大家好。
首先我要感谢 Discovery Summit 委员会
感谢我有机会向你们展示我的作品
我们在我的团队中表现
裂区设计平台的实现
研究我们创新辅料的纯化。
首先，ADOCIA 是一家成立于 2005 年的生物技术公司
由 Gérard Soula 和他的两个儿子创立，我们位于法国里昂。
我们的使命是开发经批准的创新配方
用于治疗糖尿病和肥胖症的激素。
该商业模式是概念获批后的许可产品。
目前，我们正在研发三项专利技术平台。
其中一款产品已获准在中国进入第三阶段。
五种具有临床概念验证的产品，
其中，处于临床前阶段的项目6个。
ADOCIA 大约有 115 名员工，其中 80％ 致力于研发。
谈论技术平台。
今天
我们将讨论具有历史意义的平台，即BioChaperone平台。
BioChaperone 是一种药用辅料
合成有机物，
它会与胰岛素、胰岛淀粉样多肽或胰高血糖素等蛋白质形成复合物。
这种受自然启发的复合物将提高溶解度或稳定性，
加速肽的吸收
或保护其免受酶促降解。
BioChaperone 平台潜力巨大
胰岛素和其他激素的性能。
如今，基于 BioChaperone 的五种专有产品
正处于临床开发阶段。
BioChaperone 化学的发展
我想许多制药公司也是同样的情况。
我们将从早期阶段开始
可以批量交付几克
将进入毒理学功效等临床前研究。
一旦 BioChaperone 被设计为领先
它会在我的部门、在我的团队里出现，
制定交付第三阶段批次的最终流程。
最终商业批量范围是每年几百公斤。
我们将面临的变化是由大规模可行性所决定的
我们将以成本和绩效为驱动力
并将遭受许多变化。
所以我们需要理解它们并记录它们。
我们工作的目标是全面了解
变异参数之间的关系
及其对产品质量的影响。
事实上，正如我们将大规模执行的那样，我们知道温度
无法每次都瞄准10.0度，
可以是 11，也可以是 9。
这是由于规模过大而遭受的影响。
我们将讨论稳健性，
该过程需要在定义的范围内吸收这种固有的变化。
并且我们需要了解它对产品质量的影响。
在这个阶段，我们将从早期的可重复性开始，
大规模和最终流程阶段的稳健性。
为了实现这一点，我们有工具。
其中两个是风险分析，可以帮助我们确定优先次序，
对作品进行排名。
DoE 非常有用，因为我们知道在化学中
参数之间有很多相互作用，
这对我们来说非常有用。
今天我们来谈谈辅料的纯化。
该净化过程是通过透析过滤来完成的。
该过程的简要概述是原材料
进入化学转化，
这将产生溶液中的粗赋形剂。
该溶液中的粗赋形剂将通过渗滤纯化
得到纯赋形剂溶液。
什么是透析过滤？
首先，我们有经典的过滤
这被称为死端过滤，其中有一个固体
或者
溶液中的赋形剂和膜。
溶液会随着压力上升到底部，回收固体
在膜的上表面。
我们拥有的错流过滤
使用泵将滞留物平行输送至膜。
我们将使用阀门施加压力，推动一部分焊剂
通过膜，这个过程定义了孔隙，只让
小分子才能穿过膜。
大分子将留在渗余物中。
我们采用这项技术是因为我们知道我们的辅料
是低聚物，这意味着它们不是小分子。
它们不是聚合物，它们的尺寸介于两种尺寸之间，
但它们相当大并且会留在滞留液中。
该单位的快速概览。
我们有滞留物。
装有将通过膜的滞留物的容器
使用进料泵和背压阀可以让我们
在膜中产生压力，并推动渗透物中的一部分通量
这将消除小分子杂质。
右边是 50 升的秤
我们在 ADOCIA 使用的透析过滤试验，容器容量为 50 升。
左上方是装有膜的外壳和所有使用的管道
配有阀门和仪表，监控工作过程。
对于我们的研究，我们只有一个可以使用的批量。
一份粗赋形剂溶液。
