導入
安定性分析は最近、ホットな話題になっています。理由はよくわかりませんが、私の受信箱に届くメールの数は間違いなく増えています。安定性分析に関する質問に共通するのは、ランダム バッチ安定性分析に関する質問です。質問は次のような傾向にあります。「JMP で製品の安定性 (または保存期間) を調査し、調査でランダムに選択された複数のバッチの影響を考慮することはできますか?」
簡単に答えると、はい、できます。ただし、数学の助けが必要です。
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でも、心配しないでください。問題の数学は恐ろしく見えるかもしれませんが、そうではありません。そして、私は親切にも、それを役立つアドインにしました。したがって、必要な場合は、アドインを紹介する最後の部分までスキップして、ここで使用している数学が文書化されているという知識を持って続行できます。これは嬉しい考えだと思いませんか?
それでは、数学に対する不安をクッキーで吹き飛ばしてベッドに送り込み、この非常に興味深い問題にどう対処するかを見てみましょう。
なぜこれが必要なのでしょうか?
まず、私たちが言っていることを考えてみましょう。安定性、つまり保存期間分析は、基本的に、有機分子 (医薬品や食品など) が時間の経過とともに劣化する傾向に対するヘッジです。これは、「製品が望ましいレベルの効能を失ったり、販売できなくなったりする前に、どの程度の劣化を許容できるか」という疑問に対処します (補足: 私はこれを医薬品開発の文脈で説明しますが、概念はさまざまな分野に当てはまります)。この課題は、一般的に、製品開発のさまざまな段階でこの問題に異なるアプローチを取らなければならないと考えているという考えから生じています (真実はそれよりも少し微妙ですが、今のところはこれを作業上の仮定として使用します)。
製品が新しい場合、材料のロットやバッチは多くないかもしれません。そのため、同じロットから複数のサンプルを採取し、経時的に追跡して、製品の安定性に関する最初の推測が妥当かどうかを判断する必要があります。製品を開発から製造に移行すると、異なるバッチからサンプルを採取する機会が増えます。これは、材料の挙動をより現実的に表すことができるため素晴らしいことですが、ロット間またはバッチ間の変動という形で複雑さが生じます。その結果、製品ライフサイクルのさまざまな段階で問題に対処するためのさまざまな方法が必要になります。
最初のケースでは、単一バッチ安定性試験の ICH ガイドライン ( リンク) に準拠したツール (現在は分解プラットフォームに存在) があります。
2 番目のケースでは、バッチ間の変動は、JMP で混合モデルと呼ばれる特殊なタイプのモデルを使用する必要があることを意味します。それが怖いように思えても、深呼吸してください。大丈夫です。混合モデルは、おそらく (概念的には) 最も直感的なモデル タイプです。数学的には少々複雑ですが、概念的には、人間は混合モデルに近い方法で世界にアプローチするようにできています。
バッチ安定性のための混合モデル
簡単な例から始めましょう。同じ製造施設から異なる時点で作られた 10 袋のクッキーがあったとします。クッキーは、ある程度のばらつきを許容する範囲内で一貫した特性を持つと予想されます。この最後の部分で、混合モデルの出番となります。一般的な傾向に関するばらつきの原因を気にしない場合は、それらをまとめて、一部のクッキーが他のクッキーよりも少し優れていると予想できます。ただし、それらのばらつきの原因 (使用したオーブン、材料のベンダーなど) を調査したい場合は、それらを固定効果としてモデルに含めることができます。クッキーの袋自体の場合、取り出した 10 袋の特定の袋は気にしませんが、それらを使用して製造中のすべての袋のばらつきを推定したいので、このランダム効果のモデル コンポーネントを使用します。
バイオテクノロジーの例に切り替えてみましょう。バッチで製造される材料または医薬品があり、それらのバッチの原料にばらつきがある場合、対処しなければならないバッチ間の小さなばらつきが生じることが予想されます。
従来のモデルでは、その変動をモデルの誤差項（ϵ）にまとめます。
混合モデルでは、変動の原因をよりよく理解するために、これらのランダム効果の寄与を解明しようとします。これらの考え方は、REML (制限最大尤度) フィッティング法を使用するランダム因子として計画実験に現れるため、これまでに見たことがあるかもしれません。変動を誤って定義すると、統計テストが不正確になり、結果としてビジネス上の意思決定が不適切になる可能性があります。
賞味期限と混合モデル
では、これは保存期間の計算とどのような関係があるのでしょうか。保存期間を決定するには、サンプル内の有効成分の劣化または不純物の経時的増加に関するデータを収集し、それらを使用して単純な線形モデルを作成します。(補足: 非線形モデルを検討する場合、この領域には別の一連の問題がありますが、今回は取り上げません)。次に、線形モデルを使用して、対象のパラメータが事前に決定された仕様限界を超える場合、つまり有効成分が少なすぎる場合や不純物が多すぎる場合を推定します。
有効成分を監視する単一バッチのケースでは、バッチから最もパフォーマンスの悪いサンプルを選択し、その適合ラインの低い信頼区間を使用して保存期間を設定します。ICH ガイドラインに詳しくない方のために説明すると、ここでは説明していないサンプルの類似性に関する追加の統計チェックがプロトコルに組み込まれています。
複数バッチの場合も、同様のことを行います。ただし、混合モデルを使用してバッチ間の変動を追跡し、データセット全体に対して単一のモデルを使用します。バッチ間の変動は、通常、平均動作の周りに正規分布していると仮定します。この仮定を使用すると、オフセットを使用して、バッチ間の変動を考慮しながら保存期間を計算するために必要な方程式にアクセスできます。それでは始めましょう (または、計算をスキップしたい場合は、次の部分を飛ばして先に進んでください。ご自由にどうぞ)。
警告！ここには...数学があります!!
