En la última versión actual "JMP 17", está disponible como opción en "Perfil de predicción". "Perfil del espacio de diseño" Esta característica ha sido agregada.
Esta característica permite "Al modelar la relación entre Y (respuesta) y X (factor), encuentre una región rectangular del factor que caiga dentro de los límites de especificación de la respuesta" Sin embargo, ¿cuál era el propósito de esta característica en primer lugar? ¿Qué es exactamente un espacio de diseño? Proporcionaremos explicaciones que incluyan preguntas como:
"Espacio de diseño" es un término utilizado en el desarrollo de fármacos y esta función está diseñada teniendo esto en cuenta. Sin embargo, creemos que incluso aquellos que no participan en el desarrollo de fármacos lo encontrarán útil.
¿Qué es el espacio de diseño?
En el desarrollo de fármacos, se defiende el concepto de QbD (Calidad por Diseño). Para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos, la idea es comprender y responder adecuadamente a los riesgos en la etapa de diseño. Las directrices ICH-Q8 (desarrollo de formulaciones), que son el origen de este concepto, definen el espacio de diseño de la siguiente manera: está escrito de la siguiente manera.
espacio de diseño :
Combinaciones e interacciones multidimensionales de variables de entrada (como propiedades de la materia prima) y parámetros de proceso que han demostrado garantizar la calidad. Operar dentro de este espacio de diseño no se considera un cambio.
Las pautas también brindan un ejemplo de cómo presentar un espacio de diseño, como se muestra a continuación.
Fuente: Directrices ICH-Q8 para el desarrollo de formulaciones
Esta es una imagen de un modelo de superficie de respuesta aplicado a factores que afectan la velocidad de disolución de las tabletas (cantidad de aditivos, contenido de agua) durante el proceso de granulación y líneas de contorno para el valor previsto de la velocidad de disolución. El área donde la tasa de elución es del 80 % o superior es una línea curva, y un área rectangular dentro de esta área se recorta y se utiliza como espacio de diseño.
Caso de uso
Considere el siguiente ejemplo con dos respuestas y dos factores.
Respuesta (Sí)
Disolución(%) : Tasa de elución, preferiblemente 80% o más
Uniformidad de contenido (RSD%) : Uniformidad del contenido (error estándar relativo%), preferiblemente 4% o menos
Factor X)
PSD d90(μm): 90% del punto de distribución del tamaño de partículas (10-30)
Desintegrante(%): Porcentaje de desintegrante (1-3)
Realizamos un experimento basado en el diseño de experimentos, ajustamos un modelo de superficie de respuesta a cada Y, y El área (parte blanca) que satisface el rango de especificación Y se muestra en un perfil de contorno.
El espacio de diseño se establecerá en función de la estrategia de gestión y también teniendo en cuenta aspectos prácticos. Existe la ventaja de que operar dentro de un espacio no se considera un cambio, por lo que conviene configurar un espacio lo más amplio posible.
Si recortaras el área de último momento, la siguiente área verde se vería bien.
Sin embargo, es importante tener en cuenta que las líneas de contorno obtenidas aquí se dibujan en relación con los valores predichos determinados por el modelo estimado. Hay un error de predicción para las predicciones. Por esta razón, existe la creencia de que es peligroso ir más allá de los límites, y a mí mismo los clientes me han preguntado muchas veces sobre este punto.
Una forma de abordar esto es encontrar un intervalo de confianza para el promedio (o predicción) y construir una región basada en sus límites superior e inferior, pero aquí presentamos el "perfil del espacio de diseño".
Usando “Perfil de espacio de diseño”
En el perfil del espacio de diseño, primero especifique el LSL (límite de especificación inferior) y el USL (límite de especificación superior) de la respuesta. Luego, establezca el límite inferior y el límite superior del factor gráficamente o ingréselo en el cuadro de entrada y considere el porcentaje de salida dentro de las especificaciones y el porcentaje de volumen.
Porcentaje dentro de las especificaciones : Probabilidad de que la respuesta esté dentro de los límites de la especificación dada la configuración de límite actual para el factor.
porcentaje de volumen : Cuando el área del primer factor (en este ejemplo, "PSD d90" es de 10 a 30 y "Desintegrante" es de 1 a 3) se establece en 100%, la proporción relativa del área debida a la configuración actual del límite de factor (``PSD d90''). Si reduce ``Desintegrante'' a 13 a 30 y 2,65 a 3, el área se reducirá a aproximadamente 14,4% del área del factor inicial)
Este ejemplo muestra que Y está dentro del rango de especificación el 90,9% del tiempo.
Como queremos aumentar un poco más la probabilidad, establezcamos el lado inferior de Disintegrant en 2,8 y reduzcamos el rango. El gráfico de la izquierda muestra cómo cambia la relación dentro de la especificación cuando se establecen límites de especificación para cada factor, por lo que es una buena idea observar esto al establecer los límites.
Desde que se redujo el área, la proporción de volumen ha disminuido al 8%, pero la proporción dentro de las especificaciones ha aumentado al 95%. Si esta área se traza como una línea de contorno, se verá así:
Aunque ésta no es una zona en la que estemos a punto de atacar, parece ser una zona segura, la llamada zona conservadora, teniendo en cuenta el error de predicción. Así es como se utiliza "Perfil de Design Space" espacio de diseño conservador se puede construir.
¿Cómo encuentras la probabilidad de que esté dentro de las especificaciones?
La relación dentro de las especificaciones se determina mediante simulación de Monte Carlo. Por lo tanto, se puede obtener incluso cuando se modela utilizando un modelo complejo como una red neuronal.
Pasos principales de la simulación.
- Genera una gran cantidad de números aleatorios (10.000 por defecto) distribuidos uniformemente dentro del dominio del factor. Entre ellos, considere el punto en el límite de especificación del factor establecido (figura inferior izquierda: grupo de puntos).
- Para cada punto verde, sustituya el valor en la ecuación de la superficie de respuesta y agregue la desviación estándar del error del modelo (RMSE) como un error aleatorio para encontrar el valor predicho de Y.
- Cuente el número de valores predichos de Y que están dentro de los límites de especificación y calcule el porcentaje de todos los puntos. En la imagen inferior derecha, los puntos verdes indican que Y está dentro de los límites de especificación y los puntos rojos indican que no.
JMP tiene una opción llamada "Simulador" en el perfil de predicción, pero genera números aleatorios dentro de un rango de factores predeterminados y calcula el porcentaje de Y que no cae dentro de los límites de la especificación (tasa de no conformidad). Por otro lado, el perfil del espacio de diseño es todo lo contrario. Buscamos el porcentaje de cumplimiento.
Está bien si hay muchos factores.
Hasta este punto, hemos tratado con un ejemplo de dos factores para facilitar la explicación, pero por supuesto También se pueden manejar casos con tres o más factores. La siguiente figura muestra el perfil del espacio de diseño cuando se ajusta un modelo de superficie de respuesta de tres factores, con el área de superficie específica ("Área de superficie específica") agregada como factor además de los dos factores anteriores ("PSD D90" y "Desintegrante"). "). Con tres o más factores, es difícil visualizar un área rectangular usando líneas de contorno bidimensionales, por lo que esta función es útil.
En el caso de 3 factores, el valor predicho de Y se obtiene generando números aleatorios uniformes en el área del factor tridimensional como se muestra en la figura inferior izquierda.
por Naohiro Masukawa (JMP Japón)
