In der aktuell neuesten Version „JMP 17“ als Option von „Prediction Profile“ „Gestaltungsraumprofil“ Funktion wurde hinzugefügt.
Diese Funktion „Wenn Sie die Beziehung zwischen Y (Antwort) und X (Faktor) modellieren, finden Sie den rechteckigen Bereich des Faktors, der innerhalb der Spezifikationsgrenzen der Antwort liegt.“ Es ist möglich, aber welchen Zweck hatte diese Funktion überhaupt? Was genau ist ein Designraum? Ich werde erklären, einschließlich Fragen wie.
„Design Space“ ist ein Begriff, der in der Arzneimittelentwicklung verwendet wird, und es handelt sich um eine Funktion, die sich dessen bewusst ist. Aber auch für diejenigen, die nicht an der Arzneimittelentwicklung beteiligt sind, glauben wir, dass der Nutzenwert hoch ist.
Was ist Designraum?
In der Arzneimittelentwicklung wird das Konzept von QbD (Quality by Design) vertreten. Um die Qualität von Arzneimitteln sicherzustellen, besteht die Idee darin, die Risiken bereits in der Entwicklungsphase richtig zu verstehen und darauf zu reagieren
Gestaltungsraum :
Eine mehrdimensionale Kombination und Interaktion von Eingangsgrößen (z. B. Rohstoffeigenschaften) und Prozessparametern sichert nachweislich die Qualität. Der Betrieb innerhalb dieses Designraums gilt nicht als Änderung.
Darüber hinaus zeigen die Richtlinien ein Beispiel für die Gestaltung des Raums, wie unten dargestellt.
Quelle: ICH-Q8-Richtlinien für die Arzneimittelproduktentwicklung
Im Granulationsprozess wird ein Reaktionsoberflächenmodell auf die Faktoren angewendet, die die Auflösungsgeschwindigkeit von Tabletten beeinflussen (Menge an Zusatzstoffen, Menge an Wasser), und die Konturlinie für den vorhergesagten Wert der Auflösungsgeschwindigkeit wird angezeigt. Der Bereich, in dem die Elutionsrate 80 % oder mehr beträgt, ist gekrümmt, aber ein rechteckiger (rechteckiger) Bereich innerhalb dieses Bereichs wird ausgeschnitten und als Designraum verwendet.
Anwendungsfall
Betrachten Sie das folgende Beispiel mit zwei Antworten und zwei Faktoren.
Antwort (J)
Auflösung (%) : Erwünschte Auflösungsrate von 80 % oder mehr
Einheitlichkeit des Inhalts (RSD%) : Inhaltseinheitlichkeit (relativer Standardfehler %), vorzugsweise 4 % oder weniger
Faktor X)
PSD d90(μm): 90 %-Punkt der Partikelgrößenverteilung (10-30)
Zerfallsmittel (%): Prozentsatz des Zerfallsmittels (1 bis 3)
Führen Sie ein Experiment basierend auf der Versuchsplanung durch, passen Sie ein Antwortoberflächenmodell an jedes Y an, Bereiche, die dem Y-Spezifikationsbereich entsprechen (weiße Bereiche), werden durch Konturprofile gekennzeichnet.
Der Gestaltungsraum wird auf der Grundlage der Managementstrategie und der praktischen Aspekte festgelegt. Da es den Vorteil hat, dass das Arbeiten innerhalb des Raums nicht als Änderung angesehen wird, möchten wir den Raum so weit wie möglich gestalten.
Wenn ich die Randbereiche herausschneiden würde, würden die folgenden Grünflächen gut aussehen.
Beachten Sie jedoch, dass die hier erhaltenen Konturen im Vergleich zu den vorhergesagten Werten des geschätzten Modells aufgetragen werden. Prognosen weisen Prognosefehler auf. Daher gibt es eine Denkweise, dass es gefährlich ist, den Last-Minute-Bereich herauszunehmen, und ich selbst wurde oft von Kunden zu diesem Punkt befragt.
Als Gegenmaßnahme gibt es Methoden wie das Erhalten eines Konfidenzintervalls für den Mittelwert (oder die Vorhersage) und das Konstruieren einer Region basierend auf der Unter- und Obergrenze, aber stellen wir hier das „Designraumprofil“ vor.
