典型情況投影片（如有其他用例請評論）
產業 | 生物技術、製藥 |
職稱 | 上游/發酵科學家，下游科學家 |
部門或角色 | 研發 |
產業 | 製藥、生物技術 |
關鍵業務問題 | 減少因上游製程設置而導致下游無法去除的雜質水平 |
具體能力 | 確定影響下游雜質水準的上游條件 |
商業雙贏 | 提高產品純度、加快上市時間、提高品質、降低成本 |
EBI/業務指標 | 風險緩解、產品管道、成本降低、上市時間 |
用戶獲勝 | 團隊之間更好的溝通、新穎的技能、感知、可推廣性 |
問題/原因 | 上游和下游各自為政，對彼此的問題缺乏了解，上游可能會瞄準高生產力的條件，而不是純度 |
需要注意的術語：生物反應器、色譜、上游、下游、純化、AAV、蛋白質、過濾、分離
要問的問題：您在開發過程中是否曾經遇到從產品中去除雜質的問題？您了解上游製程如何影響下游的分離嗎？您想更了解流程步驟之間的影響嗎？
情境
該演示基於Lonza 在 Discovery Europe 2024 上發表的論文 - 我使用MultiDLC HPLC 模擬器工具重新創建了結果，並在峰高度周圍創建了 DoE。
本文重點介紹生物技術/製藥流程的典型設置，材料在上游（透過化學反應/發酵）產生，然後必須由下游團隊進行分離和純化。挑戰在於，上游製程通常會針對高生產率等級進行最佳化，這也可能導致產品中產生雜質並傳遞到下游。有些雜質可以透過優化下游分離過程來去除，但有些雜質可能成本太高或無法去除。雜質可能會導致最終產品的功效、監管審批和客戶認知方面出現問題，因此將其最小化非常重要。
雜質含量可以透過下游製程的色譜圖進行「小規模」監測（見下文）－雜質越少越好！
USP 和 DSP 之間通常無法很好地溝通，因此 Lonza 採取了一種創新方法，讓兩個團隊共同努力，了解他們是否可以改變上游工藝條件，以減少下游工藝中的雜質。這是透過上游過程的 DoE 執行的，其中測量的輸出是下游功能色譜數據。
這是一個來自大型製藥組織現實生活情況的非常好的案例研究，這應該有助於說服潛在客戶相信其價值。
最後的事情先做
我創建了最終功能性 DoE 結果的儀表板，並簡化了視圖以僅顯示色譜圖（左）並將輸入顯示為自訂滑桿（右）以將焦點集中在 FDE 的值上。
我們可以回顧並展示主要發現：
- 銨僅影響第一個峰值（產品）
- 初始VCD似乎只影響第三個峰值
- pH 值僅影響雜質，因此非常適合變更。
我們可以透過目標最佳化（更多詳細資訊請見下文）更進一步——這提供了從下游製程中去除雜質的條件，避免額外的加工步驟、成本高昂的製程優化或放棄產品製程。
流程
該過程與HPLC 演示中描述的過程類似。簡單來說：
- 使用自訂設計建立 DOE
- 運行並執行設計並收集時間序列數據，建立一行來標識實驗編號
- 使用「連線」工具連接資料表
- 建立目標函數（見下文）
- 在時間和 Ct 的 FDE 中運行小波模型。以上游製程設置作為補充
- 根據目標優化流程設定。
額外 – 目標創建
要建立目標，您可以從實驗中取得範例資料集並變更值以建立「理想」峰值輪廓。
原始範例
後處理以建立目標我將雜質為 0 的時間值變更為 0，然後變更樣條擬合以使線條適合上述點。然後，您可以為樣條線“儲存公式”，並將資料帶回原始資料表作為目標。這是他們在一起的樣子：
