wird. Dadurch ergeben sich die hier dargestellten Funktionsformen. Diese Funktionsformen erklären die Variabilität zwischen den Chargen und der Funktion gemäß der Mittelwertfunktion. Beispielsweise erklärt die erste Funktionsform 56 % der Variation im Attributtrend zwischen den Chargen.
Ein weiteres Diagramm, das wir erhalten, ist das Score-Plot. Im Score-Plot können wir die zu vergleichenden Komponenten auswählen. In diesem Fall stehen uns die fünf Komponenten zur Verfügung. Die fünf Formfunktionskomponenten können wir auf der X- und Y-Achse darstellen. Hier können wir anhand der Daten prüfen, ob wir sie entlang der X- und Y-Achse gruppieren, also in diesem Fall entlang der ersten oder zweiten Komponente.
Hier können wir anhand der Daten bereits erkennen, dass sich entlang der ersten Komponente mit hoher Wahrscheinlichkeit zwei Gruppen bilden: eine links und eine rechts der X-Achse. Um dies zu überprüfen, können wir eine Kontrollkarte verwenden. Dazu erstellen wir eine Kontrollkarte für die funktionale Hauptkomponente und fügen oben die verschiedenen Skalen hinzu. Wir können die Mittelwerte der verschiedenen Skalen vergleichen und so die Skalenunterschiede bewerten und prüfen, ob die Mittelwerte tatsächlich übereinstimmen.
Der Functional Data Explorer ermöglicht es uns, vergleichbare Batches zu gruppieren und Skalenmittelwerte zu vergleichen. Genau das haben wir gesucht, um die Daten dieser Attribute zu vergleichen.
Betrachten wir ein Beispiel. Die Daten sind real, wurden aber aus Vertraulichkeitsgründen anonymisiert und normalisiert. In diesem Beispiel vergleichen wir die beiden Laborskalen (Labor 1 und 2, lila und blau dargestellt) mit der Produktionsskala hinsichtlich eines bestimmten Attributs: dem Anlaufzeitpunkt.
Wir möchten wissen, welche der beiden Skalen sich besser als verkleinertes Modell für diesen Fertigungsmaßstab eignet. Wir führen den Functional Data Explorer aus und erhalten einige Ergebnisse. Betrachtet man die Eigenwerte dieser funktionalen Hauptkomponente, so zeigt sich, dass die erste bereits über 78 % der Variabilität zwischen den Chargen erklärt. Die zweite erklärt über 9 %, daher konzentrieren wir uns in der weiteren Analyse auf diese beiden Komponenten.
Wir betrachten das Score-Plot. Darin sehen wir entlang der X-Achse für die funktionelle Komponente 1, die den größten Teil der Variabilität zwischen den Chargen erklärt, zwei Cluster: einen linken mit ausschließlich Labordaten und einen rechten mit Labordaten 2 und Produktionsdaten (blaue und grüne Punkte). Es gibt einige Ausreißer. Entlang der Komponente 2 lassen sich keine zwei Gruppen eindeutig definieren.
Um diese Gruppen zu bestätigen, betrachten wir die Kontrollkarte. Hier sehen wir, dass die grüne Linie, die den Mittelwerten der Chargen entspricht, zwischen den blauen und grünen Punkten sehr ähnlich ist, also zwischen Labormaßstab 2 und Produktionsmaßstab. Der Labormaßstab 1 wies einen deutlich anderen Mittelwert auf und war daher für uns nicht optimal. Der Functional Data Explorer identifiziert Labormaßstab 2 als das repräsentativere Skalierungsmodell für dieses Attribut. Es ist wichtig zu betonen, dass dies nur für dieses Attribut gilt. Für ein anderes Attribut könnte ein anderes Skalierungsmodell geeignet sein. Wir müssen dies für alle Attribute überprüfen, die wir in unserer Analyse untersuchen möchten.
Nachdem wir das Scale-Down-Modell definiert haben, möchten wir den nächsten Teil der PC-Studie analysieren. In diesem Schritt planen und führen wir die Experimente durch und untersuchen die Wechselwirkungen zwischen den Parametern und Attributen sowie die Datenanalyse im Hinblick auf den Parameterbereich und die Bestimmung der Auswirkungen. Für diese beiden Schritte verwenden wir nicht den Functional Data Explorer, sondern JMP mit einem Standard-DoE-Ansatz.