这个想法是要有一个流动循环
通量意味着渗透物每次都会被带回到渗余物中
这样我们就会得到一个代表该过程的截留物。
在 DoE 每次活动开始时。
对于干式过滤，我们有决定因素
在这个过程的早期，也就是膜参考阶段，
意思是孔隙的截止尺寸和收缩的材料。
一旦确定了，就确定了，我们不会更改它。
并且加载，意味着
每单位面积膜上辅料的公斤数，膜定义为表面
辅料的重量以公斤为单位按工艺进行定义。
既然已经定了，就定了，不会再改了。
我们可以将其调整为因素 RDSA。
我们需要净化的溶液中 BioChaperone 的浓度，
进料流量，即进料泵施加的通量。
跨膜压力是一种控制压力的方法，
推动渗透物穿过膜并调节溶液的温度。
我们可以观察到的反应是通过膜的损失
影响工艺的产量，经过的杂质
渗透液中的膜会影响质量
产品的，这是这项工作中最重要的部分。
以及会影响时间的渗透流速。
它将大规模地洞察整个过程的时间。
该研究的目的是定义设计空间，这是一个多元空间
保证答复的一致性，
这里指的是产品的质量。
我们将采用响应曲面模型的设计类型。
我们进行了第一次尝试。我们运行了 Box-Behnken 设计。
要运行 Box-Behnken 设计，您需要使用 DoE 经典响应曲面设计。
我将加载回应。
运行一个
回应，我将加载
因素。
一个因素。
好的。
是的。这里有三种回应。
我谈论的是之前的损失、淘汰，
杂质消除率和渗透通量。
我们有四个因素，分别是温度，
压力、浓度或含量和进料流量。
Box-Behnken 是这个盒子中的第一个提案。
我们将继续制作桌子。
正如您所见，我们有随机运行的标准 Box-Behnken 表。
我们开始运行这个 DoE，经过一次试验后，很明显我们不会
能够以随机顺序运行此 DOE，因为我们无法
在每个步骤之间浓缩或稀释大部分内容。
如果我们通过膜浓缩大部分
这是完全可行的，但我们会失去一些杂质。
我们的体积不再代表上游工艺。
这不是一个解决方案。
我们可以蒸馏大部分，但由于它是水，所以需要很长时间。
而每个因素之间不容易改变的第二个参数是
由于再循环，温度需要很长时间才能稳定下来
每次运行之间我们都需要改变温度。
我们做了一些会让观众尖叫的事情。
但是我们是按照温度来安排运行的。
并通过化验。
让我
添加一些颜色以获得更好的视图。
值颜色。
这就是我们所做的。
我们有90个区块的检测
然后是 60 块和 30 块，以及每个分析块
我们的温度已排序为 40、30、20 等。
我们已经像这样运行了这个 DoE。
这是我们获得的数据。
我们可以
使用拟合模型平台对其进行分析，其中有四个
因素，我们将研究损失并运行。
我们对损失有一个相当好的模型。
没关系，我们有一个很好的 PValue，我们有
参数。没关系。
但事情是
我们非常失望
通过统计方法，因为我们知道第一个
规则是随机运行以便对错误进行良好的估计。
这并不令人满意。
我想说，我们回到了学习中，只是为了提醒一下
目前的情况是，我们无法在每次生产之间使用新鲜的批次。
需要的体积太大了，而我们没有。
批量测定不能在
由于体积和温度的代表性，不能
轻易改变，因为这确实非常耗时。
我们看书，在许多书的结尾
我们在书中找到了解决方案，即裂区设计。
农业领域引入了裂区设计，因为它们具有
通常必须改变诸如农田等因素。
假设你想学习
不同的治疗方法
种不同的谷物或作物，而一块田地里就没有足够的空间了。
我们将会有很多领域，这些领域是不同的。
但这不是你想研究的东西。
裂区设计背后的想法是拥有一个完整的地块，其中填充
并将其分析为随机块。
然后，你将在每个地块上应用一、二、三、四种治疗或培养方法
