현재 최신 버전 'JMP 17'에는 의약품의 안정성 시험 분석과 관련된 새로운 기능이 추가되었습니다. 보다 구체적으로는, 서로 다른 절편과 기울기 모델에서 오차 분산을 풀(병합)하여 계산하는 옵션이 도입되었습니다.
이 옵션을 사용하면 절편과 기울기가 다른 모델을 선택한 경우 아래 그림과 같이 "오차 분산을 풀링하여 계산했다"라는 메시지가 표시됩니다. 그리고 이 계산방법에 근거하여 유효기간이 산출됩니다.
특히, 일본의 JMP 유저 중에서 안정성 시험의 분석을 실시하고 있는 분들에게 있어서, 이 기능은 매우 편리합니다. 그러나 이 옵션이 충분히 알려져 있지 않을 가능성도 생각되기 때문에, 본 블로그에서는 구체적인 예를 섞으면서 이 옵션의 의미와 이용 방법을 자세하게 설명합니다.
ICH Q1E 가이드라인 설명 준수
단적으로 말하자면 이 옵션은 ICH Q1E(안정성 데이터 평가에 관한 가이드라인)의 기술에 JMP를 적합시키는 것입니다.
안정성 시험에서는 복수 로트(3 로트 이상)의 데이터에 대해 공분산 분석을 실시함으로써, 이하의 모델 1, 모델 2, 모델 3으로 분류됩니다. (모델 1, 모델 2, 모델 3은 JMP 보고서에서 출력되는 용어와 일치합니다.)
이번 초점은 기울기와 절편이 로트별로 별도의 모델인 모델 1로 분류되었을 때의 경우입니다.
이 모델과 관련하여 ICH Q1E 지침에는 다음과 같은 설명이 있습니다.
경사가 동일하다고 가정하는 가설이 검정에서 기각된 경우(즉, 로트들 사이에 기울기의 유의차가 존재하는 경우), 모든 로트의 데이터를 일괄하는 것은 부적절한 것으로 간주된다. 안정성 시험을 수행하는 개별 로트의 재시험 기간 또는 유효 기간은 개별 종축 절편 및 개별 기울기 및 모든 로트에서 계산된 평균 제곱 오차를 사용하여 , B.1항에 기재된 방법을 적용하여 추정할 수 있다. 모든 로트의 리테스트 기간 또는 유효기간으로서 개별 로트의 추정치 중 가장 짧은 것을 선택한다.
위의 적자로 표시된 부분이 오차 분산을 풀하는 것과 같습니다.
앞서 나타낸 옵션을 체크하지 않는 경우는 STAB 매크로라는 것의 사양에 맞추어 로트마다 구한 오차 제곱합을 이용합니다. JMP 16까지는 이 사양으로 밖에 계산할 수 없었습니다만, JMP 17에서는 앞서 설명한 옵션을 이용하여 오차 분산을 풀링하고 분석할 수 있습니다. 즉, ICH Q1E의 가이드라인의 기술에 맞춘 분석을 할 수 있게 된 것입니다.
새로운 옵션 사용
의약품의 안정성 시험을 분석하려면 JMP 메뉴 바에서 분석 > 신뢰성/생존 시간 분석 > 열화 분석 를 선택하고 열 선택 대화상자의 왼쪽 상단 탭에서 "안정성 시험" 를 선택합니다.
왼쪽 하단에 "절편과 기울기가 별도의 모델로 오차 분산을 풀" 새로운 옵션입니다. 기본적으로 체크가 포함되어 있지 않지만 JMP 보고서를 사용하여 의약품 승인 신청을 고려하는 경우 이 옵션을 선택해 두는 것이 좋습니다.
저하된 데이터 분석 보고서가 표시됩니다. 이 예에서 위의 흐름을 기반으로 모델 1 (절편 별, 기울기 별)이 선택되었으며, 오른쪽에 적자로 표시된 대로 오차 분산을 모아서 계산한 방법을 보여줍니다.
이 예에서는 농도의 하측 사양 한계를 96으로 지정합니다. 따라서 Y축인 농도 = 96과 교차하는 최단 시간(17.986)이 유효 기간으로 표시됩니다.
「모델의 적합」에서도 유효기간을 산출해 본다
「열화 분석」에서는 자동적으로 플로우에 근거한 모델을 선택해, 그 모델에 대한 유효기간을 나타낼 수 있는 것이 특징입니다만, 이번 소개한 새로운 옵션을 사용해 유효기간을 산출하는 순서를 「 「모델의 적합」을 사용해 실시해 봅니다.
1.분석 > 모델 피팅을 선택하고 Y와 모델 효과 구성을 다음과 같이 지정합니다.
로트 번호 * 시간(월)은 로트 번호와 시간(월)의 교호작용 효과를 나타냅니다. 이 효과를 포함함으로써, 기울기 따로따로, 절편을 따로따로 추정하는 회귀 모델을 적용하고 있게 됩니다.
모델에 맞는 보고서가 표시됩니다. 「회귀 플롯」을 보면, 각 로트에 대해 기울기와 절편이 별개의 직선이 맞춰져 있는 것을 확인할 수 있습니다.
2.보고서 왼쪽 상단의 빨간색 삼각형 버튼에서 추정값 > 역추정을 선택합니다. 여기서 (예측 대상)의 "모두"에 체크를 "하단 측"으로 변경하고 농도의 하측 사양 한계인 "96"을 입력합니다.
역추정 보고서에는 로트 번호별 역추정 시간(월) 예측값, 하측 95%가 표시되지만, 로트 중 하측 95%의 값이 가장 작은 값이 유효기간이 됩니다.
이 예에서 로트 번호(4_14)의 하측 95%는 17.986이며, 열화 분석의 안정성 시험에서 산출된 값과 일치합니다.
안정성 시험 데이터의 분석에 대한 기술 자료(일본어)
JMP 재팬 사업부에서는, JMP의 안정성 시험의 기능에 대해 기술 자료로서 정리한 것을 제공하고 있습니다.
본 블로그에 나타낸 것도 포함해, 복수의 포장 형태가 있었을 때의 모델 선택, 아레니우스 모델을 사용한 가속 시험등의 해설도 있으므로, 흥미가 있는 분은 꼭 참조해 주세요.
JMP에 의한 안정성 시험 데이터의 분석 ～의약품의 유효기간 설정을 위해서～ (PDF판) 신청 | JMP
by 마스카와 나오히로(JMP Japan)
