소개
최근 안정성 분석이 화두로 떠올랐습니다. 솔직히 왜 그런지는 모르겠지만 받은 편지함을 통해 들어온 이메일의 수는 부인할 수 없습니다. 안정성 분석 질문과 관련된 일반적인 스레드는 무작위 배치 안정성 분석에 대한 질문입니다. 질문은 다음과 같은 내용으로 진행되는 경향이 있습니다. "JMP에서 제품의 안정성(또는 유효 기간)을 연구하고 연구에서 무작위로 선택된 여러 배치의 효과를 고려할 수 있습니까?"
짧은 대답은 '예'입니다. 수학의 약간의 도움을 받으면 가능합니다.
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하지만 두려워하지 마세요! 문제의 수학은 무섭게 보일 수도 있지만 그렇지 않습니다. 그리고 나는 친절했고 도움을 주기 위해 그것을 추가 기능으로 만들었습니다. 따라서 원하는 경우 추가 기능을 보여주는 끝 부분으로 건너뛰고 여기에 사용된 수학이 문서화되어 있다는 내용을 계속해서 설명할 수 있습니다. 이제 그것은 행복한 생각이군요, 그렇죠?
그럼 이 매우 흥미로운 문제를 어떻게 처리하는지 살펴보는 동안 수학에 대한 불안감을 잠시 잊고 잠자리에 들도록 합시다.
이것이 왜 필요한가요?
우리가 말하는 내용을 고려하여 시작해 보겠습니다. 안정성 또는 유효 기간 분석은 기본적으로 유기 분자(예: 의약품 또는 식품)가 시간이 지남에 따라 분해되는 경향을 방지하는 것입니다. 이 책은 “제품이 원하는 수준의 효능을 잃거나 판매할 수 없게 되기 전에 어느 정도 품질 저하를 받아들일 수 있는가?”라는 질문을 다룹니다. (참고: 나는 이것을 제약 개발의 맥락에서 구성할 것이지만 개념은 다양한 영역에 적용됩니다.) 문제는 일반적으로 우리가 이 문제에 대해 다양한 단계에서 다르게 접근해야 한다고 생각한다는 생각에서 비롯됩니다. 제품 개발. (진실은 그것보다 조금 더 미묘하지만, 지금은 이를 실제 가정으로 사용해 보겠습니다.)
제품이 새 제품인 경우 재료의 로트 또는 배치가 많지 않을 수 있으므로 동일한 로트에서 여러 개의 샘플을 채취하여 시간 경과에 따라 추적하여 제품 안정성에 대한 초기 추측이 유효한지 확인해야 합니다. 제품을 개발에서 생산으로 옮기면서 다양한 배치에서 샘플링할 수 있는 기회가 더 많아졌습니다. 이는 재료의 거동을 보다 현실적으로 보여주지만 로트 간 또는 배치 간 변형의 형태로 복잡성을 초래하기 때문에 매우 좋습니다. 결과적으로 우리는 제품 수명주기의 다양한 단계에서 문제를 처리하기 위한 다양한 방법이 필요합니다.
첫 번째 경우에는 단일 배치 안정성 연구를 위한 ICH 지침( 링크 )을 따르는 도구(현재 분해 플랫폼에 있음)가 있습니다.
두 번째 경우, 배치 간 변동은 JMP에서 혼합 모형이라는 특별한 유형의 모형을 사용해야 함을 의미합니다. 무섭게 들리면 심호흡을 해보세요. 괜찮을 거예요. 혼합 모델은 아마도 여러분이 접하게 될 가장 직관적인 모델 유형(개념상)일 것입니다. 수학은 약간 복잡하지만 개념적으로 인간은 혼합 모델에 가까운 방식으로 세상에 접근하도록 설계되어 있습니다.
배치 안정성을 위한 혼합 모델
간단한 예부터 시작하겠습니다. 동일한 생산 시설에서 생산되었지만 시점이 다른 쿠키 봉지 10개가 있는 경우 쿠키는 약간의 변동 허용 범위 내에서 일관된 특성을 가질 것으로 예상됩니다. 마지막 부분은 혼합 모델이 들어오는 곳입니다. 일반적인 추세에 대한 변동의 원인에 관심이 없다면, 우리는 그것들을 하나로 묶어서 일부 쿠키가 다른 쿠키보다 약간 우수할 것이라고 기대할 수 있습니다. 그러나 변동의 원인(예: 사용된 오븐, 재료 공급업체 등)을 연구하고 싶다면 이를 모델에 고정 효과로 포함할 수 있습니다. 쿠키 봉지 자체의 경우, 우리가 가져온 10개의 특정 봉지에는 관심이 없지만 이를 사용하여 생산 중인 모든 봉지의 변동성을 추정하고 싶기 때문에 이 무작위 효과에 대한 모델 구성 요소를 사용합니다. .
