Introducción
El análisis de estabilidad se ha convertido recientemente en un tema candente. Honestamente, no estoy seguro de por qué, pero la cantidad de correos electrónicos que he visto llegar a mi bandeja de entrada es innegable. Un hilo conductor en torno a las preguntas sobre el análisis de estabilidad es la cuestión del análisis de estabilidad por lotes aleatorios. Las preguntas tienden a ser algo así: "¿Podemos estudiar la estabilidad (o vida útil) de un producto en JMP y considerar el efecto de múltiples lotes seleccionados al azar en el estudio?"
La respuesta corta es sí, podemos, con un poco de ayuda de... las matemáticas.
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¡Pero no temas! Las matemáticas en cuestión pueden parecer aterradoras, pero no lo son. Y fui amable y lo convertí en un complemento para ayudar. Entonces, si lo desea, puede saltar hasta el final donde le muestro el complemento y continuar sabiendo que las matemáticas que estamos usando están documentadas aquí. Ese es un pensamiento feliz, ¿no?
Así que demosle una galleta a nuestra ansiedad matemática y ahuyentémosla a la cama mientras vemos cómo lidiar con este problema tan interesante.
¿Por qué es esto necesario?
Comencemos considerando lo que estamos diciendo. El análisis de estabilidad, o vida útil, es básicamente una protección contra la tendencia de las moléculas orgánicas (como medicamentos o alimentos) a degradarse con el tiempo. Se trata de la pregunta: "¿Cuánta degradación puedo aceptar antes de que el producto pierda el nivel deseado de eficacia o se vuelva invendible?" (Nota al margen: voy a enmarcar esto en el contexto del desarrollo farmacéutico, pero los conceptos se aplican a muchos dominios diferentes). El desafío surge de la idea de que generalmente pensamos que debemos abordar este problema de manera diferente en diferentes fases de un proceso. desarrollo del producto. (La verdad tiene un poco más de matices, pero usémosla como suposición de trabajo por el momento).
Cuando un producto es nuevo, es posible que no tengamos muchos lotes o lotes de material, por lo que debemos tomar varias muestras del mismo lote y realizar un seguimiento a lo largo del tiempo para determinar si la suposición inicial sobre la estabilidad de un producto es válida. A medida que pasamos un producto del desarrollo a la producción, tenemos más oportunidades de tomar muestras de diferentes lotes. Esto es genial, porque es una imagen más realista del comportamiento del material, pero introduce complejidad en forma de variación de lote a lote o de lote a lote. Como resultado, necesitamos tener diferentes métodos para manejar el problema en diferentes fases del ciclo de vida del producto.
Para el primer caso, contamos con una herramienta (actualmente residente en la plataforma de degradación) que sigue las pautas de la ICH ( enlace ) para un estudio de estabilidad de un solo lote.
Para el segundo caso, esa variación de un lote a otro significa que debemos usar un tipo especial de modelo llamado modelo mixto en JMP. Si eso te parece aterrador, respira hondo, todo estará bien. Los modelos mixtos son probablemente el tipo de modelo más intuitivo (conceptualmente) que encontrarás. Las matemáticas son un poco complicadas, pero conceptualmente, los humanos están programados para abordar el mundo de una manera cercana a los modelos mixtos.
El modelo mixto para la estabilidad de lotes
Comencemos con un ejemplo simple: si tuviéramos 10 bolsas de galletas de la misma instalación de producción, pero de diferentes momentos, esperaríamos que las galletas tuvieran propiedades consistentes dentro de cierto margen de variación. En esa última parte es donde entra en juego el tema del modelo mixto. Si no nos importaran las causas de esa variación en torno a la tendencia general, podríamos simplemente agruparlas y esperar que algunas cookies sean un poco superiores a otras. Sin embargo, si quisiéramos estudiar esas fuentes de variación (por ejemplo, qué horno se utilizó, vendedores de ingredientes, etc.), podríamos incluirlas en el modelo como efectos fijos. En el caso de las bolsas de galletas en sí, no nos importan las 10 bolsas específicas que extrajimos, pero queremos usarlas para estimar la variabilidad de TODAS las bolsas en producción, por lo que empleamos un componente de modelo para este efecto aleatorio. .
