의약품의 새로운 제조 공정의 경우, 공정 개발 중에 위해성 평가가 수행될 것으로 예상됩니다. 위험 평가의 목적은 다음과 같습니다.
- 제조 과정에서 발생할 수 있는 제품 품질에 대한 잠재적 위험을 식별합니다.
- 해당 위험에 영향을 미칠 수 있는 잠재적인 재료 및 프로세스 요인을 식별합니다.
- 해당 위험과 관련하여 지식이 부족한 부분과 위험을 보다 완전히 이해하고 특성화할 수 있도록 새로운 지식을 생성해야 하는 부분을 결정합니다.
- 위험 기반 실험 연구 계획 설계 안내
- 주요 이해관계자에게 위험을 전달합니다.
- 제조 공정 위험을 줄이거나 제거하는 공정 제어 전략 개발 지원
위험 기반 프로세스 개발 전략을 사용하는 것은 품질 중심 설계 의 핵심입니다. ICH Q8, Q9, Q10, Q12 가이드라인에는 이 접근 방식이 요약되어 있습니다( https://ich.org/page/quality-guidelines 에서 확인 가능). 위험 평가는 국제조화협의회(ICH) 지침 ICH Q9 (품질 위험 관리)에 설명된 전반적인 위험 관리 접근법의 일부입니다. 이 가이드라인은 의약품 제조업체가 제품과 관련된 위험을 관리하기 위해 사용해야 하는 전반적인 접근 방식을 정의합니다. 위험 관리 요소에는 위험 평가, 위험 감소, 품질 모니터링 및 위험 검토가 포함됩니다.
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의약품 개발 위해성 평가의 출발점은 품질 목표 제품 프로필(QTPP)입니다. QTPP는 의약품의 안전성과 유효성을 고려하여 원하는 품질을 보장하기 위해 이상적으로 달성될 의약품의 품질 특성에 대한 전망적 요약입니다. 고형 경구 투여(정제) 의약품에 대한 간단한 QTPP 예시가 아래 표에 나와 있습니다.
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QTPP 요소
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설명 및 요약
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복용량
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활성 성분 용량이 5mg, 10mg, 20mg인 정제 제형입니다. 환자에게 정확한 용량이 전달됩니다.
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약동학
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유효 성분은 섭취 후 30분 이내에 쉽게 흡수되며, 혈장 농도가 충분하여 목표 효능을 제공합니다.
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안전
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약물은 독성, 약물 전달 또는 불순물로 인해 심각한 부작용이나 부작용을 일으키지 않습니다.
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안정
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의약품은 최소 24개월의 유효 유효 기간을 가지며 안정적입니다.
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QTPP를 정의하면 측정 가능하고 제품 품질을 나타내는 것으로 여겨지는 의약품의 중요한 속성 목록이 결정되고, 이러한 각 품질 속성은 각 QTPP 요소에 매핑됩니다. 품질 속성은 둘 이상의 QTPP 요소와 관련될 수 있습니다. 각 QTPP 요소에는 순위가 지정될 수 있습니다(예: 낮음, 중간, 높음). 이는 제품 비용이나 제조 용이성과 같은 다른 목표가 QTPP에 포함되는 경우 유용하지만 일반적으로 모든 QTPP 요소는 제품의 안전성 및 유효성과 관련됩니다. 의약품은 높은 순위에 있어야 합니다.
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QTPP 요소
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계급
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품질 속성
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복용량
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높은
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신분증
정제 무게, 취약성
시험
콘텐츠 통일성
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약동학
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높은
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용해
정제 경도 및 두께
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안전
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높은
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불순물 분석
분해 생성물 분석
미생물 순도
잔류용매
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안정
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높은
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수분 함량
분해산물
용해
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대부분의 경우 이러한 속성은 CQA(중요 품질 속성)로 표시됩니다. CQA는 제품 안전성이나 효능과 관련하여 제품 품질을 직접적으로 측정하는 것으로 알려진 속성입니다. 처음에는 대부분의 속성이 중요하지 않은 것으로 간주될 수 있다는 추가 연구 결과가 나올 때까지 중요한 것으로 간주됩니다.
