Typische Situationsfolie (bitte kommentieren Sie, wenn Sie andere Anwendungsfälle haben)
Industrie | Biotechnologie, Pharmazeutik |
Berufsbezeichnung | Upstream-/Fermentationswissenschaftler, Downstream-Wissenschaftler |
Abteilung oder Rolle | F+E |
Industrie | Pharmazeutik, Biotechnologie |
Kritisches Geschäftsproblem | Reduzieren Sie den Grad an Verunreinigungen im Downstream, die durch Upstream-Prozesseinstellungen verursacht werden und nicht entfernt werden können |
Spezifische Fähigkeiten | Identifizieren Sie stromaufwärts gelegene Bedingungen, die sich auf den Verunreinigungsgrad im stromabwärts gelegenen Bereich auswirken |
Geschäftsgewinn | Verbesserte Produktreinheit, schnellere Markteinführung, verbesserte Qualität, geringere Kosten |
EBI/Geschäftskennzahlen | Risikominderung, Produktpipeline, Kostensenkung, Time-to-Market |
Benutzergewinn | Bessere Kommunikation zwischen Teams, neuartige Fähigkeiten, Wahrnehmung, Förderfähigkeit |
Probleme/Gründe | Upstream und Downstream sind isoliert, das Verständnis für die Probleme des jeweils anderen ist unzureichend, Upstream zielt möglicherweise eher auf Bedingungen für große Produktivität als auf Reinheit ab |
Begriffe, auf die Sie achten sollten: Bioreaktor, Chromatographie, Upstream, Downstream, Reinigung, AAV, Proteine, Filtration, Isolierung
Zu stellende Fragen: Haben Sie während der Entwicklung jemals Probleme damit, Verunreinigungen aus Ihren Produkten zu entfernen? Verstehen Sie, wie sich der Upstream-Prozess auf Ihre Downstream-Trennungen auswirkt? Möchten Sie die Wirkung Ihrer Prozessschritte aufeinander besser verstehen?
Kontext
Die Demo basiert auf dem Papier von Lonza auf der Discovery Europe 2024 – ich habe die Ergebnisse hier mit dem Tool MultiDLC HPLC-Simulator nachgebildet und ein DoE rund um die Höhe von Peaks erstellt.
Das Papier konzentriert sich auf den typischen Aufbau eines Biotech-/Pharma-Prozesses. Material wird vorgelagert (durch chemische Reaktion/Fermentation) erzeugt, das dann vom nachgelagerten Team isoliert und gereinigt werden muss. Die Herausforderung besteht darin, dass vorgelagerte Prozesse in der Regel auf ein hohes Produktivitätsniveau optimiert sind, was auch zur Entstehung von Verunreinigungen im Produkt führen kann, das an nachgelagerte Prozesse übergeben wird. Einige Verunreinigungen können durch die Optimierung des nachgeschalteten Trennprozesses entfernt werden, andere können jedoch zu kostspielig oder gar nicht zu entfernen sein. Verunreinigungen können zu Problemen bei der Wirksamkeit, der behördlichen Zulassung und der Kundenwahrnehmung des Endprodukts führen. Daher ist es wichtig, sie zu minimieren.
Die Verunreinigungswerte können im „kleinen Maßstab“ mit einem Chromatogramm des nachgeschalteten Prozesses überwacht werden (siehe unten) – je weniger Verunreinigungen, desto besser!
USP und DSP kommunizieren normalerweise nicht gut miteinander. Daher wählte Lonza einen innovativen Ansatz, um die beiden Gruppen zur Zusammenarbeit zu bewegen und herauszufinden, ob sie die Bedingungen des Upstream-Prozesses ändern könnten, um die Verunreinigungen im Downstream-Prozess zu reduzieren . Dies wurde mit einem DoE des Upstream-Prozesses durchgeführt, wobei die gemessene Ausgabe die Downstream-Funktionschromatogrammdaten waren.
Dies ist eine wirklich schöne Fallstudie aus einer realen Situation eines großen Pharmaunternehmens, die dazu beitragen soll, potenzielle Kunden vom Wert zu überzeugen.
Das Letzte zuerst
Ich habe ein Dashboard des endgültigen funktionellen DoE-Ergebnisses erstellt und die Ansicht vereinfacht, um nur das Chromatogramm anzuzeigen (links) und die Eingaben als benutzerdefinierten Schieberegler anzuzeigen (rechts), um den Fokus auf dem Wert des FDE zu behalten.
Wir können die wichtigsten Ergebnisse durchgehen und zeigen:
- Ammonium beeinflusst nur den ersten Peak (Produkt)
- Die anfängliche VCD scheint nur den 3. Peak zu beeinflussen
- Der pH-Wert beeinflusst nur die Verunreinigungen und ist daher ein guter Kandidat für eine Änderung.
Wir können noch einen Schritt weitergehen, indem wir über ein Ziel optimieren (weitere Details weiter unten im Artikel) – dieses schafft die Bedingungen, die die Verunreinigungen aus dem nachgelagerten Prozess entfernen und so zusätzliche Verarbeitungsschritte, kostspielige Prozessoptimierungen oder den Abbruch des Produktprozesses vermeiden.
Der Prozess
Der Prozess ähnelt dem in dieser HPLC-Demo beschriebenen. In Kürze:
- Erstellen Sie das DOE mit Custom Design
- Führen Sie den Entwurf aus, führen Sie ihn aus und erfassen Sie die Zeitreihendaten. Erstellen Sie dabei eine Zeile, die die Experimentnummer identifiziert
- Verknüpfen Sie die Datentabellen mit dem „Join“-Tool
- Erstellen Sie eine Zielfunktion (siehe unten)
- Führen Sie ein Wavelet-Modell in FDE von Zeit und Ct aus. mit den vorgelagerten Prozesseinstellungen als Ergänzung
- Optimieren Sie die Prozesseinstellungen entsprechend der Zielsetzung.
Extra – Zielerstellung
Um das Ziel zu erstellen, können Sie einen Beispieldatensatz aus den Experimenten verwenden und die Werte ändern, um ein „ideales“ Peakprofil zu erstellen.
Rohes Beispiel
Nachbearbeitung zum Erstellen eines Ziels Ich habe die Werte der Zeitwerte, bei denen die Verunreinigungen lagen, auf 0 geändert und dann die Spline-Anpassung geändert, um die Linie wie oben an die Punkte anzupassen. Anschließend können Sie die Formel für den Spline speichern und die Daten als Ziel in die ursprüngliche Datentabelle zurückbringen. So sehen sie zusammen aus:
