介紹
穩定性分析最近成為熱門話題。老實說，我不確定為什麼，但我在收件匣中看到的電子郵件數量是不可否認的。圍繞穩定性分析問題的常見問題是隨機批量穩定性分析問題。問題往往是這樣的：“我們能否在 JMP 中研究產品的穩定性（或保質期），並考慮研究中隨機選擇的多個批次的影響？”
簡短的回答是，是的，我們可以，只要數學的一點幫助。
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但不要害怕！所討論的數學可能看起來很可怕，但事實並非如此。我很友善地將其製作成一個插件來提供幫助。因此，如果您願意，您可以跳到我向您展示加載項的最後部分，並繼續了解我們正在使用的數學記錄在此處。現在這是一個令人高興的想法，不是嗎？
因此，讓我們給我們的數學焦慮一塊餅乾，然後把它趕到床上去，同時我們看看如何處理這個非常有趣的問題。
為什麼這是必要的？
讓我們先考慮一下我們所說的內容。穩定性或保質期分析基本上是對有機分子（如藥物或食品）隨時間降解的趨勢的對沖。它解決了這樣一個問題：“在產品失去所需的功效水平或變得無法銷售之前，我可以接受多少降解？” （附註：我將在藥物開發的背景下闡述這一點，但這些概念適用於許多不同的領域。）挑戰來自於這樣的想法：我們通常認為我們必須在藥物開發的不同階段以不同的方式處理這個問題。 （事實比這更微妙，但我們暫時將其用作工作假設。）
當產品是新產品時，我們可能沒有很多批次的材料，因此我們必須從同一批次中抽取多個樣品並隨著時間的推移對其進行跟踪，以確定對產品穩定性的最初猜測是否有效。當我們將產品從開發轉向生產時，我們有更多的機會從不同批次中取樣。這很棒，因為它是材料行為的更真實的描述，但以批次間或批次間差異的形式引入了複雜性。因此，在產品生命週期的不同階段，我們需要有不同的方法來處理問題。
對於第一種情況，我們有一個工具（目前駐留在降解平台中），該工具遵循 ICH 指南（ 連結）進行單批次穩定性研究。
對於第二種情況，批次之間的差異意味著我們必須在 JMP 中使用稱為混合模型的特殊類型模型。如果這聽起來很可怕，請深呼吸，就沒事了。混合模型可能是您將遇到的最直觀的模型類型（概念上）。數學有點複雜，但從概念上講，人類天生就會以接近混合模型的方式接觸世界。
批次穩定性的混合模型
讓我們從一個簡單的例子開始：如果我們有來自同一生產設施但來自不同時間點的 10 袋餅乾，我們希望這些餅乾在允許一定程度的變化的情況下具有一致的特性。最後一點是混合模型的內容。然而，如果我們想研究這些變異來源（例如，使用哪個烤箱、原料供應商等），我們可以將它們作為固定效應納入模型中。就餅乾袋本身而言，我們並不關心我們拉出的 10 個特定袋子，但我們確實希望使用它們來估計生產中所有袋子的變異性，因此我們採用模型組件來實現這種隨機效應。
讓我們轉向生物技術的例子。如果我們大量生產某些材料或藥物，而這些批次的原料存在差異，我們預期將存在一些小的批次間差異需要應對。
在傳統模型中，我們將這種變化集中到模型的誤差項 (ϵ) 中：
透過混合模型，我們嘗試找出這些隨機效應的貢獻，以便更好地了解變異性的來源。您以前可能已經見過這些想法，因為它們在設計的實驗中顯示為使用 REML（限制最大似然）擬合方法的隨機因素；錯誤地定義變異性可能會導致統計測試不準確，從而導致糟糕的業務決策。
保質期和混合型號
那麼這一切與保質期計算有什麼關係呢？為了確定保質期，我們收集樣品中活性成分的降解或雜質隨時間增加的數據，並使用這些數據來開發一個簡單的線性模型。 （附註：在研究非線性模型時，這個領域還存在另一組問題，但這次我們不會討論這個問題）。然後，我們使用線性模型來推斷何時感興趣的參數超過預定的規格限制，例如，當我們的活性成分太少或雜質太多時。
對於我們監測活性成分的單批次情況，我們只需從該批次中挑選表現最差的樣品，並使用其擬合線上較低的置信區間來設定保質期。對於那些不熟悉 ICH 指南的人，協議中內建了一些關於樣本相似性的額外統計檢查，我在此不討論這些。