각 중요한 품질 속성의 영향 깊이는 위험 척도({1,3,9} 등급 척도를 사용하여 아래 표시됨)로 평가할 수 있으며 숫자가 높을수록 영향이 더 크다는 것을 의미합니다. 이를 통해 제안된 품질 속성이 실제로 중요한지 여부와 QTPP 요소와 가장 직접적으로 관련된 품질 속성이 무엇인지 더 잘 결정할 수 있습니다.
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품질 목표와 속성이 정의되면 위험 평가의 다음 단계는 제조 프로세스의 설계를 살펴보는 것입니다. 일반적으로 프로세스 맵이 사용되며 프로세스의 각 단계에 대한 프로세스 요소가 나열됩니다.
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그런 다음 이러한 프로세스 요소는 각 품질 속성에 대한 잠재적 영향(심각도)에 따라 순위가 매겨집니다. 이 순위는 이전 연구, 유사한 제품 및 프로세스에 대한 경험, 업계 기대치를 포함한 여러 요소를 기반으로 합니다. 또한 프로세스 매개변수가 품질에 미치는 영향에 대한 지식이 부족하면 위험 순위가 높아집니다. 처음에는 각 프로세스 매개변수가 중요 프로세스 매개변수(즉, 하나 이상의 CQA에 직접 영향을 미치는 프로세스 매개변수)로 간주될 수 있습니다.
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마지막 단계로 각 매개변수와 관련된 운영 위험에 대한 평가가 수행됩니다. 각 매개변수는 매개변수를 제어하는 데 문제가 있을 가능성(발생 확률)과 매개변수를 제어할 수 없는 경우 감지될 가능성(검출 불확실성)에 따라 순위가 매겨집니다.
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이러한 모든 위험 순위가 결정되면 심각도, 발생 및 감지 점수를 곱하여 RPN(위험 우선순위 번호) 점수를 얻음으로써 각 프로세스 매개변수에 대한 전체 위험 점수를 개발할 수 있습니다. 위의 예에서 코팅 단계 공정 매개변수인 용해 시 스프레이 속도에 대한 RPN은 다음과 같습니다.
(스프레이 속도 용해 심각도) x (스프레이 속도 발생) x (스프레이 속도 감지 불확도) = 9 x 3 x 9 = 243
과립화 단계 공정 매개변수인 임펠러 용해 속도에 대한 RPN은 다음과 같습니다.
(임펠러 속도 용해 심각도) x (임펠러 속도 발생) x (임펠러 감지 불확실성) = 9 x 1 x 1 = 9
모든 프로세스 매개변수와 모든 품질 속성에 대한 RPN을 계산하면 각 프로세스 매개변수에 대한 RPN을 결정할 수 있습니다.
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모든 CQA에 걸친 RPN의 합계는 표로 작성되거나 그래프로 표시되어 제품 품질에 가장 큰 위험을 초래할 수 있는 매개변수를 보여줍니다.
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이 프로세스 매개변수 위험 순위는 개발 주기 동안 프로세스의 어떤 부분과 어떤 프로세스 매개변수에 세심한 주의가 필요한지에 대한 지침으로 사용될 수 있습니다. 위의 예에서 프로세스의 코팅 단계에는 RPN이 높은 요소가 가장 많으므로 해당 단계에는 추가 연구와 특성화가 필요합니다.
궁극적으로 목표는 다음을 통해 프로세스와 관련된 위험을 줄이는 것입니다.
- 품질 속성에 대한 프로세스 매개변수의 실제 영향에 대한 추가 지식을 얻습니다. 실험 계획법(Design of Experiments)은 공정 특성화를 수행하고 공정 지식을 개발하는 데 도움을 주기 위해 가장 일반적으로 사용되는 방법 중 하나입니다. 위험 순위는 실험 설계에 어떤 요소를 포함해야 하는지 식별하는 데도 도움이 됩니다.
