Populationsstudien sind ein faszinierendes Teilgebiet der Genetik, das sich auf das Verständnis genetischer Unterschiede innerhalb und zwischen Populationen konzentriert, um die genetische Evolution einer Population aufzudecken. Eines der Schlüsselkonzepte, auf die ich mich in diesem Blog konzentriere, ist die Untersuchung der Populationsstruktur, d. h. die Analyse genetischer Informationen von Individuen aus verschiedenen Teilen der Welt, um zu sehen, ob JMP sie in verschiedene kontinentale und ethnische Gruppen einteilen kann. Zu diesem Zweck werden verschiedene Techniken verwendet, darunter multivariate Einbettung, Markerverwandtschaft und Kopplungsungleichgewicht, das aus Markerstatistiken verwendet wird.
GSE10331 ist ein Datensatz, der Licht auf die genetische Variation innerhalb der weltweiten menschlichen Bevölkerung wirft. Ziel dieser Studie war es, die Migration, Verbreitung und Anpassung der menschlichen Spezies aufzudecken, indem genomweite Variationsmuster zwischen Individuen analysiert wurden.
In dieser Studie analysierten und veröffentlichten Forscher hochwertige Genotypen von mehr als 500.000 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in einer weltweiten Stichprobe von 28 ethnischen Ursprüngen (Bevölkerung), die 22 Länder und sieben Regionen umfasste, für insgesamt 441 Personen. Die Daten wurden heruntergeladen und für die Analyse in JMP Pro vorbereitet.
Hier finden Sie die Verteilung der Individuen auf Regionen, Länder und Bevölkerungen sowie deren geografische Darstellung.
Counts of individual grouped by region, country, and population (ethnicity)Anzahl der Personen gruppiert nach Region, Land und Bevölkerung (Ethnie)
Geographic mapping of the different countries analyzed in the studyGeografische Zuordnung der verschiedenen in der Studie analysierten Länder
Multivariate Einbettungsanalyse unter Verwendung genetischer SNP-Daten
Als erster Versuch wurde die multivariate Einbettung verwendet, um zu sehen, ob die Ursprünge der verschiedenen Individuen abgebildet und in Gruppen oder Cluster eingeteilt werden können. Die multivariate Einbettung ermöglicht die Abbildung eines sehr hochdimensionalen Datensatzes in einen niedrigdimensionalen Raum, was bedeutet, dass Punkte, die im hochdimensionalen Raum nahe beieinander liegen, auch im resultierenden niedrigdimensionalen Raum nahe beieinander liegen. In diesem Fall werden alle 500.000 SNPs mithilfe der t-SNE-Methode einbezogen, die zeigt, wie die Daten gruppiert werden.
t-SNE component 1 versus t-SNE component 2t-SNE-Komponente 1 gegenüber t-SNE-Komponente 2
Für diese Analyse wurden die gesamten Daten mit allen Chromosomen verwendet. Jedes Individuum wird durch einen bestimmten Punkt dargestellt. Die Farben spiegeln die sieben Regionen wider. Das resultierende Bild trennt die Individuen klar nach ihren Herkunftsregionen, wobei die afrikanischen Ursprünge den am weitesten entfernten Cluster (in Rot) aufweisen. Die anderen Ursprünge sind leicht zu erkennen: Amerika in Grün, Ostasien in Orange, Ozeanien in Gelb, Europa in Türkis, Zentralsüdasien in Blau und Naher Osten in Violett. Einige interessante Muster zeigen, dass europäische Individuen näher an Populationen aus dem Nahen Osten und Zentralsüdasien sind. Die Cluster Ostasien, Amerika und Ozeanien liegen weit voneinander entfernt, was Sinn ergibt, da die menschliche Migration von verschiedenen Faktoren beeinflusst (oder genauer gesagt unterdrückt) wird, darunter geografische Barrieren wie Berge und Ozeane.