Warum verwenden wir ein Versuchsdesign (DOE)? Mit DOE können wir Parameter und Attribute vergleichen und deren Korrelationen erkennen. Tatsächlich lassen sich im Versuchsdesign verschiedene Wechselwirkungen identifizieren: Haupteffekte, quadratische Effekte und Interaktionseffekte. Wir können die Attribute optimieren. Beispielsweise können wir einen Titer maximieren, Verunreinigungen minimieren oder Reinheits- bzw. Qualitätsmerkmale maximieren. So können wir ein bestimmtes Ziel erreichen. Uns stehen zahlreiche Optionen zur Verfügung, die uns weiterhelfen können. Im Abschlussbericht finden wir außerdem die Auswirkungen der Parameter auf die Attribute. Mithilfe der p-Werte können wir feststellen, ob diese signifikant sind oder nicht.
Um das passende Modell zu entwerfen, können wir im JMP-Menü „DoE“ das gewünschte Design auswählen. Bei Unsicherheiten steht uns die einfache DoE-Option zur Verfügung, die uns Schritt für Schritt durch den Modellentwurf führt. In unserem Fall verwenden wir die klassische Antwortfläche mit zentralem Verbunddesign. Hierbei haben wir einen Mittelpunkt, der unserem Sollwert entspricht. Nehmen wir an, dieser Sollwert beträgt 35 Grad.
Dann gibt es den sogenannten Betriebsbereich. Dieser Bereich umfasst die Genauigkeit der Sonde sowie die geringfügigen Schwankungen, die während einer Gärung auftreten können. Beispielsweise ist der Wert von 35 keine Gerade, sondern unterliegt minimalen Schwankungen aufgrund der Sondengenauigkeit, der zugegebenen Nährstoffe und der Temperaturregelung im Gärbehälter. Es ist bekannt, dass wir uns innerhalb dieses Betriebsbereichs innerhalb der Spezifikation befinden.
Wir möchten nun wissen, ob wir den Temperaturbereich erweitern oder einen größeren Bereich wählen sollten, falls während des Prozesses kurzzeitig eine geringfügige Abweichung – beispielsweise eine höhere oder niedrigere Temperatur im Vergleich zum Sollwert – auftritt. Können wir trotz dieser Temperaturänderung die Spezifikationen für unser Produkt bzw. die Produktqualität einhalten? JMP DoE hilft uns, die Anzahl der im Labor durchgeführten Experimente zu optimieren und die Wechselwirkungen der Parameter und Eigenschaften zu verstehen.
Wir führen nun das Experiment im Labor durch und erfassen alle Daten in der Datentabelle von JMP, um ein Modell zu erstellen. Sobald alle Daten in der Tabelle vorliegen, verwenden wir das Prinzip der bereinigten Datenstruktur. Das bedeutet: eine Zeile pro Experiment, eine Spalte für jeden Parameter oder jedes Attribut – eine Standardvorgehensweise in JMP. Anschließend können wir das Modell mit verschiedenen Optionen anpassen. Beispielsweise können wir verschiedene Parameter in ein Response-Surface-Modell einfügen. Mit dem Parameter „Y“ können wir das Attribut hinzufügen, das wir untersuchen möchten. Wir können verschiedene Verfahren wählen, beispielsweise die Methode der kleinsten Quadrate oder das schrittweise Verfahren.
Nach Ausführung dieses Modells erhalten wir einen Bericht. In diesem Bericht scrollen wir oft nach unten, um die Ergebnisse im Vorhersageprofiler zu betrachten und die Wechselwirkungen zwischen den Parametern und Attributen zu analysieren. Um dies zu gewährleisten und sicherzustellen, dass wir das richtige Modell verwenden, ist es jedoch entscheidend, sich auf die Modellbewertung zu konzentrieren. Dies ist der erste Schritt. Daher liefert JMP in diesem Bericht zahlreiche Ausgaben. Wir müssen die Ergebnisse dieser Bewertung genau verstehen. Dazu gehören beispielsweise die Abweichung vom Sollwert, die studentisierten Residuen, die Zusammenfassung der Anpassung usw. Ich empfehle Ihnen dringend, diese Daten eingehend zu analysieren und ihre Bedeutung zu verstehen, um das optimale Modell für Ihre Daten zu finden. JMP führt eine sorgfältige Analyse durch und überprüft die Qualität des angepassten Modells, um eine zuverlässige PC-Studie und ein zuverlässiges Arzneimittelprodukt zu gewährleisten.