생명공학 사례로 전환해 보겠습니다. 배치로 제조된 일부 재료나 약품이 있고 해당 배치의 공급 원료에 변동이 있는 경우, 배치 간 작은 변동이 있을 것으로 예상됩니다.
기존 모델에서는 해당 변형을 모델의 오류 항(ϵ)으로 묶습니다.
혼합 모델을 사용하면 변동성이 어디서 발생하는지 더 잘 이해하기 위해 이러한 무작위 효과의 기여도를 파악하려고 노력합니다. 이러한 아이디어는 설계된 실험에서 REML(제한된 최대 우도) 피팅 방법을 사용하는 무작위 요인으로 나타나는 것을 본 적이 있을 것입니다. 변동성을 잘못 정의하면 통계 테스트가 부정확해지고 결과적으로 잘못된 비즈니스 결정이 내려질 수 있습니다.
유효 기간 및 혼합 모델
그렇다면 이 모든 것이 유통기한 계산과 어떤 관련이 있을까요? 유통 기한을 결정하기 위해 우리는 샘플 내 활성 성분의 분해 또는 시간 경과에 따른 불순물 증가에 대한 데이터를 수집하고 이를 사용하여 간단한 선형 모델을 개발합니다. (참고: 비선형 모델을 볼 때 이 공간에는 또 다른 문제 세트가 있지만 이번에는 거기까지 가지 않습니다.) 그런 다음 선형 모델을 사용하여 관심 매개변수가 사전 결정된 사양 한계를 초과하는 경우(예: 활성 성분이 너무 적거나 불순물이 너무 많은 경우)를 추정합니다.
활성 성분을 모니터링하는 단일 배치 사례의 경우 배치에서 가장 성능이 낮은 샘플을 선택하고 적합선에서 더 낮은 신뢰 구간을 사용하여 유효 기간을 설정합니다. ICH 가이드라인에 익숙하지 않은 분들을 위해 프로토콜에 샘플 유사성에 대한 몇 가지 추가 통계 검사가 내장되어 있지만 여기서는 논의하지 않습니다.
다중 배치 사례의 경우 비슷한 작업을 수행할 것입니다. 그러나 우리는 혼합 모델을 사용하여 배치 간의 변동을 추적하고 전체 데이터 세트에 대해 단일 모델로 작업할 것입니다. 우리는 배치 간 변동성이 일반적으로 일부 평균 동작을 중심으로 정규 분포된다고 가정합니다. 해당 가정을 사용하면 배치 간 변동을 고려하면서 유통기한을 계산하는 데 필요한 방정식에 액세스하기 위해 일부 오프셋을 사용할 수 있습니다. 시작해 보겠습니다(또는 수학을 건너뛰고 싶다면 다음 부분인 호출을 지나서 넘어갈 수 있습니다).
경고! 여기에...수학이 있습니다!!
의사결정라인 구축
먼저 JMP Pro에서 혼합 모델을 실행하여 의사결정선을 구축하겠습니다. 혼합 모델은 적합 모델(분석 > 적합 모델)에서 사용 가능한 특성 중 하나입니다.
해당 설정이 완료되면 모델 효과 영역이 세 개의 탭으로 변경됩니다. 우리는 처음 두 가지에만 관심이 있습니다. Y 필드에 관심 변수를 추가하여 설정을 시작하겠습니다. 다음으로, 이전에 구축한 기존 모델과 마찬가지로 고정 효과 탭에 시간 변수를 추가하겠습니다.
마지막으로 무작위 효과 탭으로 이동하여 배치 또는 로트 변수를 무작위 효과에 추가하겠습니다. 그렇게 함으로써 우리는 무작위 절편을 도입하여 배치 간 변동성을 없애고 있습니다. 또한 배치가 시간이 지남에 따라 서로 다른 속도로 저하될 수 있는 가능성(즉, 시간 측정에 대해 서로 다른 기울기를 가짐)도 고려할 것이므로 임의의 기울기를 허용하겠습니다. 이를 설명하기 위해 열 목록에서 시간 및 배치 변수를 선택한 다음 무작위 효과 탭에서 교차를 클릭하겠습니다. 마지막으로 하고 싶은 일은 모델의 알파 레벨을 설정하는 것입니다. 이는 빨간색 삼각형 메뉴 아래에 설정됩니다. 75 백분위수를 원하면 알파를 0.25로 설정합니다. 완료되면(따라가는 경우) 다음과 같아야 합니다.
