やあみんな。
まず、ディスカバリーサミット委員会に感謝したいと思います
この作品を発表する機会を与えてくださり
私たちは私のチームでパフォーマンスをします
分割区画設計プラットフォームの実装
当社の革新的な賦形剤の精製を研究するため。
まず、ADOCIAは2005年に設立されたバイオテクノロジー企業です。
当社はジェラール・スーラとその2人の息子によって設立され、フランスのリヨンに拠点を置いています。
私たちの使命は、承認された革新的な処方を開発することです。
糖尿病と肥満の治療のためのホルモン。
ビジネスモデルはコンセプト承認後のライセンス製品です。
現在、当社のパイプラインには 3 つの特許取得済みテクノロジー プラットフォームがあります。
そして、中国で第 3 段階に進むことが承認された製品が 1 つあります。
臨床概念実証済みの5つの製品、
前臨床段階にあるプロジェクトが 6 件あります。
ADOCIA には約 115 人の従業員がおり、そのうち 80% が研究開発に専念しています。
テクノロジープラットフォームについてお話します。
今日
ここでは歴史的なもの、つまり BioChaperone プラットフォームについてお話します。
バイオシャペロンは医薬品添加剤である
合成有機物、
インスリンやアミリン、グルカゴンなどのタンパク質と複合体を形成します。
この自然にヒントを得た複合体は溶解性や安定性を向上させ、
ペプチドの吸収を促進する
または酵素による分解から保護します。
BioChaperoneプラットフォームの可能性
インスリンやその他のホルモンの働き。
そして今日、バイオシャペロンをベースにした5つの独自製品
臨床開発中です。
バイオシャペロン化学の開発
多くの製薬会社でも同様だと思います。
私たちは初期段階のプロセスから始めます
数グラムのバッチを配達します
毒性効果などの前臨床研究に入る予定です。
そしてバイオシャペロンがリードとして設計されると
それは私の部署、私のチームにやって来るでしょう
フェーズ 3 のバッチを配信するための最終プロセスを開発します。
そして最終的には、商業バッチは年間数百キロの範囲になります。
私たちが直面する変化は大規模な実現可能性によってもたらされる
そしてコストとパフォーマンスによって私たちは動かされるでしょう
そして多くの変化がもたらされるでしょう。
したがって、それらを理解し、文書化する必要があります。
私たちの仕事の目標は、完全な理解を得ることです
変動パラメータの関係
製品の品質への影響について説明します。
実際、大規模に実施する場合には、温度が
毎回10.0度を目標にすることはできません。
11 になることもありますし、9 になることもあります。
これは規模が大きいために起こります。
堅牢性についてお話しします。
プロセスは、定義された範囲内でこの固有の変動性を吸収する必要がある。
そして、それが製品の品質にどのような影響を与えるかを知る必要があります。
この段階では、初期段階の再現性から
大規模および最終プロセス段階での堅牢性を実現します。
そのために私たちにはツールがあります。
そのうちの2つは、優先順位付けに役立つリスク分析です。
作品をランク付けします。
そして、DoEは非常に有用です。化学では
パラメータ間の相互作用は多くあります
これは私たちにとって非常に役立ちます。
今日は賦形剤の精製についてお話します。
この精製は透析濾過によって行われます。
プロセスを簡単に概観すると、原材料は
化学変化を起こし、
溶液中に粗賦形剤が得られます。
この溶液中の粗賦形剤は透析濾過によって精製される。
純粋な賦形剤を溶液で与える。
透析濾過とは何ですか?