意思決定ラインの構築
まず、JMP Pro で混合モデルを実行して、決定線を構築します。混合モデルは、「モデルの適合」(「分析 > モデルの適合」) で使用できるパーソナリティの 1 つです。
設定が完了すると、モデル効果領域が 3 つのタブに変わります。ここでは最初の 2 つだけを扱います。まず、Y フィールドに関心のある変数を追加します。次に、おそらくこれまでに作成した従来のモデルと同様に、時間変数を固定効果タブに追加します。
最後に、[ランダム効果] タブに移動して、バッチまたはロット変数をランダム効果に追加します。これにより、ランダム切片を導入してバッチ間の変動を切り離します。また、バッチが時間の経過とともに異なる速度で劣化する (つまり、時間測定の傾斜が異なる) 可能性も考慮するため、ランダムな傾斜を許可します。これを考慮するには、[列リスト] で時間変数とバッチ変数を選択し、[ランダム効果] タブで [クロス] をクリックします。最後に、モデルのアルファ レベルを設定します。これは、赤い三角のメニューで設定します。75 パーセンタイルが必要な場合は、アルファを 0.25 に設定します。完了すると (手順に沿っている場合)、次のようになります。
次に、「実行」をクリックします。「プラグアンドチャグ」モードに切り替える前に最後に必要なことは、赤い三角のメニューに移動して、「LRT」>「共分散と相関行列」>「すべてのパラメーターの共分散」を選択することです。
良いニュースは、これで「重い計算」が終わり、必要なすべての値が混合モデル レポートに含まれていることです。それらを抽出して決定線を作成できます。決定線は、平均モデルの n 分位線 (つまり、モデル設定ダイアログで設定されたアルファ レベルに基づく 75 パーセンタイル線) の信頼区間です。したがって、適合からの平均モデルから始めます。
β 推定値は、レポートの「推定値」列に表示されます。
次に、ランダム効果によって表されるバッチ間の変動と、保存期間の基準とする分位数を考慮して、その線をシフトで修正します。これを 2 つの手順で実行して、すべての根拠がわかるようにします。
まず、平均線を取り、誤差項 (ϵ) を展開します。
ここで注意していただきたいのは、私たちが行ったのはいくつかの用語を抽出しただけだということです（ 
) を最初の方程式の ϵ から取り除きます。最初の新しい項 ( 
）はランダム切片であり、２番目の項（ 
) はランダムな傾きを表します。ここで使用している表記法について少し注意点があります。固定効果 (制御可能なもの) にはギリシャ文字を使用します (例: 
）とランダム効果ではラテン文字が使用されます（例： 
）。
ステップ2は、各変動源（ 
下の式の項）を、目的の分位点のZスコアでスケールします（ 
)。方程式が少し複雑に見えますが、これはすべてレポートで調べた推定値 (場所は下のスクリーンショットで確認できます) または JMP が計算できる推定値です。
シグマ二乗項（ 
) をレポートの分散コンポーネント セクションの推定列に入力します。
最後に、その線に信頼区間を作成する必要があります。表記法で表すと、少し複雑に見えます。
差異項:
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しかし、これらの偏微分はすべて定数か単純な線形項に分解されます。各シグマ（ 
) または psi ( 
) は、レポートで有効にした共分散行列で見つかった分散または共分散です。項を代入して統合すると、分散項は次のようになります。
それを全部足して戻すと
すると、基本的には、不快な数の定数を含む単純な多項式が得られます。
これを手作業で実行しようとすると面倒ですが、分析をコード化したい場合には便利です。これはすべて部分的に実行でき、最後に合計するだけです。
すべてをJMPで構築
数学を勉強したなら、ようこそ戻って来てください!
これまで何度か述べてきたように、良いニュースは、特定の研究の決定ラインを作成するために必要なすべての数値が JMP 混合モデル レポートで利用できることです。それらを取り出して差し込み、決定ラインが関心のある仕様限界と交差する場所を確認するだけです。これを手書きで行うこともできますが、最初に述べたように、現在はアドインがあります。Random Batch Shelf Life / Stability Analysis で見つけることができます。コードは暗号化せずに残しておいたので、中を覗いて私が何をしているのか確認できます。
