Dans la dernière version actuelle « JMP 17 », il est disponible en option dans « Profil de prédiction ». "Profil de l'espace de conception" Cette fonctionnalité a été ajoutée.
Cette fonctionnalité permet "Lors de la modélisation de la relation entre Y (réponse) et X (facteur), trouvez une région rectangulaire du facteur qui se situe dans les limites de spécification de la réponse" Cependant, quel était le but de cette fonctionnalité en premier lieu ? Qu’est-ce qu’un espace de design exactement ? Nous fournirons des explications comprenant des questions telles que :
« Espace de conception » est un terme utilisé dans le développement de médicaments, et cette fonction est conçue dans cet esprit. Cependant, nous pensons que même ceux qui ne sont pas impliqués dans le développement de médicaments y trouveront leur utilité.
Qu’est-ce que l’espace de conception ?
Dans le développement de médicaments, le concept de QbD (Quality by Design) est prôné. Afin de garantir la qualité des produits pharmaceutiques, l'idée est de bien comprendre et répondre aux risques dès la phase de conception. Les lignes directrices ICH-Q8 (développement de formulation), qui sont à l'origine de ce concept, définissent l'espace de conception comme suit : s'écrit comme suit.
espace de conception :
Combinaisons et interactions multidimensionnelles de variables d'entrée (telles que les propriétés des matières premières) et de paramètres de processus dont il a été prouvé qu'elles garantissent la qualité. Opérer dans cet espace de conception n’est pas considéré comme un changement.
Les lignes directrices fournissent également un exemple de la façon de présenter un espace de conception, comme indiqué ci-dessous.
Source : Lignes directrices ICH-Q8 pour le développement de formulations
Il s'agit d'une image qui montre les lignes de contour de la valeur prévue du taux de dissolution en appliquant un modèle de surface de réponse aux facteurs qui affectent le taux de dissolution du comprimé (quantité d'additifs, teneur en eau) pendant le processus de granulation. La zone dans laquelle le taux d'élution est de 80 % ou plus est une ligne courbe, et une zone rectangulaire à l'intérieur de cette zone est découpée et utilisée comme espace de conception.
Cas d'utilisation
Considérons l'exemple suivant avec deux réponses et deux facteurs.
Réponse (O)
Dissolution(%) : Taux d'élution, de préférence 80% ou plus
Uniformité du contenu (RSD%) : Uniformité du contenu (erreur type relative%), de préférence 4 % ou moins
Facteur (X)
PSD d90 (μm) : 90 % du point de distribution granulométrique (10-30)
Désintégrant (%) : Pourcentage de désintégrant (1-3)
Nous avons mené une expérience basée sur le plan d'expériences, ajusté un modèle de surface de réponse à chaque Y et La zone (partie blanche) qui satisfait à la plage de spécifications Y est affichée dans un profil de contour.
L'espace de conception sera défini en fonction de la stratégie de gestion et en tenant également compte des aspects pratiques. Il y a un avantage à ce qu’opérer dans un espace ne soit pas considéré comme un changement, c’est pourquoi vous souhaitez aménager un espace aussi large que possible.
Si vous deviez supprimer la zone de dernière minute, la zone verte suivante aurait fière allure.
Cependant, il est important de noter que les courbes de niveau obtenues ici sont tracées par rapport aux valeurs prédites déterminées par le modèle estimé. Il existe une erreur de prédiction pour la prédiction. Pour cette raison, on pense qu'il est dangereux de dépasser les limites, et j'ai moi-même été interrogé à plusieurs reprises par des clients sur ce point.
Une façon de résoudre ce problème consiste à trouver un intervalle de confiance pour la moyenne (ou la prévision) et à construire une région basée sur ses limites inférieure et supérieure, mais nous introduisons ici le « profil d'espace de conception ».
Utilisation du « Profil d'espace de conception »
Dans le profil d'espace de conception, spécifiez d'abord la LSL (limite inférieure de spécification) et l'USL (limite supérieure de spécification) de la réponse. Ensuite, définissez graphiquement la limite inférieure et la limite supérieure du facteur ou entrez-les dans la zone de saisie, et considérez le pourcentage de production dans les limites des spécifications et du pourcentage de volume.