t-SNE component 1 versus t-SNE component 2 with labelt-SNE-Komponente 1 gegenüber t-SNE-Komponente 2 mit Beschriftung
Zwei weitere interessante Muster erregten meine Aufmerksamkeit. Eines war der kleine Cluster Zentralsüdasien in Blau, nahe Ostasien in Orange. Bei genauerer Betrachtung der ethnischen Zugehörigkeit der Personen dieses Clusters Zentralsüdasien stellte sich heraus, dass sie „uigurischen“ Ursprungs waren, einer türkischen Volksgruppe, die aus der Region Zentral- und Ostasien stammt und kulturell mit ihr verbunden ist. Sie sind eine von Chinas 55 offiziell anerkannten ethnischen Minderheiten. Die anderen Ausreißer, die zum Nahen Osten in Lila gehören, sind mozabitischer Ethnie algerischer Herkunft und stammen daher aus Afrika. Interessanterweise können wir, wenn wir die t-SNE-Analyse in bestimmte Chromosomen zerlegen und die t-SNE-Werte im Blasendiagramm animieren, erkennen, dass eine mozabitische algerische Person (mit der Bezeichnung GSM264380) entweder in das afrikanische oder das nahöstliche Cluster fällt.
t-SNE decomposed by chromosome, animated in a bubble plott-SNE nach Chromosomen zerlegt, animiert in einem Blasendiagramm
Betrachtet man die t-SNE-Werte in jedem einzelnen Chromosom, wird dieses Muster noch deutlicher. In allen Chromosomen (außer Chromosom 5, 10, 13, 14, 16 und 18) fällt diese Person in den Afrika-Cluster (rot); in den anderen Fällen ist sie im Naher Osten-Cluster (lila).
t-SNE analysis decomposed by chromosomet-SNE-Analyse nach Chromosomen zerlegt
Markerverwandtschaft
Dieser Bericht ist eine weitere Möglichkeit, verschiedene Maße der genetischen Verwandtschaft zwischen Paaren von Individuen anhand ihrer genetischen Marker zu bewerten. Die Ergebnisse sind Hauptkomponenten, und zur Bewertung der Verwandtschaft zwischen Individuen wird hierarchisches Clustering basierend auf verschiedenen Typen von Identitätsmessungen verwendet. Für dieses Beispiel wird Identity by States (IBS) verwendet, das die Auswirkungen der Markeridentität auf die Verwandtschaft der Individuen untersucht.
Die Regionen wurden verwendet, um Beziehungen zu bewerten. Die erste Analyse war die Markerverwandtschaft mit allen Markern (500.000). Jede Region wurde mit allen anderen Regionen verglichen. Aus den Ausgabedaten der Markerverwandtschaft habe ich eine Heatmap im Graph Builder verwendet, um die IBS-Werte für jedes vergleichende Regionspaar zu visualisieren. Hohe IBS-Werte (in Rot) weisen auf eine hohe Beziehung hin; niedrige IBS-Werte (in Gelb) weisen auf eine niedrige Beziehung hin. Aus der ersten Heatmap unten können wir erkennen, dass Afrika allen anderen Regionen am wenigsten ähnlich ist (siehe rot hervorgehobenes Quadrat und niedrigen IBS-Wert in Hellgelb). Amerika und Ozeanien haben die größte Ähnlichkeit untereinander (blau umrandete Quadrate).
Whole genome-based IBS scores represented in a heat mapAuf dem gesamten Genom basierende IBS-Werte, dargestellt in einer Heatmap
Die zweite Marker-Verwandtschaftsanalyse wurde ausschließlich am mitochondrialen DNA-Chromosom durchgeführt. Warum? In den letzten drei Jahrzehnten war mitochondriale DNA (mtDNA) der beliebteste Marker für molekulare Vielfalt (Mitochondriale DNA als Marker für molekulare Vielfalt: eine Neubewertung, N. Galtier et al., 2009). mtDNA wird mütterlicherseits vererbt und von der Mutter an die Nachkommen weitergegeben. Im Gegensatz zu Kern-DNA fehlt mtDNA die Rekombination, was zu einem klonalen Vererbungsmuster führt. Aufgrund ihrer hohen Mutationsrate akkumuliert mtDNA im Laufe der Zeit Mutationen. Diese Mutationen erzeugen unterschiedliche Haplotypen, sodass Forscher die Bevölkerungsgeschichte und Migration untersuchen können.
