Pour un nouveau procédé de fabrication d'un produit pharmaceutique, des évaluations des risques doivent être réalisées lors du développement du procédé. L’objectif de l’évaluation des risques est de :
- Identifier les risques potentiels pour la qualité des produits pouvant survenir au cours du processus de fabrication
- Identifier les facteurs potentiels liés aux matériaux et aux processus qui peuvent avoir un impact sur ces risques
- Déterminer où les connaissances font défaut concernant ces risques et où de nouvelles connaissances devraient être générées afin que les risques puissent être mieux compris et caractérisés.
- Guider la conception de plans d’études expérimentales basés sur les risques
- Communiquer les risques aux principales parties prenantes
- Aider au développement de stratégies de contrôle des processus qui réduisent ou éliminent les risques liés aux processus de fabrication
L'utilisation d'une stratégie de développement de processus basée sur les risques est au cœur de ce que l'on appelle la Qualité dès la Conception . Les lignes directrices ICH Q8, Q9, Q10, Q12 décrivent cette approche (disponibles sur https://ich.org/page/quality-guidelines ). Les évaluations des risques font partie de l'approche globale de gestion des risques décrite dans la ligne directrice ICH Q9 (Quality Risk Management) du Conseil international de l'harmonisation (ICH). Cette ligne directrice définit l'approche globale que les fabricants de produits pharmaceutiques doivent utiliser pour gérer les risques associés au produit. Les éléments de gestion des risques comprennent l'évaluation des risques, la réduction des risques, la surveillance de la qualité et l'examen des risques.
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Le point de départ de l’évaluation des risques liés au développement d’un produit pharmaceutique est le profil de produit cible de qualité (QTPP). Le QTPP est un résumé prospectif des caractéristiques de qualité d'un produit médicamenteux qui, idéalement, seront atteintes pour garantir la qualité souhaitée, en tenant compte de la sécurité et de l'efficacité du produit médicamenteux. Un exemple simple de QTPP pour un produit médicamenteux à dose orale solide (comprimé) est présenté dans le tableau ci-dessous.
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Élément QTPP
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Description et résumé
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Dosage
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Formes posologiques en comprimés avec des dosages d'ingrédients actifs de 5 mg, 10 mg et 20 mg. Une dose précise est délivrée au patient.
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Pharmacocinétique
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L'ingrédient actif est facilement absorbé après ingestion dans les 30 minutes, avec une concentration plasmatique sanguine suffisante pour fournir l'efficacité cible.
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Sécurité
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Le médicament ne provoque aucun événement indésirable grave ni effet secondaire dû à la toxicité, à l'administration du médicament ou aux impuretés.
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La stabilité
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Le produit médicamenteux est stable et sa durée de conservation prévue est d'au moins 24 mois.
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Une fois un QTPP défini, la liste des attributs importants du produit médicamenteux qui sont mesurables et qui sont censés indiquer la qualité du produit est déterminée, et chacun de ces attributs de qualité est mappé à chacun des éléments du QTPP. Notez qu'un attribut de qualité peut être lié à plusieurs éléments QTPP. Chaque élément du QTPP peut être classé (par exemple, faible, moyen, élevé), ce qui est utile si d'autres objectifs tels que le coût du produit ou la facilité de fabrication sont inclus dans le QTPP, mais en général, tous les éléments du QTPP liés à la sécurité et à l'efficacité du QTPP. le produit médicamenteux doit être classé en bonne place.
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Élément QTPP
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Rang
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Attributs de qualité
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Dosage
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Haut
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Identification
Poids du comprimé, friabilité
Essai
Uniformité du contenu
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Pharmacocinétique
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Haut
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Dissolution
Dureté et épaisseur du comprimé
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Sécurité
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Haut
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Dosage des impuretés
Analyse des produits de dégradation
Pureté microbienne
Solvants résiduels
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La stabilité
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Haut
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Teneur en eau
Produits de dégradation
Dissolution
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Dans de nombreux cas, ces attributs sont appelés attributs de qualité critiques (CQA). Les CQA sont des attributs connus pour mesurer directement la qualité des produits en ce qui concerne la sécurité ou l'efficacité des produits. Initialement, la plupart des attributs sont considérés comme critiques jusqu'à ce qu'une étude plus approfondie démontre qu'ils peuvent être considérés comme non critiques.
La profondeur de l'impact de chacun des attributs de qualité critiques peut être évaluée sur une échelle de risque (comme indiqué ci-dessous en utilisant une échelle de notation {1,3,9}), un nombre plus élevé indiquant un impact plus élevé. Cela permet de mieux déterminer si l'attribut de qualité proposé est vraiment critique, ainsi que quel attribut de qualité est le plus directement lié aux éléments QTPP.
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Une fois les objectifs et les attributs de qualité définis, l'étape suivante de l'évaluation des risques consiste à examiner la conception du processus de fabrication. Une cartographie du processus est généralement utilisée et les facteurs de processus pour chaque étape du processus sont répertoriés.