- 프로세스 제어 전략 개발:
- 각 프로세스 요소에 대한 적절한 목표 작동 조건을 결정합니다.
- 제품 품질을 보장하기 위해 각 프로세스 매개변수를 제어해야 하는 범위를 결정합니다. 이는 종종 입증된 허용 범위(PAR)로 표시됩니다.
- 정말로 중요하다고 간주되어야 하는 프로세스 요소 결정(낮은 순위의 매개변수는 중요하지 않은 것으로 간주될 수 있음)
- JMP의 프로파일러는 실험 설계 결과를 해석하고 제어 전략을 결정하는 데 매우 유용합니다.
- 위험 평가는 모든 프로세스 지식이 요약되고 평가된 후에 업데이트됩니다. CPP 목록, 목표 작동 조건 및 PAR은 위험 감소 및 프로세스 제어 전략의 핵심을 구성합니다. 공정 특성화 중에 얻은 지식은 공정과 관련된 위험을 전반적으로 줄여야 합니다.
우리는 이러한 유형의 작업을 수행하는 고객을 지원하기 위한 도구로 품질별 설계 위험 평가 추가 기능을 개발했습니다. 추가 기능을 사용하면 QTPP 요소, 품질 속성, 프로세스 단계 및 관련 프로세스 매개변수를 정의할 수 있습니다. 이렇게 정의된 프로세스는 저장하고 재사용할 수 있으며 저장된 프로세스 간에 전환할 수 있습니다. 그런 다음 위험 순위 방법을 사용하여 RPN 점수 보고서를 자동으로 생성할 수 있습니다. 이 새로운 도구를 통해 중요한 위험 평가 작업을 더 쉽게 수행할 수 있기를 바라며, 새로운 추가 기능을 다운로드하여 사용해 보시기 바랍니다.
JMP V19.0.1에서 QBD 위험 평가/매트릭스에 접근할 수 없습니다. 학생이라 꼭 필요한 자료이니 도와주세요.
@filmicdevv 님 , 마지막 단락에 있는 "Quality by Design Risk Assessment Add-in" 링크를 클릭하면 페이지가 열립니다. 해당 페이지의 오른쪽 상단에서 애드인을 다운로드할 수 있습니다. 다운로드 후 파일을 JMP 창으로 드래그 앤 드롭하면 JMP에 애드인이 설치됩니다. 설치 후에는 메뉴에서 "애드인" -> "Quality by Design" -> "Risk Assessment"를 통해 애드인에 접근할 수 있습니다.
추가 기능 사용 방법은 이 블로그와 해당 페이지에 있습니다.
저한테는 다운로드가 안 되네요. 그래서 추가 기능을 다운로드할 수가 없어요. 혹시 누가 저한테 보내주실 수 있을까요?
안녕하세요 - 링크를 클릭하면 다음과 같은 메시지가 나타납니다.....
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해당 애드인에 접근하는 다른 방법이 있나요? 감사합니다.
IT 부서에 문의해서 해당 페이지가 어떤 이유로든 차단된 것은 아닌지 확인해 보셨나요? 아니면 다른 브라우저로 시도해 보셨나요? 다운로드가 허용되지 않는다면 IT 부서에서 파일 형식이 '알 수 없음/허용되지 않음'으로 표시되지 않은 파일의 다운로드를 차단했을 가능성이 있습니다.
커뮤니티에 로그인하셨나요?
그럴 수도 있겠지만, 저는 잘 모르겠습니다. 제게는 아무 문제 없이 잘 작동합니다.
도와주셔서 감사합니다, 마틴. 이상하네요. 아직도 추가 기능에 접근할 수 없어요. 혹시 이 문제를 해결하신 분이 계신가요? 저는...
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