まず第一に、古典的な濾過があります
これはデッドエンド濾過と呼ばれ、固体の
または
溶液および膜中の賦形剤に含まれるもの。
溶液は圧力によって底まで上がり、固体を回収する。
膜の上面に。
クロスフローろ過は
ポンプを使用して膜と平行に運ばれる保持液。
そして、バルブを使って圧力をかけ、フラックスの一部を押し出します
膜を通して、そのプロセスは細孔を定義し、
小さな分子が膜を通過できるようにします。
そして、大きな分子は保持液に残ります。
この技術を使うのは、賦形剤が
オリゴマーであり、小さな分子ではないことを意味します。
これらはポリマーではなく、2つのサイズの中間のサイズです。
しかし、それらはかなり大きいので、残留物の中に留まります。
ユニットの簡単な概要。
残留者がいます。
膜を通過する残留液が入った容器
フィードポンプと背圧弁を使用することで、
膜に圧力がかかり、透過液の流量の一部を押し通す
これにより、小分子不純物が除去されます。
右側には50リットルのスケールがあります
ADOCIA で使用しているダイアフィルトレーション パイロット。背面は 50 リットルの容器です。
左上には膜とパイプが取り付けられたハウジングがあります
作業プロセスを監視するためのバルブと計器を備えています。
私たちの研究では、使用できるバルクは 1 つだけです。
粗賦形剤溶液の1バルク。
アイデアは流れの循環を作ることでした
透過液は毎回濃縮液に戻されることを意味する。
そうすれば、プロセスを代表する残留物が得られます。
DoE のすべてのイベントの開始時。
乾式濾過では、次のような要因が決定されます。
プロセスの非常に初期段階、つまり膜参照です。
つまり、細孔のカットオフサイズと狭窄部の材質を意味します。
一度設定したら変更できません。
そして、ローディングとは、
膜の表面あたりの賦形剤のキログラム、膜は表面として定義される
賦形剤のキログラム数はプロセスによって定義されます。
一度決めたら、それは変更できません。
RDSA の要素として調整できるもの。
精製する必要がある溶液中のバイオシャペロンの濃度は、
供給流量、つまり供給ポンプによって課される流量。
膜貫通圧は、膜を通過する圧力を制御する方法である。
透過液を膜に通して溶液の温度を上げます。
私たちが見ることができるのは、膜を通した損失である。
プロセスの収率に影響を与える不純物は
膜は透過液中に存在し、品質に影響を与える
製品の、これがこの仕事の最も重要な部分です。
そして時間に影響を与える浸透流量。
大規模なプロセス全体の時間についての洞察が得られます。
この研究の目的は、多変量空間である設計空間を定義することであった。
回答の一致を保証する
ここでは、製品の品質です。
そして、応答曲面モデルである設計タイプを選択します。
私たちが最初に実行した試みです。Box-Behnken デザインを実行しました。
Box-Behnken 設計を実行するには、DoE の古典的な応答曲面設計を使用します。
レスポンスをロードします。
1つ実行する
応答してロードします
要因。
1つの要因。
わかった。
はい。ここに3つの回答があります。
私は以前の損失、排除について話します、
不純物除去と透過流量。
そして4つの要素があります。温度、
圧力、濃度または分析値、および供給流量。
Box-Behnken はこのボックスの最初の提案です。
引き続きテーブルの作成を続けます。
ご覧のとおり、ランダム実行による標準の Box-Behnken 表があります。
私たちはこのDoEの運用を開始しましたが、1回の試行で、
このDOEをランダムな順序で実行することはできません。
それぞれの間で大部分を濃縮または希釈します。
膜を通して大部分を集中させると
それは完全に実行可能ですが、不純物がいくらか失われます。
私たちのバルクはもはや上流工程を代表するものではありません。
それは解決策ではありません。
大部分を蒸留することは可能ですが、水なので非常に長い時間がかかります。
そして、各要素間で変更するのが容易ではない2番目のパラメータは
再循環による温度が安定するまでにかなり時間がかかる
各実行の間に温度を変更する必要がある場合。
観客の中に悲鳴を上げる人がいるかもしれないことを私たちはやってしまった。
しかし、私たちは温度によって実行を命じました。
そして分析によって。
ただ
見やすくするために色を追加します。
値の色。
これが私たちがやったことです。
90個のブロックにアッセイがあります
次に60ブロックと30ブロック、そして各アッセイブロックで
40、30、20 などの温度が設定できます。
私たちはこのDoEをそのように運営してきました。
取得したデータは次のとおりです。
我々はできる
4つの適合モデルプラットフォームを使用して分析します
要因と損失を検討して実行します。
損失については、非常に良いモデルがあります。
大丈夫です。PValueは良好です。
パラメータ。大丈夫です。
しかし、問題は
私たちはとてもがっかりしました
統計的アプローチでは、最初の
ルールは、エラーを適切に推定するために実行をランダム化することです。
それは満足のいくものではありませんでした。
私たちは勉強に戻りました。念のため
現状では、各バッチの間に新しいバッチを使用することはできません。
大量のものが必要になりますが、私たちにはそれがありません。
バルクアッセイは変更できません
それぞれ体積と温度の代表性のため
非常に時間がかかるため、簡単に変更することはできません。
私たちは本を見て、多くの
本を読んで、分割プロット設計という解決策を見つけました。
