In der aktuell neuesten Version „JMP 17“ ist es als Option im „Prediction Profile“ verfügbar. „Gestaltungsraumprofil“ Diese Funktion wurde hinzugefügt.
Diese Funktion ermöglicht „Wenn Sie die Beziehung zwischen Y (Antwort) und X (Faktor) modellieren, suchen Sie einen rechteckigen Bereich des Faktors, der innerhalb der Spezifikationsgrenzen der Antwort liegt.“ Doch welchen Zweck hatte diese Funktion überhaupt? Was genau ist ein Designraum? Wir geben Erklärungen einschließlich Fragen wie:
„Designraum“ ist ein Begriff, der in der Arzneimittelentwicklung verwendet wird, und diese Funktion ist unter diesem Gesichtspunkt konzipiert. Wir glauben jedoch, dass es auch für diejenigen von Nutzen sein wird, die nicht in die Arzneimittelentwicklung involviert sind.
Was ist Design Space?
In der Arzneimittelentwicklung wird das Konzept von QbD (Quality by Design) vertreten. Um die Qualität von Arzneimitteln sicherzustellen, geht es darum, Risiken in der Designphase richtig zu verstehen und darauf zu reagieren. Die ICH-Q8-Richtlinien (Formulierungsentwicklung), die den Ursprung dieses Konzepts bilden, definieren den Designraum wie folgt: Es ist wie folgt geschrieben.
Gestaltungsraum :
Mehrdimensionale Kombinationen und Wechselwirkungen von Eingangsgrößen (z. B. Rohstoffeigenschaften) und Prozessparametern, die nachweislich die Qualität sicherstellen. Der Betrieb innerhalb dieses Designraums gilt nicht als Änderung.
Die Richtlinien bieten auch ein Beispiel für die Präsentation eines Designraums, wie unten gezeigt.
Quelle: ICH-Q8-Richtlinien für die Formulierungsentwicklung
Dies ist ein Bild, das Konturlinien für den vorhergesagten Wert der Auflösungsgeschwindigkeit zeigt, indem ein Reaktionsoberflächenmodell auf Faktoren angewendet wird, die die Auflösungsgeschwindigkeit der Tablette (Menge an Zusatzstoffen, Wassergehalt) während des Granulierungsprozesses beeinflussen. Der Bereich, in dem die Elutionsrate 80 % oder mehr beträgt, ist eine gekrümmte Linie, und ein rechteckiger Bereich innerhalb dieses Bereichs wird ausgeschnitten und als Designraum verwendet.
Anwendungsfall
Betrachten Sie das folgende Beispiel mit zwei Antworten und zwei Faktoren.
Antwort (J)
Auflösung(%) : Elutionsrate, vorzugsweise 80 % oder mehr
Einheitlichkeit des Inhalts (RSD%) : Inhaltseinheitlichkeit (relativer Standardfehler %), vorzugsweise 4 % oder weniger
Faktor X)
PSD d90(μm): 90 %-Punkt der Partikelgrößenverteilung (10-30)
Zerfallmittel (%): Prozentsatz des Zerfallsmittels (1-3)
Wir führten ein Experiment auf der Grundlage der Versuchsplanung durch, passten ein Reaktionsoberflächenmodell an jedes Y an und Der Bereich (weißer Teil), der den Y-Spezifikationsbereich erfüllt, wird in einem Konturprofil angezeigt.
Der Gestaltungsraum wird auf der Grundlage der Managementstrategie und unter Berücksichtigung praktischer Aspekte festgelegt. Der Vorteil besteht darin, dass das Arbeiten innerhalb eines Raums nicht als Änderung betrachtet wird, sodass Sie einen möglichst breiten Raum einrichten sollten.
Würde man den Last-Minute-Bereich herausschneiden, sähe die folgende Grünfläche gut aus.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die hier erhaltenen Konturlinien relativ zu den vorhergesagten Werten gezeichnet werden, die durch das geschätzte Modell ermittelt werden. Es liegt ein Vorhersagefehler für die Vorhersage vor. Aus diesem Grund besteht die Überzeugung, dass es gefährlich ist, die Grenzen zu überschreiten, und ich selbst wurde zu diesem Punkt schon oft von Kunden gefragt.
Eine Möglichkeit, damit umzugehen, besteht darin, ein Konfidenzintervall für den Durchschnitt (oder die Vorhersage) zu finden und einen Bereich auf der Grundlage seiner Unter- und Obergrenzen zu konstruieren. Hier stellen wir jedoch das „Design Space Profile“ vor.
Verwendung des „Design Space Profile“
Geben Sie im Design-Space-Profil zunächst die LSL (Lower Specification Limit) und USL (Upper Specification Limit) der Antwort an. Legen Sie dann die Untergrenze und die Obergrenze des Faktors grafisch fest oder geben Sie sie in das Eingabefeld ein und berücksichtigen Sie den Ausgabeprozentsatz innerhalb der Spezifikationen und den Volumenprozentsatz.