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Ces facteurs de processus sont ensuite classés en fonction de leur impact potentiel (gravité) sur chaque attribut de qualité. Ce classement est basé sur plusieurs facteurs, notamment des recherches antérieures, l'expérience avec des produits et des processus similaires et les attentes de l'industrie. En outre, un manque de connaissances sur l’impact du paramètre de processus sur la qualité devrait être lié à un classement de risque plus élevé. Initialement, chaque paramètre de processus pourrait être considéré comme des paramètres de processus critiques (c'est-à-dire des paramètres de processus qui ont un impact direct sur un ou plusieurs CQA).
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Enfin, une évaluation du risque opérationnel associé à chaque paramètre est réalisée. Chaque paramètre est classé en fonction de la probabilité qu'il y ait un problème de contrôle du paramètre (la probabilité d'occurrence) ainsi que de la probabilité que si le paramètre ne pouvait pas être contrôlé, il serait détecté (incertitude de détection).
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Une fois tous ces classements de risques déterminés, un score de risque global pour chaque paramètre de processus peut être développé en multipliant les scores de gravité, d'occurrence et de détection pour obtenir un score de numéro de priorité du risque (RPN). Dans l'exemple ci-dessus, le RPN pour le paramètre de processus de l'étape de revêtement Taux de pulvérisation lors de la dissolution est :
(Gravité de dissolution du débit de pulvérisation) x (Occurrence du débit de pulvérisation) x (Incertitude de détection du débit de pulvérisation) = 9 x 3 x 9 = 243
tandis que le RPN pour le paramètre de processus de l'étape de granulation Vitesse de la turbine à la dissolution est
(Gravité de dissolution de la vitesse de la turbine) x (Occurrence de la vitesse de la turbine) x (Incertitude de détection de la turbine) = 9 x 1 x 1 = 9
Le calcul des RPN pour tous les paramètres de processus et tous les attributs de qualité vous permet de déterminer les RPN pour chaque paramètre de processus.
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La somme des RPN (pour tous les CQA) est présentée sous forme de tableau ou de graphique pour montrer quels paramètres peuvent présenter le risque le plus élevé pour la qualité du produit.
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Ce classement des risques des paramètres de processus peut ensuite être utilisé comme guide pour déterminer quelles parties du processus et quels paramètres de processus nécessitent une plus grande attention pendant le cycle de développement. Dans l’exemple ci-dessus, l’étape de revêtement du processus comporte le plus grand nombre de facteurs avec un RPN élevé, de sorte que cette étape nécessiterait certainement une étude et une caractérisation plus approfondies.
À terme, l’objectif est de pouvoir réduire le risque associé au processus en :
- Acquérir davantage de connaissances sur l'impact réel du paramètre de processus sur les attributs de qualité. La conception d’expériences est l’une des méthodes les plus couramment utilisées pour faciliter la caractérisation des processus et le développement des connaissances sur les processus. Le classement des risques permet également d'identifier les facteurs qui doivent être inclus dans votre conception expérimentale.
- Élaborer une stratégie de contrôle des processus :
- Déterminer les conditions de fonctionnement cibles appropriées pour chaque facteur de processus.
- Déterminer la plage dans laquelle chaque paramètre du processus doit être contrôlé pour garantir la qualité du produit. Ceci est souvent désigné sous le nom de plage acceptable prouvée (PAR).
- Déterminer les facteurs de processus qui doivent être considérés comme véritablement critiques (les paramètres de rang inférieur peuvent être considérés comme non critiques).
- Les profileurs de JMP sont incroyablement utiles pour interpréter les résultats d'un plan expérimental et vous aider à déterminer une stratégie de contrôle.
- L'évaluation des risques est mise à jour une fois que toutes les connaissances sur les processus ont été résumées et évaluées. La liste des CPP, des conditions d'exploitation cibles et des PAR constituent le cœur de la stratégie de réduction des risques et de contrôle des processus. Les connaissances acquises lors de la caractérisation du procédé devraient conduire à une réduction globale des risques associés au procédé.
Nous avons développé un complément d'évaluation des risques Quality by Design comme outil pour aider nos clients qui effectuent ce type de travail. Avec le complément, vous pouvez définir les éléments QTPP, les attributs de qualité, les étapes du processus et les paramètres de processus associés. Ces processus définis peuvent être enregistrés et réutilisés, et vous pouvez basculer entre les processus enregistrés. Vous pouvez ensuite utiliser la méthode de classement des risques pour créer automatiquement des rapports de score RPN. Nous espérons que ce nouvel outil vous facilitera la tâche dans cet important travail d'évaluation des risques, et nous vous encourageons à télécharger et à essayer le nouveau complément.
@filmicdevv, dans le dernier paragraphe, vous trouverez un lien « Module complémentaire d'évaluation des risques liés à la qualité par la conception » qui ouvre une page. En haut à droite de cette page, vous trouverez le module complémentaire à télécharger. Une fois téléchargé, il vous suffit de glisser-déposer le fichier dans n'importe quelle fenêtre JMP ; le module complémentaire sera alors installé dans votre version de JMP. Vous pourrez y accéder via le menu : Modules complémentaires > Qualité par la conception > Évaluation des risques.
Vous trouverez ici, sur le blog et sur la page, les instructions pour utiliser le module complémentaire.
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Il pourrait y avoir des raisons, mais je ne sais pas, pour moi ça fonctionne très bien.