Pourcentage conforme aux spécifications : Probabilité que la réponse se situe dans les limites de spécification étant donné la limite actuelle définie pour le facteur.
pourcentage volumique : Pourcentage relatif de la surface dû au réglage actuel de la limite du facteur (« PSD d90 ») lorsque la surface du premier facteur (dans cet exemple, « PSD d90 » est de 10-30, « Désintégrant » ' est 1-3) est 100%. Si vous réduisez « Désintégrant » à 13 à 30 et 2,65 à 3, la zone sera réduite à environ 14,4 % de la zone du facteur initial)
Cet exemple montre que Y se situe dans la plage de spécifications 90,9 % du temps.
Puisque nous voulons augmenter un peu plus la probabilité, fixons le côté inférieur de Désintégrant à 2,8 et réduisons la plage. Le graphique de gauche montre comment la proportion au sein de la spécification change lorsque les limites de spécification sont définies pour chaque facteur. C'est donc une bonne idée d'examiner cela lors de la définition des limites.
Depuis que la zone a été rétrécie, le rapport volumique a diminué à 8 %, mais le rapport conforme aux spécifications a augmenté à 95 %. Si cette zone est tracée sous forme de courbe de niveau, elle ressemblera à ceci :
Bien que ce ne soit pas une zone dans laquelle nous sommes sur le point d’attaquer, elle semble être une zone sûre, une zone dite conservatrice, compte tenu de l’erreur de prévision. Utiliser "Design Space Profile" comme ceci espace de conception conservateur peut être construit.
Comment déterminez-vous la probabilité que cela corresponde aux spécifications ?
Le ratio conforme aux spécifications est déterminé par simulation de Monte Carlo. Par conséquent, il peut être obtenu même en utilisant un modèle complexe tel qu’un réseau neuronal.
Principales étapes de la simulation
- Génère un grand nombre de nombres aléatoires (10 000 par défaut) uniformément répartis dans le domaine du facteur. Parmi eux, considérons le point à la limite de spécification du facteur fixé (figure en bas à gauche : groupe de points).
- Pour chaque point vert, remplacez la valeur dans l'équation de la surface de réponse et ajoutez l'écart type de l'erreur du modèle (RMSE) en tant qu'erreur aléatoire pour trouver la valeur prédite de Y.
- Comptez le nombre de valeurs prédites de Y qui se situent dans les limites de spécification et calculez le pourcentage de tous les points. Dans l'image inférieure droite, les points verts indiquent que Y se situe dans les limites des spécifications, et les points rouges indiquent que ce n'est pas le cas.
JMP dispose d'une option appelée « Simulateur » dans le profil de prédiction, mais celle-ci génère des nombres aléatoires dans une plage de facteurs prédéterminés et calcule le pourcentage de Y qui n'entre pas dans les limites de spécification (taux de non-conformité). En revanche, le profil de l’espace de conception est à l’opposé. Nous recherchons le pourcentage de conformité.
Ce n'est pas grave s'il y a plusieurs facteurs
Jusqu'à présent, nous avons utilisé un exemple à deux facteurs pour faciliter l'explication, mais bien sûr Les cas comportant trois facteurs ou plus peuvent également être traités. La figure ci-dessous montre le profil de l'espace de conception lorsqu'un modèle de surface de réponse à trois facteurs est ajusté, avec la surface spécifique (« Surface spécifique ») ajoutée comme facteur en plus des deux facteurs précédents (« PSD D90 » et « Désintégrant ». "). Avec trois facteurs ou plus, il est difficile de visualiser une zone rectangulaire à l'aide de courbes de niveau bidimensionnelles, cette fonction est donc utile.
Dans le cas de 3 facteurs, la valeur prédite de Y est obtenue en générant des nombres aléatoires uniformes dans la zone des facteurs tridimensionnels, comme le montre la figure inférieure gauche.
par Naohiro Masukawa (JMP Japon)