Nutzung von „Design Space Profile“
Ein Design-Space-Profil gibt zunächst die LSL (untere Spezifikationsgrenze) und USL (obere Spezifikationsgrenze) der Antwort an. Anschließend können Sie die Unter- und Obergrenzen der Faktoren grafisch festlegen oder in die Eingabefelder eingeben und den Output-Anteil innerhalb der Spezifikation und den Volumenanteil berücksichtigen.
Prozent innerhalb der Spezifikation : die Wahrscheinlichkeit, dass die Antwort innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt, wenn die Grenzwerteinstellungen für den aktuellen Faktor festgelegt sind
Volumenverhältnis : Der relative Anteil der Fläche („PSD d90“ 13 bis 30 und „Disintegrant“ bis 2,65 bis 3, die Fläche verengt sich auf etwa 14,4 % der Fläche des ersten Faktors)
Dieses Beispiel zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit, dass Y innerhalb des Spezifikationsbereichs liegt, bei 90,9 % liegt.
Ich möchte die Wahrscheinlichkeit noch etwas erhöhen, also setzen wir den unteren Teil von Desintegrant auf 2,8 und schränken den Bereich ein. Die Grafik links zeigt, wie sich das Verhältnis innerhalb der Spezifikation ändert, wenn die Spezifikationsgrenze für jeden Faktor festgelegt wird.
Da die Fläche verkleinert wird, beträgt das Volumenverhältnis nur 8 %, das Verhältnis innerhalb der Spezifikation hat sich jedoch auf 95 % erhöht. Konturlinien dieses Bereichs sind unten dargestellt.
Es handelt sich nicht um einen Grenzbereich, aber angesichts des Vorhersagefehlers sieht es wie ein sicherer Bereich aus, ein sogenannter konservativer Bereich. Verwenden Sie ein „Design-Space-Profil“ wie dieses konservativer Gestaltungsraum konstruiert werden kann.
Wie bestimmen Sie die Wahrscheinlichkeit, innerhalb der Spezifikationen zu liegen?
Der spezifikationsgerechte Prozentsatz wird durch Monte-Carlo-Simulation bestimmt. Daher kann es auch bei der Modellierung mit einem komplizierten Modell wie einem neuronalen Netzwerk erhalten werden.
Hauptschritte der Simulation
- Generieren Sie eine große Anzahl gleichmäßig verteilter Zufallszahlen (standardmäßig 10.000) im Bereich des Faktors. Berücksichtigen Sie dabei die Spezifikationsgrenzpunkte des eingestellten Faktors (Abbildung unten links: Punktegruppe).
- Setzen Sie für jeden grünen Punkt den Wert in die resultierende Antwortflächengleichung ein und addieren Sie die Standardabweichung des Modellfehlers (RMSE) als Zufallsfehler, um den vorhergesagten Wert von Y zu erhalten.
- Zählen Sie die Anzahl der vorhergesagten Werte von Y, die innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegen, und berechnen Sie den Prozentsatz aller Punkte. In der Abbildung unten rechts liegen die grünen Punkte innerhalb der Y-Spezifikationsgrenzen, die roten Punkte jedoch nicht.
In JMP gibt es im Vorhersageprofil eine Option namens „Simulator“, die Zufallszahlen im Bereich des ermittelten Faktors generiert und den Prozentsatz von Y berechnet, der nicht innerhalb der Spezifikationsgrenzen liegt (Nichtkonformitätsrate). Das Designraumprofil hingegen ist das Gegenteil, Ich suche einen passenden Prozentsatz.
Es ist in Ordnung, viele Faktoren zu haben
Bisher haben wir uns zur Vereinfachung der Erklärung mit Zwei-Faktor-Beispielen beschäftigt, aber natürlich Es können auch Fälle mit drei oder mehr Faktoren bearbeitet werden. In der folgenden Abbildung wird zusätzlich zu den beiden vorherigen Faktoren („PSD D90“ und „Zerfall“) auch die spezifische Oberfläche („Specific Surface Area“) als Faktor hinzugefügt, und es handelt sich um ein Designraumprofil, wenn a Das Reaktionsflächenmodell ist mit drei Faktoren ausgestattet. Diese Funktion ist nützlich, da es für mehr als 3 Faktoren schwierig ist, einen rechteckigen Bereich mit 2D-Konturlinien zu visualisieren.
Im Fall von drei Faktoren wird der vorhergesagte Wert von Y durch Generieren gleichmäßiger Zufallszahlen im dreidimensionalen Faktorbereich ermittelt, wie in der Abbildung unten links dargestellt.
von Naohiro Masukawa (JMP Japan)