對於多批次情況，我們將做類似的事情。但我們將使用混合模型來追蹤批次之間的變化，並針對整個資料集使用單一模型。我們將假設批次間的變異性通常圍繞著某些平均行為呈常態分佈。如果我們使用該假設，我們可以使用一些偏移量來存取計算保質期所需的方程，同時考慮批次間的變化。讓我們開始吧（或者如果你想跳過數學，你可以直接跳過接下來的部分——你的電話）。
警告！這裡有...數學！
建立決策線
我們將首先在 JMP Pro 中運行混合模型來建立決策線。混合模型是擬合模型（分析 > 擬合模型）中可用的特性之一。
一旦我們完成該設置，模型效果區域將更改為具有三個選項卡。我們只關心前兩者。我們將透過將感興趣的變數新增至 Y 欄位來開始設定。接下來，我們將時間變數新增到「固定效果」標籤中，就像您之前可能建立的傳統模型一樣。
最後，我們將轉到「隨機效應」選項卡，並將批次或批次變數新增至隨機效應。透過這樣做，我們透過引入隨機截距來消除批次之間的差異。我們還將考慮隨著時間的推移，批次可能以不同速率降解的可能性（即，時間測量具有不同的斜率），因此我們將允許隨機斜率。為了解決這個問題，我們將在「列清單」中選擇時間和批次變量，然後按一下「隨機效應」標籤中的「交叉」。我們要做的最後一件事是設定模型的 Alpha 級別，該級別在紅色小三角選單下設定。如果您想要 75 個百分點，則可以將 alpha 設定為 0.25。完成後（如果您正在執行操作），它應該如下所示：
然後我們點擊運行。在切換到「即插即用」模式之前，我們需要做的最後一件事是前往紅色小三角選單，然後選擇 LRT > 協方差和相關矩陣 > 所有參數的協方差。
好消息是，我們現在已經完成了“繁重的計算”，我們需要的所有值都在混合模型報告中。我們可以提取它們來創建決策線。決策線只是平均模型的 n 分位數線的置信區間（即，基於模型設定對話方塊中設定的 alpha 水準的 75 個百分位數線）。因此，我們從擬合的平均模型開始：
β 估計值可在報告的「估計值」欄位中找到：
然後，我們透過偏移修改該線，以考慮隨機效應所代表的批次間變異性，以及我們想要作為保質期基礎的分位數。我們將分兩步驟完成此操作，以便您可以查看所有內容的來源：
首先，我們取平均線並展開誤差項 (ϵ)：
請注意，我們所做的只是提取幾個術語（ 
) 從第一個方程式中的 ϵ 中得出。第一個新術語（ 
) 是隨機截距，第二項 ( 
）解釋了隨機斜率。關於我在這裡使用的符號的一點說明：固定效果（我們可以控制的東西）將使用希臘字母（例如， 
）並且隨機效應將使用拉丁字母（例如， 
）。
步驟 2 是透過每個變異源的貢獻來抵消平均線（ 
下面等式中的項）並按所需分位數的 z 分數進行縮放（ 
）。它使方程式看起來有點複雜，但這只是您在報告中查找的估計值（位置可以在下面的螢幕截圖中看到）或者 JMP 可以為您計算：
我們找到那些西格瑪平方項（ 
) 在報告變異數分量部分的估計欄位中：
最後，我們需要在那條線上建立一個信賴區間。當用符號表示時，它看起來有點毛茸茸的：
方差項：
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但所有這些偏導數都分解為常數或簡單的線性項。每個西格瑪 ( 
) 或 psi ( 
) 只是我們在報告中開啟的協方差矩陣中找到的變異數或協方差。透過替換和合併項，方差項看起來像這樣：
所以，當你把所有這些加起來然後放回
，你得到的基本上相當於一個帶有大量常數的簡單多項式。
如果您想嘗試手動執行此操作，這會很煩人，但如果您想編寫分析程式碼，則很方便。所有這些都可以分段完成並在最後加起來。
在 JMP 中構建一切
如果您完成了數學，歡迎回來！
正如我多次說過的，好消息是 JMP 混合模型報告中提供了為特定研究制定決策線所需的每個數字。只需將它們拔出、插入，然後查看決策線在何處與感興趣的規格限制相交即可。您可以手動完成此操作，但就像我在開始時所說的那樣，現在有一個插件可以實現它。您可以在這裡找到它： 隨機批次保質期/穩定性分析。我沒有對程式碼進行加密，這樣你就可以四處看看我在裡面做了什麼。