Obwohl die IBS-Werte deutlich gestiegen sind (siehe Heatmap unten), lässt sich ein einheitliches Muster erkennen: Die afrikanische Region weist im Vergleich zu allen anderen Regionen niedrigere IBS-Werte auf.
mtDNA-based IBS scores represented in a heat mapAuf mtDNA basierende IBS-Werte in einer Heatmap dargestellt
Kopplungsungleichgewicht in der mitochondrialen DNA
Das Kopplungsungleichgewicht (LD) ist der Grad der statistischen Assoziation zwischen Paaren von Alleln an verschiedenen Loci innerhalb eines Genoms. Das LD berechnet einen sogenannten Kopplungsungleichgewichtskorrelationskoeffizienten, der ein Maß für eine nicht zufällige Assoziation zwischen Markern an verschiedenen Positionen auf dem Chromosom (Loci) innerhalb einer bestimmten Population ist. Mit anderen Worten: Es erkennt, wie oft zwei Marker zusammen an denselben Loci erkannt werden, verglichen mit dem, was zu erwarten wäre, wenn die Loci unabhängig und zufällig verbunden wären.
Im Zusammenhang mit mtDNA war LD ein interessantes Thema für das Verständnis der Evolutionsgeschichte und Populationsgenetik. Wie bereits erwähnt, werden Mitochondrien bei Säugetieren ausschließlich von der Mutter vererbt und gelten als klonal, was bedeutet, dass sie keiner Rekombination unterliegen. Daher können mtDNA-Sequenzen als Aufzeichnung historischer Mutationsereignisse in mütterlichen Linien dienen. Zur Analyse und zur Anzeige der Assoziation zwischen Allelpaaren wurde die Marker Statistics-Plattform in JMP Pro verwendet. Hier zeigt ein Diagramm den LD-Korrelationskoeffizienten für nach Regionen gruppierte Allelpaare. Rote und positive Werte bedeuten, dass zwei Marker häufiger als erwartet zusammen an denselben Loci auftreten; blaue und negative Werte bedeuten, dass zwei Marker seltener als erwartet zusammen an denselben Loci auftreten.
Linkage disequilibrium correlation coefficient in mtDNA per regionKopplungsungleichgewichtskorrelationskoeffizient in mtDNA pro Region
Da es viele mtDNA-Marker zu analysieren gibt, ist es sinnvoll, einen Filter zu verwenden, um die Distanzunterschiede zwischen Markerpaaren zu vergrößern. Hier betrachten wir die LD für Markerpaare mit einem Distanzunterschied von mehr als 100 Nukleotiden. Es war äußerst interessant zu sehen, dass dieselben Markerpaare in den verschiedenen Regionen ähnlich assoziiert waren, was auf eine Beziehung hindeutet.
Linkage disequilibrium correlation coefficient in mtDNA per region zoomedKopplungsungleichgewichtskorrelationskoeffizient in mtDNA pro Region gezoomt
Unten sehen Sie ein Beispiel für eine solche Ähnlichkeit, das durch Filtern nach bestimmten verknüpften Markern erhalten wurde. Interessanterweise ist Afrika von diesem Ähnlichkeitsmuster ausgeschlossen, was erneut darauf hinweist, dass sich die afrikanische Region genetisch irgendwie von allen anderen Regionen unterscheidet.
Linkage disequilibrium correlation coefficient in mtDNA per region for individual markerKopplungsungleichgewichtskorrelationskoeffizient in mtDNA pro Region für einzelne Marker
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Analyse durch die Verwendung verschiedener Techniken in JMP Pro, wie multivariate Einbettung, Markerverwandtschaft und Kopplungsungleichgewicht, die genetische Populationsstruktur von Individuen unterschiedlicher Herkunft aufzeigen konnte.
