Für einen neuen Herstellungsprozess für ein pharmazeutisches Produkt wird erwartet, dass während der Entwicklung des Prozesses Risikobewertungen durchgeführt werden. Der Zweck der Risikobewertung besteht darin:
- Identifizieren Sie potenzielle Risiken für die Produktqualität, die während des Herstellungsprozesses auftreten können
- Identifizieren Sie die potenziellen Material- und Prozessfaktoren, die sich auf diese Risiken auswirken können
- Stellen Sie fest, wo Wissen über diese Risiken fehlt und wo neues Wissen generiert werden sollte, damit die Risiken besser verstanden und charakterisiert werden können
- Leiten Sie die Gestaltung risikobasierter experimenteller Studienpläne
- Kommunizieren Sie die Risiken an die wichtigsten Stakeholder
- Unterstützung bei der Entwicklung von Prozesskontrollstrategien, die das Risiko des Herstellungsprozesses reduzieren oder eliminieren
Die Verwendung einer risikobasierten Prozessentwicklungsstrategie ist das Herzstück dessen, was als „Quality by Design“ bekannt ist. Die ICH-Richtlinien Q8, Q9, Q10, Q12 beschreiben diesen Ansatz (verfügbar unter https://ich.org/page/quality-guidelines ). Risikobewertungen sind Teil des gesamten Risikomanagementansatzes, der in der Richtlinie ICH Q9 (Quality Risk Management) des International Council on Harmonization (ICH) beschrieben ist. Diese Richtlinie definiert den Gesamtansatz, den Pharmahersteller zum Management der mit dem Produkt verbundenen Risiken anwenden sollten. Zu den Elementen des Risikomanagements gehören Risikobewertung, Risikominderung, Qualitätsüberwachung und Risikoüberprüfung.
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Der Ausgangspunkt für die Risikobewertung der pharmazeutischen Produktentwicklung ist das Quality Target Product Profile (QTPP). Der QTPP ist eine prospektive Zusammenfassung der Qualitätsmerkmale eines Arzneimittels, die idealerweise erreicht werden, um die gewünschte Qualität unter Berücksichtigung der Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels sicherzustellen. Ein einfaches QTPP-Beispiel für ein festes Arzneimittel zur oralen Dosierung (Tablette) ist in der folgenden Tabelle aufgeführt.
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QTPP-Element
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Beschreibung und Zusammenfassung
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Dosierung
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Tabletten-Darreichungsformen mit Wirkstoffdosierungen von 5 mg, 10 mg und 20 mg. Dem Patienten wird eine genaue Dosis verabreicht.
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Pharmakokinetik
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Der Wirkstoff wird nach der Einnahme innerhalb von 30 Minuten leicht absorbiert und weist eine ausreichende Blutplasmakonzentration auf, um die gewünschte Wirksamkeit zu erzielen
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Sicherheit
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Das Medikament verursacht keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Nebenwirkungen aufgrund von Toxizität, Medikamentenabgabe oder Verunreinigungen
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Stabilität
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Das Arzneimittel ist stabil und hat eine Haltbarkeitsdauer von mindestens 24 Monaten.
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Wenn ein QTPP definiert ist, wird die Liste der wichtigen Attribute des Arzneimittels bestimmt, die messbar sind und von denen angenommen wird, dass sie die Produktqualität anzeigen, und jedes dieser Qualitätsattribute wird jedem der QTPP-Elemente zugeordnet. Beachten Sie, dass ein Qualitätsattribut möglicherweise mit mehr als einem QTPP-Element verknüpft ist. Jedes QTPP-Element kann eingestuft werden (z. B. niedrig, mittel, hoch), was nützlich ist, wenn andere Ziele wie Produktkosten oder einfache Herstellung im QTPP enthalten sind, aber im Allgemeinen alle QTPP-Elemente im Zusammenhang mit der Sicherheit und Wirksamkeit des QTPP stehen Arzneimittel sollten hoch eingestuft werden.
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QTPP-Element
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Rang
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Qualitätsmerkmale
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Dosierung
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Hoch
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Identifikation
Tablettengewicht, Bröckeligkeit
Test
Inhaltliche Einheitlichkeit
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Pharmakokinetik
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Hoch
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Auflösung
Tablettenhärte und -dicke
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Sicherheit
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Hoch
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Verunreinigungen-Assay
Abbauprodukt-Assay
Mikrobielle Reinheit
Restlösungsmittel
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Stabilität
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Hoch
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Wassergehalt
Abbauprodukte
Auflösung
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In vielen Fällen werden diese Attribute als Critical Quality Attributes (CQAs) bezeichnet. CQAs sind Attribute, die bekanntermaßen die Produktqualität in Bezug auf Produktsicherheit oder -wirksamkeit direkt messen. Zunächst gelten die meisten Attribute als kritisch, bis weitere Untersuchungen zeigen, dass sie als nicht kritisch angesehen werden können.
Die Tiefe der Auswirkung jedes der kritischen Qualitätsattribute kann auf einer Risikoskala bewertet werden (wie unten anhand einer {1,3,9}-Bewertungsskala dargestellt), wobei eine höhere Zahl auf eine höhere Auswirkung hinweist. Dies ermöglicht eine bessere Bestimmung, ob das vorgeschlagene Qualitätsmerkmal wirklich kritisch ist und welches Qualitätsmerkmal am direktesten mit den QTPP-Elementen zusammenhängt.
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Nachdem die Qualitätsziele und -merkmale definiert wurden, geht es im nächsten Schritt der Risikobewertung um die Gestaltung des Herstellungsprozesses. In der Regel wird eine Prozesslandkarte verwendet und die Prozessfaktoren für jeden Schritt im Prozess aufgelistet.
