현재 최신 버전 'JMP 17'에서는 '예측 프로필' 옵션으로 "디자인 공간 프로필" 라는 기능이 추가되었습니다.
이 기능으로 "Y (응답)과 X (인자)의 관계를 모델링 할 때 응답의 사양 한계 내에 들어가는 요인의 직사각형 영역을 찾습니다." 할 수 있습니다만, 원래 이 기능은 무엇을 의도로서 만들어진 것인가? 원래 디자인 스페이스란 무엇인가? 라는 의문도 포함해 해설을 합니다.
「디자인 스페이스」란 의약품 개발에 사용되는 용어이며, 이것을 의식한 기능입니다. 그러나 의약품 개발에 종사하지 않는 분들도 이용 가치는 높다고 생각합니다.
디자인 공간이란?
의약품 개발에 있어서는, QbD(Quality by Design)의 컨셉이 주창되고 있습니다. 의약품의 품질을 담보하기 위해 설계 단계에서 제대로 리스크를 파악하고 대응합시다는 생각입니다만, 이 컨셉의 기원이 된 ICH-Q8 가이드라인(제제 개발)에서는 디자인 스페이스의 정의로서 다음 와 같이 기재되어 있습니다.
디자인 공간 :
품질을 보장하는 것으로 입증된 입력 변수(원료의 특성 등)와 공정 파라미터의 다원적인 조합과 상호작용. 이 디자인 공간 내에서 작동하는 것은 변경으로 간주되지 않습니다.
아울러 가이드라인은 아래 그림과 같은 디자인 스페이스의 제시예를 보여줍니다.
출처：ICH-Q8 제제 개발에 관한 가이드라인
조립 공정에 있어서, 정제의 용출율에 영향을 미치는 인자(첨가물의 양, 수분량)로 응답 곡면 모델을 맞추고, 용출율의 예측치에 대한 등고선을 표시한 이미지입니다. 용출율이 80% 이상이 되는 영역은 곡선으로 되어 있습니다만, 이 영역내에서 구형(직사각형)의 영역을 잘라 디자인 스페이스로 하고 있습니다.
이용 사례
다음과 같이 응답이 2개, 요인이 2개 있는 예를 생각해 보겠습니다.
응답(Y)
Dissolution(%) : 용출율, 80% 이상이 바람직
Uniformity of Content(RSD%) : 함량 균일성(상대표준오차%), 4%이하가 바람직
요인(X)
PSD d90(μm) : 입도 분포의 90%점 (10~30)
Disintegrant(%): 붕해제 비율 (1~3)
실험 계획법에 근거하여 실험을 실시해, 각각의 Y에 대해 응답 곡면 모델을 맞추고, Y의 사양 범위를 만족하는 영역(흰색 부분)을 등고선 프로파일로 나타냅니다.
디자인 스페이스는 관리 전략을 바탕으로 실무적인 측면도 근거로 설정하게 되지만, 스페이스내에서 운용하는 것은 변경으로 간주되지 않는다고 하는 메리트가 있기 때문에, 가능한 한 넓은 스페이스를 설정하고 싶은 곳입니다.
빠듯한 영역을 잘라내면 다음과 같은 녹색 영역에서 좋은 느낌이 듭니다.
다만, 여기에서 얻은 등고선은 추정된 모델에 의해 구해진 예측값에 대해 그려져 있는 것에 주의가 필요합니다. 예측에 대한 예측 오차가 있습니다. 그 때문에 빠듯한 영역을 꺼내는 것은 위험이라는 생각이 있어, 나 자신, 고객으로부터 이 점에 대한 질문을 받은 적이 몇번이나 있습니다.
대처 방법으로서 평균(또는 예측의)의 신뢰 구간을 구해, 그 하한이나 상한을 기초로 영역을 구축해 가는 방법등이 있습니다만, 여기에서 「디자인 스페이스 프로파일」을 등장시킵니다.