Wie bereits erwähnt, ist der Zusammenhang zwischen Attributen und Parametern im Vorhersageprofiler dargestellt. Wir haben einen Sollwert in der Mitte. Normalerweise liegt dieser Wert am oberen Ende der Vorhersagekurve. Wir haben den Betriebsbereich. Das ist der Bereich, in dem die Daten innerhalb dieses Attributbereichs liegen. Am Rand des Attributbereichs und am Schnittpunkt mit der Kurve des Vorhersageprofilers befindet sich ein größerer Bereich. Das bedeutet, dass wir uns an diesen Extrempunkten noch innerhalb der Spezifikation befinden. Dies ist der nachweislich akzeptable Bereich, den wir mit einer Vorhersageprofilanalyse ermitteln möchten. Die Vorhersageprofilanalyse zeigt uns auch die Auswirkungen an, die von der Form der Kurven des Vorhersageprofilers abhängen. Je breiter die Kurve ist, desto geringer sind die Auswirkungen; je schmaler die Kurve zum Sollwert verläuft, desto größer sind die Auswirkungen. Die Attributspezifikation wird nur innerhalb eines nachweislich akzeptablen Parameterbereichs erfüllt. Ich zeige Ihnen nun ein Anwendungsbeispiel.
In diesem Beispiel von PC-Studiendaten aus einer Fermentation erstellten wir ein Response-Surface-Modell mit einem schrittweisen Ansatz und allen möglichen Modelloptionen. Wir erfüllten viele Kriterien unserer Modellevaluierung. Allerdings stellten wir fest, dass die Anpassungsgüte unzureichend war. Das Modell passte nicht gut zu den Daten. Wir fragten uns, woran das lag. Wir diskutierten intern mit vielen Experten und analysierten unsere Daten eingehend. Dabei stellten wir fest, dass wahrscheinlich ein Plateau-Effekt vorlag, der von einem Response-Surface-Modell nicht erfasst wurde, da es sich um ein quadratisches Modell handelt. Wir mussten daher ein Polynom dritten Grades zu den Parametern hinzufügen. Dies taten wir und führten die Analyse erneut durch.
Dort erfüllten wir alle unsere Kriterien. In diesem Fall sehen Sie hier das erste und dort das zweite Modell. Am Ende erkennen Sie, dass sich der erste Parameter geändert hat, und die Kurve im Vorhersageprofil verläuft etwas anders. Tatsächlich hatten wir hier am Ende einen Plateau-Effekt.
An diesem Punkt fanden wir ein korrektes Modell, das alle unsere Spezifikationen erfüllte. Wir konnten den nachweislich akzeptablen Bereich und dessen Auswirkungen definieren. Wie Sie an den ersten beiden Parametern sehen, waren die Auswirkungen höher als beim dritten Parameter. Dieses Modell wird nun in unserer Produktion angewendet, und einige Testläufe werden mit diesen Bereichen auf Produktionsniveau durchgeführt.
Am Ende der Fermentation konnten im Chromatogramm der Analysemethode produktbedingte Verunreinigungen als Schulter nach dem Peak nachgewiesen werden. Diese sind im nachfolgenden Prozess nur schwer zu entfernen. Ich zeige Ihnen, wie wir diese produktbedingten Verunreinigungen mithilfe des Functional Data Explorer minimieren konnten.
Wie Sie hier sehen, haben wir das Chromatogramm. Erwartet wurde, dass die Kurve, die hier ansteigt, rechts im gleichen Verlauf abfällt. Stattdessen sehen wir diesen unregelmäßigen, absteigenden Abschnitt. Das bedeutet, dass sich in diesem Teil des Produkts Verunreinigungen befinden – also produktbezogene Verunreinigungen, die sich im nachfolgenden Prozess nur schwer entfernen lassen. Dieses Problem könnte sich noch verschlimmern, wenn wir diese Verunreinigungen nicht entfernen oder keine Möglichkeit finden, sie zu entfernen. Am Ende des Prozesses könnte das Produkt dann nicht mehr den Qualitätsvorgaben entsprechen.
Wir haben nun eine Kurve, die einige Unreinheiten aufweist. Wir wissen, dass wir mit dem JMP Functional Data Explorer die Kurvenform besser verstehen können. Wir möchten verstehen, wie bestimmte Parameter – wie bereits erwähnt – zu einem Versuchsaufbau (DoE) führen. Daher testen wir verschiedene Parameter, um herauszufinden, wie wir die Informationen über diese Parameter nutzen können, um die Unreinheiten zu erklären und sie gegebenenfalls zu reduzieren.
