医薬品の新しい製造プロセスの場合、プロセスの開発中にリスク評価が実行されることが期待されます。リスク評価の目的は次のとおりです。
- 製造プロセス中に発生する可能性のある製品品質に対する潜在的なリスクを特定します。
- それらのリスクに影響を与える可能性のある潜在的な材料およびプロセス要因を特定する
- それらのリスクに関して知識が不足している場所と、リスクをより完全に理解して特徴づけるために新しい知識を生成する必要がある場所を判断します。
- リスクに基づいた実験研究計画の設計をガイドする
- 主要な関係者にリスクを伝える
- 製造プロセスのリスクを軽減または排除するプロセス管理戦略の開発を支援します。
リスクベースのプロセス開発戦略の使用は、いわゆる「Quality by Design」の中心です。 ICH Q8、Q9、Q10、Q12 ガイドラインは、このアプローチの概要を示しています ( https://ich.org/page/quality-guidelinesで入手可能)。リスク評価は、国際調和評議会 (ICH) ガイドラインICH Q9 (品質リスク管理) に記載されている全体的なリスク管理アプローチの一部です。このガイドラインは、製薬メーカーが製品に関連するリスクを管理するために使用すべき全体的なアプローチを定義します。リスク管理の要素には、リスク評価、リスク軽減、品質モニタリング、リスクレビューが含まれます。
SamGardner_0-1661535078990.pngSamGardner_0-1661535078990.pngSamGardner_0-1661535078990.pngSamGardner_0-1661535078990.pngSamGardner_0-1661535078990.pngSamGardner_0-1661535078990.png
医薬品開発リスク評価の出発点は、品質目標製品プロファイル (QTPP) です。 QTPP は、医薬品の安全性と有効性を考慮して、望ましい品質を確保するために理想的に達成される医薬品の品質特性の将来に向けた概要です。固体経口投与（錠剤）医薬品の QTPP の簡単な例を以下の表に示します。
|
QTPP要素
|
説明と概要
|
|
投与量
|
有効成分の用量が 5 mg、10 mg、および 20 mg の錠剤剤形。正確な用量が患者に送達されます。
|
|
薬物動態
|
有効成分は摂取後 30 分以内に容易に吸収され、目標とする効果を提供するのに十分な血漿濃度になります。
|
|
安全性
|
薬物は、毒性、薬物送達、または不純物による重篤な有害事象や副作用を引き起こさない
|
|
安定性
|
医薬品は安定であり、少なくとも 24 か月の有効期限が予定されています。
|
QTPP を定義すると、測定可能で製品の品質を示すと考えられる医薬品の重要な属性のリストが決定され、これらの品質属性のそれぞれが QTPP 要素のそれぞれにマッピングされます。品質属性は複数の QTPP 要素に関連付けられる場合があることに注意してください。各 QTPP 要素はランク付けできます (例: 低、中、高)。これは、製品コストや製造の容易さなどの他の目標が QTPP に含まれている場合に役立ちますが、一般に、すべての QTPP 要素は安全性と有効性に関連します。医薬品は上位にランクされるべきです。
|
QTPP要素
|
ランク
|
品質特性
|
|
投与量
|
高い
|
識別
錠剤重量、破砕性
アッセイ
コンテンツの均一性
|
|
薬物動態
|
高い
|
解散
錠剤の硬さと厚み
|
|
安全性
|
高い
|
不純物分析
分解生成物の分析
微生物の純度
残留溶剤
|
|
安定性
|
高い
|
含水量
分解生成物
解散
|
多くの場合、これらの属性は重要品質属性 (CQA) としてラベル付けされます。 CQA は、製品の安全性または有効性に関連するため、製品の品質を直接測定することが知られている属性です。当初、ほとんどの属性は、さらなる研究によって重要ではないとみなされることが証明されるまで、重要であると考えられます。
各重要な品質属性の影響の深さは、リスク スケール ({1,3,9} 評価スケールを使用して以下に示すように) で評価でき、数値が大きいほど影響が大きいことを示します。これにより、提案された品質属性が本当に重要であるかどうか、またどの品質属性が QTPP 要素に最も直接関係しているのかをより適切に判断できるようになります。
SamGardner_8-1661535996152.pngSamGardner_8-1661535996152.pngSamGardner_8-1661535996152.pngSamGardner_8-1661535996152.pngSamGardner_8-1661535996152.pngSamGardner_8-1661535996152.png
