Los estudios de población son un subcampo fascinante de la genética que se centra en comprender las diferencias genéticas dentro y entre las poblaciones para revelar la evolución genética de una población. Uno de los conceptos clave en los que me centro en este blog es examinar la estructura de la población, en otras palabras, analizar la información genética de individuos originarios de diferentes partes del mundo para ver si JMP puede categorizarlos en diferentes grupos continentales y étnicos. Para este propósito se utilizan diferentes técnicas, incluida la incrustación multivariada, la relación de marcadores y el desequilibrio de vinculación utilizados a partir de estadísticas de marcadores.
GSE10331 es un conjunto de datos que arroja luz sobre la variación genética dentro de la población humana mundial. Este estudio tuvo como objetivo descubrir la migración, la expansión del área de distribución y la adaptación de la especie humana mediante el análisis de patrones de variación en todo el genoma entre individuos.
En este estudio, los investigadores analizaron y publicaron genotipos de alta calidad de más de 500.000 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en una muestra mundial de 28 orígenes étnicos (población), que abarca 22 países y siete regiones, para un total de 441 individuos. Los datos se descargaron y prepararon para su análisis en JMP Pro.
Aquí está la distribución de los individuos entre regiones, países y poblaciones y su mapeo geográfico.
Counts of individual grouped by region, country, and population (ethnicity)Recuentos de individuos agrupados por región, país y población (etnia)
Geographic mapping of the different countries analyzed in the studyMapeo geográfico de los diferentes países analizados en el estudio.
Análisis de incrustación multivariante utilizando datos genéticos de SNP.
La incrustación multivariada se utilizó como un primer intento para ver si los orígenes de los diferentes individuos pueden mapearse y categorizarse en grupos o conglomerados. La incrustación multivariada permite mapear un conjunto de datos de muy alta dimensión en un espacio de baja dimensión, lo que significa que los puntos que están cerca entre sí en el espacio de alta dimensión también lo están en el espacio de baja dimensión resultante. En este caso, todos los 500K SNP se incluyen utilizando el método t-SNE, que demuestra cómo se agrupan los datos.
t-SNE component 1 versus t-SNE component 2Componente 1 de t-SNE versus componente 2 de t-SNE
Este análisis utilizó todos los datos, que contienen todos los cromosomas. Cada individuo está representado por un punto específico. Los colores reflejan las siete regiones. La imagen resultante separa claramente a los individuos entre sus regiones de origen, siendo los orígenes africanos los que tienen el grupo más distante (en rojo). Los otros orígenes son fáciles de distinguir: América en verde, Asia Oriental en naranja, Oceanía en amarillo, Europa en turquesa, Asia Central y Meridional en azul y Oriente Medio en violeta. Algunos patrones interesantes muestran que los individuos europeos están más cerca de las poblaciones de Medio Oriente y Asia Central del Sur. Los grupos de Asia Oriental, América y Oceanía están muy separados de los demás, lo que tiene sentido ya que la migración humana está influenciada (o más precisamente, reprimida) por varios factores, incluidas barreras geográficas como montañas y océanos.
t-SNE component 1 versus t-SNE component 2 with labelComponente 1 de t-SNE versus componente 2 de t-SNE con etiqueta
Otros dos patrones interesantes llamaron mi atención. Uno era el pequeño grupo de Asia Central y Meridional en azul, cerca de Asia Oriental en naranja. Al observar más de cerca el origen étnico de los individuos de este grupo de Asia central y meridional, se reveló que tenían orígenes "uigur", un grupo étnico turco originario y culturalmente afiliado a la región de Asia central y oriental. Son una de las 55 minorías étnicas oficialmente reconocidas en China. Los otros valores atípicos, que pertenecen a Oriente Medio en color púrpura, tienen una etnia mozabita de origen argelino y, por tanto, de África. Curiosamente, al descomponer el análisis de t-SNE en cromosomas específicos y animar las puntuaciones de t-SNE en el gráfico de burbujas, podemos ver que un individuo argelino mozabita (etiquetado como GSM264380) se encuentra en el grupo de África o de Medio Oriente.
t-SNE decomposed by chromosome, animated in a bubble plott-SNE descompuesto por cromosoma, animado en un diagrama de burbujas
Al observar las puntuaciones de t-SNE en cada cromosoma individual, podemos ver este patrón aún más claramente. En todos los cromosomas (excepto el cromosoma 5, 10, 13, 14, 16 y 18), este individuo se encuentra en el grupo de África (rojo); en los demás casos, está en el grupo de Oriente Medio (púrpura).
t-SNE analysis decomposed by chromosomeAnálisis t-SNE descompuesto por cromosoma.
Relación del marcador
Este informe es otra forma de evaluar diferentes medidas de relación genética entre pares de individuos en función de sus marcadores genéticos. Los resultados son componentes principales y se utiliza una agrupación jerárquica basada en diferentes tipos de mediciones de identidad para evaluar la relación entre los individuos. Para este ejemplo se utiliza la identidad por estados (IBS), que examina los efectos de la identidad del marcador en la relación de los individuos.