Unser Problem bestand darin, dass der Functional Data Explorer uns Hauptkomponentenanalysen lieferte, die keine realen Parameter darstellten, die wir im Labor nicht ändern konnten, um konkrete, reale Parameter zu erhalten. Es handelt sich schließlich nicht um eine Temperatur, die wir um wenige Grad verändern können. Im JMP Functional Data Explorer gibt es jedoch eine äußerst nützliche Option, die die Daten der funktionalen Hauptkomponenten in reale Parameter umwandelt. Dies entspricht der funktionalen Versuchsplanung (DoE). Indem man beim Erstellen des Modells im Functional Data Explorer die DoE-Analyse gleich zu Beginn hinzufügt, kann JMP die funktionalen Hauptkomponenten in reale Parameter für den Profiler zurückrechnen. Anschließend konnten wir sie wieder zurückkonvertieren. Wir hofften, mit diesem Ansatz die Verunreinigungen entfernen oder reduzieren zu können.
Hier ist ein konkretes Beispiel. Wir haben diese Schulter. Ich habe den Peak vergrößert, um ihn besser zu sehen. Die Schulter nach dem Peak liegt bei 0,11. Das war ein recht hoher Wert. Dieser Wert ergibt sich, wenn alle Parameter auf den Sollwert eingestellt sind. Anschließend optimieren wir ihn, indem wir im funktionalen DoE-Profiler jeden Parameter einzeln anpassen. Wir stellten fest, dass wir durch Verringern des ersten Parameters und Erhöhen der beiden folgenden Parameter die Menge dieser Verunreinigungen halbieren konnten.
Das ist wirklich ein großartiges Ergebnis für uns, denn es ist so schwierig, diese Verunreinigungen im DSP-Teil zu entfernen. Wenn wir das schon früh im Prozess durch die Optimierung einiger Parameter erreichen können, sparen wir dadurch viel Zeit und Geld. Das ist eine wirklich vorteilhafte Lösung für uns und unsere Kunden. Dieses großartige Ergebnis müssen wir allerdings noch im Labor testen. Es ist noch nicht abgeschlossen. Wir müssen auch prüfen, ob dadurch nicht andere Probleme entstehen, beispielsweise durch zu starke Reduzierung anderer Parameter oder Attribute, die wir nicht verringern oder erhöhen möchten.
Während dieser Präsentation wurde Ihnen wahrscheinlich die Bedeutung von Statistiken für die Prozesscharakterisierung bewusst. Heute zeige ich Ihnen, wie wir mithilfe von JMP die Prozesscharakterisierung und den Prozesstransfer vom Kleinmaßstab zum Produktionsmaßstab verbessern können.
Als Kernaussage meiner Präsentation sollten Sie sich diese vier Aspekte merken: Erstens gewährleistet eine Prozesscharakterisierung eine gleichbleibende Produktqualität und reproduzierbare Ausbeute bei der Serienproduktion. Zweitens können wir mit JMP Functional DE kontinuierliche Daten clustern, um Skalenunterschiede zu erkennen. Drittens bietet JMP die Möglichkeit, das am besten passende Modell zu identifizieren, selbst für komplexe Daten wie z. B. Daten aus Prozessstudien. Schließlich übersetzt JMP Functional DoE die FPCs in Betriebsparameter, die das Prozessverständnis und die Optimierung unterstützen.
Damit möchte ich mich herzlich bei allen Kolleginnen und Kollegen bedanken, die mich bei der Vorbereitung dieser Präsentation unterstützt haben. Ein ganz besonderer Dank gilt Sven, der die Idee zu diesem Präsentationsthema hatte, sowie Claire und Ludovic, die ihr statistisches Fachwissen mit mir geteilt haben. Dank auch an Jonas für seine Unterstützung bei der Vorbereitung, an Romain für die Bereitstellung einiger Daten und an alle Kolleginnen und Kollegen für ihre Beiträge und Ideen. Zu guter Letzt ein riesengroßes Dankeschön an Florian, der unsere Abteilung in den letzten Jahren bei allen Fragen zu JMP unterstützt hat – von den komplexesten bis zu den banalsten.
Vielen Dank auch für Ihre Aufmerksamkeit. Ich hoffe, Sie fanden die Informationen hilfreich und stehe Ihnen für weitere Fragen gerne zur Verfügung. Auch in Manchester können wir uns bei weiteren Fragen gerne austauschen. Vielen Dank.