分割区画設計は、農業分野で導入されたため、
通常は農地などの要素を変更する必要があります。
勉強したいとしましょう
さまざまな治療法
さまざまな穀物や作物を栽培しており、1 つの畑にスペースが足りません。
多くのフィールドがあり、これらのフィールドは異なります。
しかし、これはあなたが勉強したいものではありません。
分割区画設計の背後にある考え方は、区画全体を
これにより、ランダム ブロックとして分析されます。
そして、各区画全体に1、2、3、4の処理または培養を適用します
そして、それを全体のプロットの中で研究することになりますが、それらはサブプロットと呼ばれます。
JMP での実行方法。
これで終わりにします。
これ。
これ。
この。
分割プロット設計を実行するには、DoE プラットフォームのカスタム設計を実行する必要があります。
実行 2 の応答を読み込みます。
開ける。
そしてその要因。
ここで見るもの。
ごめん。
4つの要素は温度を測り、
CFF は供給流量と圧力です。
また、名前の変更を示す追加の列もあります。
難しい場合は調整することもできます
変更が非常に難しい、または変更が簡単。
濃度やアッセイを変更するのは非常に困難です。
変えるのが難しい要素は温度です。なぜなら温度は変えられるからです
しかし、アッセイブロック内では行いません。
そして簡単な要因
実行間でランダム化できる他の 2 つの要素です。
表面応答モデルを採用したいと考えています。
ここで RSM をクリックすると、6 つの全体プロットと 12 の全体プロットが配置されます。
36 回実行してデザインを作成します。
デザインの作成には数秒かかります。
Box-Behnken DoE については念のためお知らせします。
27ランでした。
この DoE ではさらに多くの実行が可能です。
私はテーブルを作り、ボックス・ベンケンに関しては色を追加します。
カラム。
何をしたんだろう。すみません、表をやり直しました。
はい。
はい、すみません。はい。
わかった。
ご覧の通り、私たちはアッセイを持っています
ブロックを配置し、ブロック全体に対応する1、2、3、4
など、それぞれ
アッセイブロックにはサブプロットである温度ブロックがあります
1、2、3、4など。
そして、CFF と TMP はこれら 2 つのブロック内でランダム化されます。
この DOE データを実行すると、モデルに進むことができます。
ここでは、標準の分析との違いを見てみましょう
Box-Behnken DoE と分割区画設計。
追加されたプロット全体があります
効果ではランダムブロックとして扱われ、他のすべての
パラメータと効果。
ここでは、REML 分析法という方法があります。
私たちは走る
エネルギー省。
損失の答えに焦点を当てると、
非常に優れたモデルであり、変動の 96 パーセントがこのモデルによって説明されます。
私たちは、
重大な影響。
そして
この分析でさらに注目すべき点は、REML分散である。
コンポーネントの見積もりは、代わりに導入された洞察力を与える
ブロックごとにプロットすると、PValue は有意ではないことがわかります。
さらに先へ進むことができます。
ブロックに問題はないので、
他のDOEと同様
JMPを実行すると
範囲と設計空間を定義するために最適化するプロファイルがあります。
ここでわかるのは
分析は最も影響を受ける要因である
すべての反応と損失は、すべての反応によって影響を受ける反応です
4つの要因のパラメータを見れば
ターゲットとして使用するパラメータを使用すると、最適化はかなりうまくいきます。
興味深いのは、このモデル、このDoEを標準を使って見ることです
分析。
すべて削除します。
私は4つを取ります
要素。
このすべて。
標準分析用。
私はそれを実行します。
ここ。
私は損失と反応の下に戻ってきました。
わかった。
ここで見ていくのは
損失。
見えるもの
まったく同じ順序ではないということです
パラメータ、効果、または推定値について。
標準的な分析では、分析が最も影響を与える要因であると言える。
スペクトル設計ではフラックスですが、アッセイは5番目のものです
それはごく普通のことだ
ブロックを使用して標準的な分析を行うと、より多くの結果が得られます
これらのブロックに強度を持たせると、エラーが発生します
そして、私たちはそれを影響を与えるものとして定義しますが、そうではありません。
これは全く正常なことです。
これがあなたがする必要がある理由です
REML とブロックを使用して、影響要因の正しい順序を取得する分析。
この研究の結論として。
このケーススタディでは、分割プロット設計が許可されました
いくつかのパラメータがランダム化されていないにもかかわらず続行します。
DoE 全体をより短い時間枠で実行できるようになりました。
たとえ、27 ランではなく 36 ランが必要だったとしても。
しかし集中する必要がないので
各実行間のプロッタを安定させるため、実行時間ははるかに短くなりました。
そして私たちは適切に正当化することができるでしょう
強力な統計的証拠を備えた設計空間。
注目すべきは、分割区画設計である。
プラットフォームが実装され、当社独自の開発と最適化を迅速に行えるようになりました。
賦形剤の精製と持ち帰りメッセージとして。
因子のランダム化には注意してください。
DOEを運営する上での第一のルールであることは分かっていますが、適切な
統計的な
あなたのプロセスに関する知識と適切な
この設計により、より多くの実行が必要な場合でも時間を節約できます。
ご清聴ありがとうございました。