Las regiones se utilizaron para evaluar las relaciones. El primer análisis fue la relación del marcador con todos los marcadores (500K). Cada región se comparó con todas las demás regiones. A partir de los datos de salida de la relación del marcador, utilicé un mapa de calor en Graph Builder para visualizar las puntuaciones del IBS para cada par comparativo de región. Las puntuaciones altas del SII (en rojo) indican una relación alta; Las puntuaciones bajas del SII (en amarillo) indican una relación baja. En el primer mapa de calor a continuación, podemos ver que África es la menos similar a todas las demás regiones (ver el cuadrado resaltado en rojo y la puntuación baja del SII en amarillo claro). América y Oceanía tienen la mayor similitud consigo misma (cuadrados delineados en azul).
Whole genome-based IBS scores represented in a heat mapPuntuaciones del SII basadas en el genoma completo representadas en un mapa de calor
El segundo análisis de relación de marcadores se realizó únicamente en el cromosoma del ADN mitocondrial. ¿Por qué? Durante las últimas tres décadas, el ADN mitocondrial (ADNmt) ha sido el marcador más popular de diversidad molecular (ADN mitocondrial como marcador de diversidad molecular: una reevaluación, N.Galtier et al., 2009). El ADNmt se hereda por vía materna y se transmite de la madre a la descendencia. A diferencia del ADN nuclear, el ADNmt carece de recombinación, lo que conduce a un patrón de herencia clonal. El ADNmt acumula mutaciones con el tiempo debido a su alta tasa de mutación. Estas mutaciones crean haplotipos distintos, lo que permite a los investigadores estudiar la historia y la migración de la población.
Aunque las puntuaciones del SII aumentaron significativamente (consulte el mapa de calor a continuación), podemos ver el mismo tipo de patrón: la región africana tiene puntuaciones de SII más bajas en comparación con todas las demás regiones.
mtDNA-based IBS scores represented in a heat mapPuntuaciones de SII basadas en ADNmt representadas en un mapa de calor
Desequilibrio de ligamiento en el ADN mitocondrial
El desequilibrio de ligamiento (LD) es la cantidad de asociación estadística entre pares de alelos en diferentes loci dentro de un genoma. El LD calcula el llamado coeficiente de correlación de desequilibrio de ligamiento, que es una medida de una asociación no aleatoria entre marcadores en diferentes posiciones del cromosoma (loci) dentro de una población determinada. En otras palabras, detecta con qué frecuencia se detectan dos marcadores juntos en los mismos loci en comparación con lo que se esperaría si los loci fueran independientes y estuvieran asociados aleatoriamente.
En el contexto del ADNmt, LD ha sido un tema de interés para comprender la historia evolutiva y la genética de poblaciones. Como se mencionó anteriormente, las mitocondrias se heredan únicamente de la madre en los mamíferos y se consideran clonales, lo que significa que no sufren recombinación. Como resultado, las secuencias de ADNmt pueden servir como registro de eventos de mutación históricos en linajes maternos. Para analizar y ver la asociación entre pares de alelos, se utilizó la plataforma Marker Statistics en JMP Pro. Aquí, un gráfico muestra el coeficiente de correlación LD para pares de alelos agrupados por regiones. Los valores rojos y positivos significan que dos marcadores aparecen juntos en el mismo loci con más frecuencia de lo esperado; Los valores azules y negativos significan que dos marcadores aparecen juntos en el mismo loci con menos frecuencia de lo esperado.
Linkage disequilibrium correlation coefficient in mtDNA per regionCoeficiente de correlación de desequilibrio de ligamiento en ADNmt por región
Como hay muchos marcadores de ADNmt para analizar, tiene sentido utilizar un filtro para aumentar las diferencias de distancia entre pares de marcadores. Aquí, analizamos LD para pares de marcadores con una diferencia de distancia superior a 100 nucleótidos. Fue extremadamente interesante ver que los mismos pares de marcadores estaban asociados de manera similar en las diferentes regiones, lo que indica una relación.
Linkage disequilibrium correlation coefficient in mtDNA per region zoomedCoeficiente de correlación de desequilibrio de ligamiento en ADNmt por región ampliada
A continuación se muestra un ejemplo de dicha similitud, obtenida filtrando por marcadores vinculados específicos. Curiosamente, África está excluida de este patrón de similitud, lo que indica nuevamente que la región africana es de alguna manera genéticamente diferente de todas las demás regiones.
Linkage disequilibrium correlation coefficient in mtDNA per region for individual markerCoeficiente de correlación del desequilibrio de ligamiento en ADNmt por región para marcador individual
En conclusión, mediante el uso de diferentes técnicas en JMP Pro, como la incrustación multivariada, la relación de marcadores y el desequilibrio de ligamiento, el análisis pudo demostrar la estructura genética de la población de individuos de diferentes orígenes.