品質目標と品質特性を定義したら、リスク評価の次のステップは製造プロセスの設計を検討することです。通常はプロセス マップが使用され、プロセスの各ステップのプロセス要因がリストされます。
SamGardner_7-1661535895183.pngSamGardner_7-1661535895183.pngSamGardner_7-1661535895183.pngSamGardner_7-1661535895183.pngSamGardner_7-1661535895183.pngSamGardner_7-1661535895183.png
これらのプロセス要因は、各品質属性に対する潜在的な影響 (重大度) に応じてランク付けされます。このランキングは、以前の調査、同様の製品やプロセスの経験、業界の期待など、いくつかの要素に基づいています。また、プロセスパラメータが品質に与える影響に関する知識の欠如は、より高いリスクランクにつながるはずです。最初は、各プロセス パラメータはクリティカル プロセス パラメータ (つまり、1 つ以上の CQA に直接影響を与えるプロセス パラメータ) であると考えることができます。
SamGardner_2-1661535079007.pngSamGardner_2-1661535079007.pngSamGardner_2-1661535079007.pngSamGardner_2-1661535079007.pngSamGardner_2-1661535079007.pngSamGardner_2-1661535079007.png
最終ステップとして、各パラメーターに関連する運用リスクの評価が実行されます。各パラメータは、パラメータの制御に問題がある可能性 (発生確率) と、パラメータを制御できない場合に検出される可能性 (検出の不確実性) に基づいてランク付けされます。
SamGardner_3-1661535079018.pngSamGardner_3-1661535079018.pngSamGardner_3-1661535079018.pngSamGardner_3-1661535079018.pngSamGardner_3-1661535079018.pngSamGardner_3-1661535079018.png
これらすべてのリスク ランキングが決定されると、重大度、発生、検出スコアを乗算してリスク優先度番号 (RPN) スコアを取得することで、各プロセス パラメーターの全体的なリスク スコアを作成できます。上の例では、コーティング ステップのプロセス パラメーター「溶解時のスプレー速度」の RPN は次のとおりです。
(スプレー レートの溶解重大度) x (スプレー レートの発生) x (スプレー レートの検出の不確実性) = 9 x 3 x 9 = 243
一方、造粒ステップのプロセスパラメータ「溶解時のインペラ速度」の RPN は、
(インペラ速度の溶解重大度) x (インペラ速度の発生) x (インペラ検出の不確実性) = 9 x 1 x 1 = 9
すべてのプロセス パラメーターとすべての品質属性の RPN を計算すると、各プロセス パラメーターの RPN を決定できます。
SamGardner_9-1661536103593.pngSamGardner_9-1661536103593.pngSamGardner_9-1661536103593.pngSamGardner_9-1661536103593.pngSamGardner_9-1661536103593.pngSamGardner_9-1661536103593.png
(すべての CQA にわたる) RPN の合計が表またはグラフ化され、どのパラメータが製品品質に対して最も高いリスクを持つ可能性があるかを示します。
SamGardner_10-1661536128456.pngSamGardner_10-1661536128456.pngSamGardner_10-1661536128456.pngSamGardner_10-1661536128456.pngSamGardner_10-1661536128456.pngSamGardner_10-1661536128456.png
SamGardner_11-1661536138970.pngSamGardner_11-1661536138970.pngSamGardner_11-1661536138970.pngSamGardner_11-1661536138970.pngSamGardner_11-1661536138970.pngSamGardner_11-1661536138970.png