你会在整个情节中研究它，它们被称为子情节。
如何在 JMP 上完成。
我将关闭此页。
这。
这。
和这个。
要运行裂区设计，您必须进行 DoE 平台定制设计。
我将加载第二次运行的响应。
打开。
以及因素。
我们在这里看到的。
对不起。
我们看到我们的四个因素测定温度，
CFF 是进料流量和压力。
我们还有一个附加栏目，即姓名变更。
你可以调整这个事实，如果它很难，
很难改变或很容易改变。
很难改变浓度或含量。
最难改变的因素是温度，因为我们可以改变它
但我们不在分析块内。
简单因素
是可以在运行之间随机化的另外两个因素。
我们想要采用表面响应模型。
您单击 RSM，这里我们放置了 6 个整地块和 12 个整地块。
我们进行了 36 次运行并做出了设计。
完成设计将需要几秒钟。
只是为了提醒您，对于 Box-Behnken DoE。
一共跑了 27 次。
我们对这个 DoE 进行了更多次运行。
我将制作桌子，至于 Box-Behnken，我将添加一些颜色。
柱子。
我做了什么？抱歉，我重做了表格。
是的。
好的，抱歉。是的。
好的。
你看，我们有分析
排列积木，并对应整个积木一、二、三、四
等等，并且在每个
分析块中有温度块，它们是子图
一、二、三、四等
并且 CFF 和 TMP 在这两个块内被随机化。
我们执行此 DOE 数据，然后您就可以使用该模型。
这里我们看到了标准分析之间的差异
Box-Behnken DoE 和裂区设计。
我们有添加的整个情节
在效果中，它们被视为随机块，我们有所有其他
参数和效果。
这里我们有一种方法，即 REML 分析方法。
我们跑
美国能源部。
如果我们关注损失答案，我们会发现
这是一个非常好的模型，可以解释 96％ 的变化。
我们看到
显著的效果。
和
在这个分析中，我们必须查看的附加框是 REML 方差
组件估计将使我们深入了解代表引入
通过区组和整个图我们可以看出 PValue 并不显著。
我们可以走得更远。
这些区块没有问题，因此
与其他 DOE 一样
执行 JMP 我们可以
并有一个要优化的配置文件来定义范围和设计空间。
在这里我们看到
检测是影响最大的因素
每一个反应和损失是受到所有影响的反应
因素的四个参数，我们可以看到
利用我们用作目标的参数，我们的优化效果相当不错。
有趣的是看看这个模型，这个 DoE 使用了一个标准
分析。
我把一切都删除了。
我将选择四个
因素。
所有这些。
用于标准分析。
我運行它。
这里。
我因损失和回应而回来。
好的。
在这里我将看看
损失。
我们能看到什么
我们没有完全相同的顺序
对于参数、效应或估计。
在标准分析中，我们可以说含量是影响最大的因素
而在光谱设计中是通量，测定的是第五个
这很正常
因为当我们使用块并进行标准分析时，我们会给出更多
这些块的强度，我们将会犯错误
我们将其定义为有影响，但事实并非如此。
这是非常正常的。
这就是为什么你需要这样做
使用 REML 和块进行分析以获得正确的影响因子顺序。
总结本研究。
在此案例研究中允许裂区设计
无论某些参数是否随机化，都要继续进行。
我们能够在更短的时间内运行整个 DoE。
即使需要 36 次跑动而不是 27 次。
但因为我们不需要集中注意力
为了在每次运行之间稳定绘图仪，它要短得多。
我们将能够正确证明
具有强有力的统计证据的设计空间。
值得注意的是，裂区设计
平台现已实施，以快速开发和优化我们的专有
赋形剂净化及其带走的信息。
只需小心因素随机化即可。
我们知道这是运行 DOE 的第一条规则，但拥有适当的
设计可以让你有一个统计
了解您的流程并进行适当的
即使需要更多次运行，设计也可以节省时间。
感谢您的关注。