「디자인 스페이스 프로파일」의 이용
디자인 공간 프로파일에서는 먼저 응답의 LSL(하부 사양 한계) 및 USL(상부 사양 한계)을 지정합니다. 그런 다음 요인의 하한 한계, 상한 한계를 그래프로 설정하거나 입력 상자에 입력하여 출력되는 사양 내 비율과 부피의 비율을 고려합니다.
사양 내 비율 : 현재 요인에 대한 한계 설정으로 응답이 사양 한계 내에 들어갈 확률
부피 비율 : 첫인자의 영역(이 예에서는 「PSD d90」이 10~30, 「Disintegrant」가 1~3 )을 100%로 했을 때, 현재의 인자 한계 설정에 의한 영역의 상대적 비율(「PSD d90」 을 13~30, "Disintegrant"를 2.65~3으로 좁히면 첫 번째 인자 영역에 대해 약 14.4%의 영역으로 좁아진다)
이 예는 90.9%의 확률로 Y의 사양 범위 내에 들어가는 것을 보여줍니다.
좀 더 확률을 높이고 싶으므로 Disintegrant의 하단을 2.8로 설정하고 범위를 좁혀 보자. 좌측의 그래프는 각 인자에 대해 사양 한계를 설정했을 때, 사양내 비율이 어떻게 변화하는지를 나타내고 있으므로, 이쪽을 보면서 설정해 가는 것도 좋을 것입니다.
영역을 좁혔기 때문에 체적 비율은 8%로 작아지지만 사양 내 비율이 95%로 상승했습니다. 이 영역을 등고선으로 나타내면 다음과 같이 됩니다.
아슬아슬하게 공격한 영역은 아니지만, 예측 오차를 고려하면 안전한 영역, 이른바 보수적인 영역처럼 보입니다. "디자인 공간 프로파일"을 사용하면 보수적인 디자인 공간 을 구축할 수 있습니다.
어떻게 사양에 맞는 확률을 찾고 있습니까?
사양내 비율은 몬테카를로 시뮬레이션에 의해 구하고 있습니다. 따라서 신경망 등 복잡한 모델로 모델화했을 때에도 구할 수 있습니다.
시뮬레이션의 주요 단계
- 요인의 영역 내에 균일하게 분포하는 난수를 많이(기본적으로 10,000개) 발생시킵니다. 그 중에서 설정한 요인의 사양 한계의 점(왼쪽 아래 그림: 점의 집단)을 생각합니다.
- 녹색의 각 점에 대해, 구해진 응답 곡면의 식에 값을 대입해, 한층 더 랜덤한 오차로서 모델의 오차의 표준 편차(RMSE)를 더해, Y의 예측치를 구합니다.
- 요구된 Y의 예측값이 사양 한계 내에 들어가는 수를 카운트해, 전체의 점에 대한 비율을 구합니다. 오른쪽 아래 그림은 녹색 점이 Y의 사양 한계 내에 맞는 빨간색 점이 맞지 않음을 보여줍니다.
JMP에서는 예측 프로파일에 「시뮬레이터」라고 하는 옵션이 있습니다만, 이쪽은 정해진 인자의 범위내에서 난수를 발생해, Y가 사양 한계내에 맞지 않는 비율(부적합율)을 요구하고 있습니다. 한편, 디자인 스페이스 프로파일은 이 반대로, 맞는 비율을 찾고 있습니다.
많은 요인이 있어도 괜찮습니다.
여기까지는 설명의 용이성을 고려하여 2인자의 예를 다루었지만, 물론 3인자 이상의 케이스도 취급할 수 있습니다. 아래 그림에서는, 방금전의 2인자(「PSD D90」, 「Disintegrant」)에 더해, 비표면적(「Specific Surface Area」)도 인자로서 더해, 3인자로 응답 곡면 모델을 맞추었을 때의 디자인 스페이스 프로파일입니다. 3인자 이상에서는 2차원 등고선으로 직사각형 영역을 이미지하기가 어렵기 때문에 이 기능이 유용합니다.
3인자의 경우는 왼쪽 아래 그림과 같이 3차원인자영역에서 균일 난수를 발생시켜 Y의 예측값을 구하고 있습니다.
by 마스카와 나오히로(JMP Japan)