このプロセス パラメータのリスク ランキングは、開発サイクル中にプロセスのどの部分とどのプロセス パラメータに細心の注意が必要かを示すガイドとして使用できます。上の例では、プロセスのコーティング ステップに RPN が高い要素が最も多く含まれているため、このステップにはさらなる研究と特性評価が確実に必要になります。
最終的な目標は、次のことによってプロセスに関連するリスクを軽減できるようにすることです。
- プロセスパラメータが品質特性に及ぼす実際の影響についてさらに詳しい知識を得る。実験計画法は、プロセスの特性評価を実行し、プロセスの知識を発展させるために最も一般的に使用される方法の 1 つです。リスク ランキングは、実験計画にどの要素を含めるべきかを特定するのにも役立ちます。
- プロセス制御戦略の策定:
- 各プロセス要因に対する適切な目標動作条件を決定します。
- 製品の品質を確保するために、各プロセスパラメータを制御する必要がある範囲を決定します。これは多くの場合、実証済み許容範囲 (PAR) として示されます。
- 真にクリティカルとみなすべきプロセス要因を決定する (ランクの低いパラメーターはクリティカルでないとみなされる可能性があります)。
- JMP のプロファイラーは、実験計画の結果を解釈し、制御戦略を決定するのに非常に役立ちます。
- リスク評価は、すべてのプロセスに関する知識が要約および評価された後に更新されます。 CPP のリスト、目標動作条件、および PAR は、リスク削減およびプロセス管理戦略の中核を形成します。プロセスの特性評価中に得られた知識は、プロセスに関連するリスクの全体的な軽減につながるはずです。
当社は、この種の作業を行うお客様を支援するツールとして、Quality by Design リスク評価アドインを開発しました。アドインを使用すると、QTPP 要素、品質属性、プロセス ステップ、および関連するプロセス パラメーターを定義できます。これらの定義されたプロセスは保存して再利用でき、保存されたプロセスを切り替えることができます。その後、リスク ランキング手法を使用して、RPN スコア レポートを自動的に作成できます。この新しいツールにより、この重要なリスク評価作業が容易になることを願っており、新しいアドインをダウンロードして試してみることをお勧めします。
JMP V19.0.1でこのQBDリスク評価/マトリックスにアクセスできません。学生なので、これは私にとって必要なので助けてください。
@filmicdevv最後の段落に「Quality by Design Risk Assessment Add-in」というリンクがあり、クリックするとページが開きます。そのページの右上にダウンロード用のアドインがあります。ダウンロードしたファイルをJMPのウィンドウにドラッグ＆ドロップするだけで、お使いのJMPバージョンにアドインがインストールされます。アドインは、メニューの「アドイン」→「Quality by Design」→「リスク評価」からアクセスできます。
アドインの使い方については、こちらのブログとページをご覧ください。
私には届かないので、そのアドインをダウンロードできません。どなたか送っていただけませんか？
こんにちは。リンクをクリックすると、以下のメッセージが表示されます。
このリソースまたはその親に対して、この操作を実行するための十分な権限がありません。ブラウザの 戻る 続行するにはボタンをクリックしてください。
アドインにアクセスする別の方法はありますか？ありがとうございます。
何らかの理由でこのページがブロックされていないか、IT部門に確認しましたか？あるいは、別のブラウザで試してみましたか？ダウンロードが許可されていない場合、IT部門は、不明または許可されていない種類のファイルのダウンロードを許可していない可能性があります。
コミュニティにログインしていますか？
それらは理由の一つかもしれませんが、私にはわかりません。私の場合は問題なく動作しています。
マーティンさん、ご協力ありがとうございます。おかしいですね。まだアドインにアクセスできません。他にこの問題を解決できた方はいらっしゃいますか？
このリソースまたはその親に対して、この操作を実行するための十分な権限がありません。ブラウザの 戻る 続行するにはボタンをクリックしてください。
リンクをクリックできない理由を確認してくれた@Ryan_Gilmoreさんに感謝します。マーケットプレイスには同様の拡張機能が見当たらないようなので、ぜひ追加してほしいです！