Pasemos a un ejemplo de biotecnología. Si tenemos algún material o fármaco fabricado en lotes y las materias primas para esos lotes tienen variaciones, esperamos que haya alguna pequeña variación entre lotes con la que lidiar.
En los modelos tradicionales, agrupamos esa variación en el término de error del modelo (ϵ):
Con los modelos mixtos, intentamos descubrir las contribuciones de estos efectos aleatorios para comprender mejor de dónde se origina la variabilidad. Es posible que haya visto estas ideas antes, ya que aparecen en experimentos diseñados como factores aleatorios que utilizan el método de ajuste REML (máxima verosimilitud restringida); Definir incorrectamente la variabilidad puede dar lugar a pruebas estadísticas inexactas y, como resultado, a malas decisiones comerciales.
Vida útil y modelos mixtos.
Entonces, ¿qué tiene todo esto que ver con el cálculo de la vida útil? Bueno, para determinar la vida útil, recopilamos datos sobre la degradación del ingrediente activo en una muestra o el aumento de las impurezas a lo largo del tiempo y los utilizamos para desarrollar un modelo lineal simple. (Nota al margen: hay otro conjunto de problemas en este espacio cuando se analizan modelos no lineales, pero esta vez no vamos a abordar ese problema). Luego utilizamos el modelo lineal para extrapolar cuando el parámetro de interés cruza un límite de especificación predeterminado, por ejemplo, cuando tenemos muy poco ingrediente activo o demasiada impureza.
Para ese caso de lote único en el que monitoreamos un ingrediente activo, simplemente elegiríamos la muestra con peor desempeño del lote y usaríamos el intervalo de confianza más bajo en su línea de ajuste para establecer la vida útil. Para aquellos que no están familiarizados con las pautas de la ICH, existen algunas comprobaciones estadísticas adicionales integradas en el protocolo en torno a la similitud de muestras que no discutiré aquí.
Para el caso de lotes múltiples, haremos algo similar. Pero usaremos un modelo mixto para rastrear la variación entre lotes y trabajaremos con un modelo único para todo el conjunto de datos. Vamos a suponer que la variabilidad entre lotes generalmente se distribuye normalmente en torno a algún comportamiento promedio. Si usamos esa suposición, podemos usar algunas compensaciones para acceder a la ecuación que necesitamos para calcular la vida útil mientras consideramos la variación de un lote a otro. Vayamos al grano (o si quieres saltarte los cálculos, puedes pasar al siguiente paso: tu decisión).
¡ADVERTENCIA! ¡¡AQUÍ HAY...MATEMÁTICAS!!
Construyendo la línea de decisión
Construiremos la línea de decisión ejecutando primero un modelo mixto en JMP Pro. Los modelos mixtos son una de las personalidades disponibles en Ajustar modelo (Analizar > Ajustar modelo).
Una vez que tengamos eso configurado, el área de efectos del modelo cambiará para tener tres pestañas. Sólo nos preocupan los dos primeros. Comenzaremos la configuración agregando la variable de interés al campo Y. A continuación, agregaremos la variable de tiempo a la pestaña Efectos fijos, como en los modelos tradicionales que probablemente hayas creado antes.