그런 다음 실행을 클릭합니다. "플러그 앤 처그" 모드로 전환하기 전에 마지막으로 해야 할 일은 빨간색 삼각형 메뉴로 이동하여 LRT > 공분산 및 상관 행렬 > 모든 매개변수에 대한 공분산을 선택하는 것입니다.
좋은 소식은 이제 "과중한 계산"이 완료되었으며 필요한 모든 값이 혼합 모델 보고서에 있다는 것입니다. 이를 추출하여 의사결정선을 만들 수 있습니다. 결정선은 평균 모델의 n-분위수 선에 대한 신뢰 구간입니다(즉, 모델 설정 대화 상자에 설정된 알파 수준을 기반으로 한 75 백분위수 선). 따라서 피팅의 평균 모델부터 시작합니다.
β 추정치는 보고서의 추정치 열에서 확인할 수 있습니다.
그런 다음 무작위 효과로 표시되는 배치 간 변동성과 저장 수명의 기반이 되는 분위수를 설명하기 위해 교대로 해당 선을 수정합니다. 모든 내용이 어디서 나오는지 확인할 수 있도록 두 단계로 이 작업을 수행하겠습니다.
먼저, 평균선을 취하고 오류항(ϵ)을 확장해 보겠습니다.
우리가 한 일은 몇 가지 용어( 
)는 첫 번째 방정식의 ϵ에서 나옵니다. 첫 번째 새 용어( 
)는 무작위 절편이고 두 번째 항( 
)는 임의의 기울기를 설명합니다. 여기서 사용하고 있는 표기법에 대해 조금 참고하겠습니다. 고정 효과(우리가 제어할 수 있는 것)는 그리스 문자를 사용합니다(예: 
) 및 무작위 효과는 라틴 문자(예: 
).
2단계는 각 변동 요인의 기여도에 따라 평균선을 상쇄하는 것입니다( 
아래 방정식의 항) 원하는 분위수에 대한 z-점수로 이를 확장합니다( 
). 이로 인해 방정식이 좀 더 복잡해 보이지만 이는 모두 보고서에서 조회하거나(위치는 아래 스크린샷에서 볼 수 있음) JMP가 계산할 수 있는 추정치일 뿐입니다.
우리는 시그마 제곱 항( 
) 보고서의 분산 구성요소 섹션에 있는 추정 열에서 다음을 수행합니다.
마지막으로 해당 선에 대한 신뢰 구간을 개발해야 합니다. 표기법으로 배치하면 약간 털이 보입니다.
차이 조건:
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그러나 모든 편도함수는 상수 또는 단순 선형 항으로 분해됩니다. 각 시그마( 
) 또는 psi( 
)는 보고서에서 켠 공분산 행렬에서 발견된 분산 또는 공분산일 뿐입니다. 항을 대체하고 통합하면 분산 항은 다음과 같습니다.
그래서 이 모든 것을 더하고 다시 넣으면 
, 기본적으로 불쾌한 수의 상수가 있는 간단한 다항식에 해당하는 것을 얻습니다.
이 작업을 직접 시도하고 싶다면 짜증나는 일이지만 분석을 코드화하려는 경우에는 편리합니다. 이 모든 작업은 부분적으로 수행할 수 있으며 마지막에 추가하면 됩니다.
JMP에서 모든 것을 구축하세요
수학 과정을 마쳤다면 다시 오신 것을 환영합니다!
좋은 소식은 제가 지금까지 몇 번 말했듯이 특정 연구에 대한 결정을 내리는 데 필요한 모든 수치가 JMP 혼합 모형 보고서에서 제공된다는 것입니다. 단지 그것들을 뽑아서 연결하고 결정선이 관심 있는 사양 한계를 넘는 지점을 살펴보는 것뿐입니다. 직접 할 수도 있지만 처음에 말했듯이 이제 추가 기능이 있습니다. 여기에서 찾을 수 있습니다: 무작위 배치 유효 기간/안정성 분석 . 코드를 암호화되지 않은 상태로 두었으니 여러분이 여기저기 둘러보며 내가 무엇을 하고 있는지 확인할 수 있습니다.