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Diese Prozessfaktoren werden dann nach ihrer potenziellen Auswirkung (Schweregrad) auf jedes Qualitätsmerkmal eingestuft. Dieses Ranking basiert auf mehreren Faktoren, darunter frühere Untersuchungen, Erfahrungen mit ähnlichen Produkten und Prozessen sowie Erwartungen der Branche. Auch ein Mangel an Wissen über die Auswirkungen des Prozessparameters auf die Qualität sollte mit einer höheren Risikoeinstufung einhergehen. Zunächst könnte jeder Prozessparameter als kritischer Prozessparameter betrachtet werden (dh als Prozessparameter, die sich direkt auf eine oder mehrere CQAs auswirken).
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Als letzter Schritt erfolgt eine Bewertung des mit jedem Parameter verbundenen Betriebsrisikos. Jeder Parameter wird nach der Wahrscheinlichkeit eingestuft, dass bei der Steuerung des Parameters ein Problem auftreten würde (Auftrittswahrscheinlichkeit), sowie nach der Wahrscheinlichkeit, dass der Parameter erkannt würde, wenn er nicht kontrolliert werden könnte (Erkennungsunsicherheit).
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Nachdem alle diese Risikobewertungen ermittelt wurden, kann eine Gesamtrisikobewertung für jeden Prozessparameter entwickelt werden, indem die Bewertungen für Schweregrad, Vorkommen und Erkennung multipliziert werden, um eine Bewertung der Risikoprioritätszahl (RPN) zu erhalten. Im obigen Beispiel beträgt der RPN für den Beschichtungsschritt-Prozessparameter „Spray Rate on Dissolution“:
(Schweregrad der Sprühratenauflösung) x (Auftreten der Sprührate) x (Unsicherheit bei der Erkennung der Sprührate) = 9 x 3 x 9 = 243
während der RPN für den Granulationsschritt-Prozessparameter „Impeller Speed on Dissolution“ ist
(Schweregrad der Auflösung der Laufradgeschwindigkeit) x (Auftreten der Laufradgeschwindigkeit) x (Unsicherheit bei der Laufraderkennung) = 9 x 1 x 1 = 9
Durch die Berechnung der RPZs für alle Prozessparameter und alle Qualitätsmerkmale können Sie die RPZs für jeden Prozessparameter ermitteln.
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Die Summe der RPNs (über alle CQAs hinweg) wird tabellarisch oder grafisch dargestellt, um zu zeigen, welche Parameter möglicherweise das größte Risiko für die Produktqualität darstellen.
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Diese Risikoeinstufung der Prozessparameter kann dann als Leitfaden dafür verwendet werden, welche Teile des Prozesses und welche Prozessparameter während des Entwicklungszyklus einer größeren Aufmerksamkeit bedürfen. Im obigen Beispiel weist der Beschichtungsschritt im Prozess die meisten Faktoren mit einer hohen RPZ auf, sodass dieser Schritt definitiv weitere Untersuchungen und Charakterisierungen erfordern würde.
Letztendlich besteht das Ziel darin, das mit dem Prozess verbundene Risiko zu reduzieren, indem:
- Gewinnen weiterer Erkenntnisse über den tatsächlichen Einfluss des Prozessparameters auf die Qualitätsmerkmale. Die Versuchsplanung ist eine der am häufigsten verwendeten Methoden zur Unterstützung bei der Durchführung der Prozesscharakterisierung und der Entwicklung von Prozesswissen. Mithilfe der Risikoeinstufung können Sie außerdem ermitteln, welche Faktoren in Ihr Versuchsdesign einbezogen werden sollten.
- Entwicklung einer Prozesskontrollstrategie:
- Bestimmung geeigneter Zielbetriebsbedingungen für jeden Prozessfaktor.
- Bestimmen des Bereichs, innerhalb dessen jeder Prozessparameter kontrolliert werden sollte, um die Produktqualität sicherzustellen. Dies wird oft als Proven Acceptable Range (PAR) bezeichnet.
- Bestimmen der Prozessfaktoren, die als wirklich kritisch angesehen werden sollten (niedrigrangige Parameter können möglicherweise als nicht kritisch angesehen werden).
- Die Profiler von JMP sind äußerst nützlich, um die Ergebnisse eines experimentellen Designs zu interpretieren und Ihnen bei der Festlegung einer Kontrollstrategie zu helfen.
- Nachdem das gesamte Prozesswissen zusammengefasst und bewertet wurde, wird die Risikobewertung aktualisiert. Die Liste der CPPs, Zielbetriebsbedingungen und PARs bildet den Kern der Risikominderungs- und Prozesskontrollstrategie. Die bei der Prozesscharakterisierung gewonnenen Erkenntnisse sollen insgesamt zu einer Reduzierung der mit dem Prozess verbundenen Risiken führen.
Wir haben ein „Quality by Design“-Risikobewertungs-Add-in als Tool entwickelt, um unsere Kunden bei dieser Art von Arbeit zu unterstützen. Mit dem Add-In können Sie die QTPP-Elemente, Qualitätsattribute, Prozessschritte und zugehörigen Prozessparameter definieren. Diese definierten Prozesse können gespeichert und wiederverwendet werden, und Sie können zwischen gespeicherten Prozessen wechseln. Mithilfe der Risikobewertungsmethode können Sie dann automatisch RPN-Score-Berichte erstellen. Wir hoffen, dass Ihnen dieses neue Tool die Durchführung dieser wichtigen Risikobewertungsarbeit erleichtert, und empfehlen Ihnen, das neue Add-in herunterzuladen und auszuprobieren.
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Das könnten Gründe sein, aber ich weiß es nicht, für mich funktioniert es einwandfrei.