Por último, iremos a la pestaña Efectos aleatorios y agregaremos la variable de lote o lote a los efectos aleatorios. Al hacerlo, eliminamos esa variabilidad entre lotes mediante la introducción de una intersección aleatoria. También vamos a considerar la posibilidad de que los lotes puedan degradarse a diferentes velocidades a lo largo del tiempo (es decir, tener diferentes pendientes para la medida del tiempo), por lo que permitiremos pendientes aleatorias. Para tener en cuenta esto, seleccionaremos las variables de tiempo y lote en la Lista de columnas y luego haremos clic en Cruz en la pestaña Efectos aleatorios. Lo último que queremos hacer es establecer el nivel alfa para el modelo, que se establece en el menú del triángulo rojo. Si quisieras un percentil 75, establecerías un alfa de 0,25. Cuando haya terminado (si lo está siguiendo), debería verse así:
Luego hacemos clic en Ejecutar. Lo último que tendremos que hacer antes de cambiar al modo "plug-and-chug" es ir al menú del triángulo rojo y seleccionar LRT > Matrices de covarianza y correlación > Covarianzas para todos los parámetros.
La buena noticia es que ya hemos terminado con los “cálculos pesados” y todos los valores que necesitamos están en el informe del modelo mixto. Podemos extraerlos para crear la línea de decisión. La línea de decisión es simplemente un intervalo de confianza para la línea n-cuantil del modelo medio (es decir, la línea percentil 75 basada en el nivel alfa establecido en el cuadro de diálogo de configuración del modelo). Entonces, comenzamos con el modelo medio del ajuste:
Las estimaciones de β se encuentran en la columna Estimaciones aquí en el informe:
Luego modificamos esa línea con un desplazamiento para tener en cuenta la variabilidad entre lotes representada por los efectos aleatorios, así como el cuantil en el que queremos basar la vida útil. Haremos esto en dos pasos para que puedas ver de dónde viene todo:
Primero, tomemos la línea media y expandamos el término de error (ϵ):
Tenga en cuenta que todo lo que hemos hecho es extraer un par de términos ( 
) de ϵ en esa primera ecuación. El primer término nuevo ( 
) es la intersección aleatoria y el segundo término ( 
) tiene en cuenta las pendientes aleatorias. Una pequeña nota sobre la notación que estoy usando aquí: los efectos fijos (cosas que podemos controlar) usarán letras griegas (por ejemplo, 
) y los efectos aleatorios utilizarán letras latinas (p. ej., 
).
El paso 2 es compensar la línea media por las contribuciones de cada fuente de variabilidad (la 
términos en la siguiente ecuación) y escale según el puntaje z para el cuantil deseado ( 
). Hace que la ecuación parezca un poco más compleja, pero son solo estimaciones que usted busca en el informe (las ubicaciones se pueden ver en la captura de pantalla a continuación) o que JMP puede calcular por usted:
Encontramos esos términos de sigma cuadrado ( 
) en la columna Estimación de la sección de componentes de la varianza del informe:
Por último, necesitamos desarrollar un intervalo de confianza en esa línea. Parece un poco complicado cuando se presenta en notación:
términos de variación:
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Pero todas esas derivadas parciales se descomponen en términos constantes o lineales simples. Cada sigma ( 
) o psi ( 
) es solo una varianza o covarianza encontrada en la matriz de covarianza que activamos en el informe. Al sustituir y consolidar términos, los términos de varianza se ven así:
Entonces, cuando sumas todo eso y lo vuelves a poner en 
, obtienes lo que básicamente equivale a un polinomio simple con una cantidad desagradable de constantes.
Esto es irritante si quieres intentar hacer esto a mano, pero es útil si quieres, por ejemplo, codificar el análisis. Todo esto se puede hacer por partes y simplemente sumar al final.
Construyéndolo todo en JMP
Si hiciste los cálculos, ¡bienvenido de nuevo!
La buena noticia, como he dicho varias veces, es que todos los números necesarios para tomar la línea de decisión para un estudio determinado están disponibles en los informes del modelo mixto del JMP. Es sólo cuestión de sacarlos, enchufarlos y observar dónde la línea de decisión cruza el límite de especificación de interés. Podrías hacerlo a mano, pero como dije al principio, ahora hay un complemento para ello. Puede encontrarlo aquí: Análisis aleatorio de estabilidad/vida útil de lotes . Dejé el código sin cifrar para que puedas husmear y ver qué estoy haciendo allí.