Prozentsatz innerhalb der Spezifikationen : Wahrscheinlichkeit, dass die Antwort angesichts der aktuellen Grenzwerteinstellung für den Faktor innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt.
Volumenprozentsatz : Relativer Prozentsatz der Fläche aufgrund der aktuellen Einstellung des Faktorgrenzwertes („PSD d90“), wenn die Fläche des ersten Faktors (in diesem Beispiel „PSD d90“) 10-30 beträgt, „Disintegrant“ ' ist 1-3) ist 100 %. Wenn Sie „Desintegrant“ auf 13 bis 30 und 2,65 bis 3 eingrenzen, wird die Fläche auf etwa 14,4 % der anfänglichen Faktorfläche eingeengt.)
Dieses Beispiel zeigt, dass Y in 90,9 % der Fälle innerhalb des Spezifikationsbereichs liegt.
Da wir die Wahrscheinlichkeit noch etwas erhöhen möchten, setzen wir die untere Seite von Desintegrant auf 2,8 und grenzen den Bereich ein. Die Grafik auf der linken Seite zeigt, wie sich der Anteil innerhalb der Spezifikation ändert, wenn für jeden Faktor Spezifikationsgrenzen festgelegt werden. Daher empfiehlt es sich, dies beim Festlegen der Grenzen zu berücksichtigen.
Da die Fläche verkleinert wurde, ist das Volumenverhältnis auf 8 % gesunken, das Verhältnis innerhalb der Spezifikation ist jedoch auf 95 % gestiegen. Wenn dieser Bereich als Höhenlinie aufgetragen wird, sieht das so aus:
Obwohl dies kein Bereich ist, in dem wir kurz vor einem Angriff stehen, scheint es angesichts des Vorhersagefehlers ein sicherer Bereich zu sein, ein sogenannter konservativer Bereich. So nutzen Sie „Design Space Profile“ konservativer Gestaltungsraum gebaut werden kann.
Wie ermitteln Sie die Wahrscheinlichkeit, dass es den Spezifikationen entspricht?
Das Verhältnis innerhalb der Spezifikation wird durch Monte-Carlo-Simulation bestimmt. Daher kann es auch dann erhalten werden, wenn die Modellierung mit einem komplexen Modell wie einem neuronalen Netzwerk erfolgt.
Hauptschritte der Simulation
- Erzeugt eine große Anzahl von Zufallszahlen (standardmäßig 10.000), die gleichmäßig innerhalb der Domäne des Faktors verteilt sind. Berücksichtigen Sie dabei die Punkte an den Spezifikationsgrenzen der eingestellten Faktoren (Abbildung unten links: Punktgruppe).
- Setzen Sie für jeden grünen Punkt den Wert in die Reaktionsflächengleichung ein und addieren Sie die Standardabweichung des Modellfehlers (RMSE) als Zufallsfehler, um den vorhergesagten Wert von Y zu ermitteln.
- Zählen Sie die Anzahl der vorhergesagten Werte von Y, die innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegen, und berechnen Sie den Prozentsatz aller Punkte. Im Bild unten rechts zeigen grüne Punkte an, dass Y innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt, und rote Punkte zeigen an, dass dies nicht der Fall ist.
JMP verfügt im Vorhersageprofil über eine Option namens „Simulator“, die jedoch Zufallszahlen innerhalb eines Bereichs vorgegebener Faktoren generiert und den Prozentsatz von Y berechnet, der nicht innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt (Nichtkonformitätsrate). Das Designraumprofil hingegen ist das Gegenteil. Wir suchen nach dem Prozentsatz der Compliance.
Es ist in Ordnung, wenn es viele Faktoren gibt
Bisher haben wir uns zur einfacheren Erklärung mit einem Zwei-Faktoren-Beispiel beschäftigt, aber natürlich Es können auch Fälle mit drei oder mehr Faktoren bearbeitet werden. Die folgende Abbildung zeigt das Designraumprofil, wenn ein Drei-Faktor-Wirkungsflächenmodell angepasst wird, wobei die spezifische Oberfläche („Specific Surface Area“) zusätzlich zu den beiden vorherigen Faktoren („PSD D90“ und „Disintegrant“) als Faktor hinzugefügt wird "). Bei drei oder mehr Faktoren ist es schwierig, einen rechteckigen Bereich mithilfe zweidimensionaler Konturlinien darzustellen, daher ist diese Funktion nützlich.
Im Fall von 3 Faktoren wird der vorhergesagte Wert von Y durch Generieren gleichmäßiger Zufallszahlen im dreidimensionalen Faktorbereich erhalten, wie in der Abbildung unten links dargestellt.
von Naohiro Masukawa (JMP Japan)
